1 - Tıbbi Farmakoloji Genel Farmakoloji ( özet ) 1 Farmakoloji ilaç bilimi demektir. İlaç ile biyolojik sistemlerin etkileşmesini inceler. Hastalıkların tanısı, önlenmesi ve tedavisi amacıyla ilaçları geliştirilmesi ve etkili ve güvenli bir şekilde kullanılması ile ilgilenir. Tıpta kullanılan ve biyolojik etkinliği olan maddelere ilaç denir. İlaçlar fizyolojik ve patolojik durumları insanın yararına değiştirmelidir. Bazı ilaçlar hastalığın nedenini tamamen ortadan kaldırırlar, bu şekildeki tedaviye radikal tedavi adı verilir. Bazı ilaçlar ise hastalığın nedenini tamamen ortadan kaldırmazlar, hastalığın bulgu ve belirtilerini düzeltirler, bu şekildeki tedaviye ise palyatif (semptomatik) tedavi adı verilir. İlaçlar genellikle saf kimyasal maddelerdir. Bunun yanında bitkisel veya hayvansal kaynaklı, standard miktarda aktif madde içeren karışımlar da ilaç olarak adlandırılırlar. İlaçlar genellikle laboratuvarda sentez suretiyle elde edilirler. Bazı ilaçlarda doğal kaynaklardan elde edilirler. Doğal kaynaklar arasında bitkiler, hayvanlar, mikroorganizmalar ve madenlar bulunur. İlaçlar çeşitli şekillerle kullanıma sunulur. Bunlara farmasötik şekiller denir. Bunlar çoğunlukla ilaç üreticilerince standart bir şekil ve ambalaj içinde özel bir ad ile tanımlanmış tıbbi ürünlerdir. İlaçların Adları: Genel ad: Bir ilacın dünya çapında kullanılan genel adıdır. Ticari ad: Piyasaya sunulan ürünün adıdır. İlaç Etkisinin Temel Özellikleri İlacın etki bakımından en önemli özelliği seçiciliktir (selektivite). Yani ilaç sadece arzulanan etkiyi sağlamalıdır. İlaçlar tamamen seçici değildir. Bir ilaç az ya da çok diğer etkilere de neden olur. Bunlara yan etki denir İlaç etkisi geçici olmalıdır. İlaç uygulaması kesildiğinde etki de ortadan kalkmalıdır. Etki ilacın dozuna bağlı olmalıdır. Doz bir kezde verilen ilaç miktarıdır. Doz değiştikçe ilacın etkisi de dozla orantılı olarak değişebilmelidir. Bu sayade doz ayarlanarak hedeflenen etkiya ulaşılabilir. İlaçlar genellikle belirli zaman aralıklarında verilirler, bir günde verilen toplam ilaç miktarına günlük doz adı verilir İlaçların dozu ya da günlük doz aşırı olursa ilaçlar zararlı olmaya başlar. Bunun yanında ilaçlar olağan dozlarında bile zararlı etkiler gösterebilirler. Bu yüzden tedavi planlanırken daima ilaç ile elde edilecek yararın meydana gelebilecek zarara üstünlüğünün (yarar/ zarar riski oranı) saptanması gerekir. İlaçlar ancak elde edilmesi beklenen yarar göze alınan riske değecekse kullanılmalıdır. İlaçların Emilimi İlaçların etkili olabilmeleri için, etki yerlerine yeterli miktarda ulaşmaları gerekir. Bunun için önce ilacın emilmesi gerekir. İlacın uygulandığı yerden kan dolaşımına geçmesine absorbsiyon (emilim) denir. Emilen ilaç kan dolaşımı ile vucutta dağılır, bu sayede etki yerine ulaşır. İlaçlar uygulandıkları yerdeki hücrelerin içinden geçerek emilirler. Örneğin gastrointestinal kanala uygulanan bir ilaç önce gastrointestinal epitel hücrelerini sonra da kılcal damarların endotel hücrelerini geçer. İlaçların aşması gereken yapı hücre stoplazma membranıdır. 2 İlaç Uygulama Yolları: İlaçlar bölgesel (lokal) ve sistemik etki elde etmek için çeşitli yollarla vucuda uygulanırlar. İlaçların vucuda uygulanabilmesi için hazırlanan ürünlere farmasötik şekil adı verilir Lokal İlaç Uygulama Yolları: Lokal ilaç uygulamalarında ilacın uygulandığı yerde etki etmesi amaçlanır. Uygulandığı yerden kan dolaşımına geçmesi istenmez. Yalnız az da olsa bir miktar ilaç kan dolaşımına geçer, bu da çeşitli yan etkilere neden olabilir. Bazı lokal ilaç uygulama yolları şunlardır: Epidermal (cilt üzerine) uygulama: çeşitli cilt hastalıklarında ilaç krem ve solüsyon gibi deri üzerine uygulanır. İlaçların deriden absorbsiyonu sınırlıdır. Bununla birlikte yara ve yanık durumlarında cildden ilaç absorbsiyon artar. Epidermal uygulamada kullanılan farmasötik şekiller şunlardır: Merhem (pomad) tereyağı kıvamında yarı katı ilaç şeklidir. Kremin su oranı dolayısyla akışkanlığı merheme göre daha fazladır. Mikroorganizma ile kontamine olma olasılığı daha yüksektir. Losyon geniş yüzeylere ilaç uygulamak için tercih edilen sıvı üründür. Bu şekilde ilaç uygulamasında özellikle çocuklarda sistemik etki görülebilir. İntradermal (cilt içine ) uygulama: Lokal anestezikler cilt içine uygulanabilirler. Test amacı ile kullanılan bazı solüsyonlar (PPD testi) da bu şekilde uygulanır. İntratekal uygulama: 3. ve 4. lomber vertebralar arasından subaraknoid boşluğa ilaçlar uygulanabilir. Lokal anestezikler, antibiyotikler ve analjezik ilaçlar gibi bazı ilaçlar bu şekilde uygulanmaktadır. İnjekte edilecek sıvı hacmi kadar BOS dışarı alınmalıdır, aksi takdirde kafa içi basıncı artabilir. İntrakardiyak uygulama: 4. interkostal aralıktan sternumun hemen solundan kalbe ilaç injeksiyonudur. Acil durumlarda yapılabilir. Kalın ve uzun bir iğne kullanılmalıdır. İntrauterin uygulama: Uterus içerisine ilaç injeksiyonudur. Sezaryen amaliyatlarından sonra uterus kasılmasını sağlamak için oksitosik (uterus kasıcı) ilaçlar bu yolla uygulanabilir. İntraartiküler uygulama: Eklem içerisine ilaç injeksiyonudur. Kortikosteroidler ve antibiyotikler bu yolla uygulanabilir. Rektal Uygulama: Hemoroid gibi durumlarda lokal etki elde etmek amacıyla ilaçlar merhem, supozituvar ve enema şeklinde rektuma uygulanabilir. Süpozituvar (fitil) oda ısısında katı, vucuda uygulandıktan sonra eriyen farmasötik şekildir. Enema hacmi genellikle 100 ml den az ve rektuma ilaç uygulamak amacıyla hazırlanmış sıvı farmasötik şekildir. Lavman’ ın hacmi ise genellikle 100 ml yi geçer ve rektum ve kolonu boşaltmak amacıyla kullanılır. Rektal yol aynı zamanda sistemik etki elde etmek amacıyla da kullanılmaktadır. 3 İntravajinal uygulama: İlaçlar vajinaya ovül (vajinal süpozituvar), vajinal tablet, vajinal krem gibi çeşitli farmasötik şekiller ile uygulanabilir. Diğer lokal uygulamalar: Göze, kulağa, buruna damla ve merhem gibi çeşitli şekillerde ilaç uygulaması, ağız içine (bukal) uygulama, plevra ve periton gibi vucut zarlarına uygulama. Bir antiemetik ilaç olan proklorperazin in üst dudak ve dişeti arasına konan bukal tableti vardır. SİSTEMİK İLAÇ UYGULAMA YOLLARI İlacı uygulama yerinden kan dolaşımına geçmesi ve etki yerine ulaşması amaçlanır. Bu yollar şu başlıklar altında gruplandırılabilir: Enteral Uygulama: İlaçlar sindirim kanalına bırakılır ve buradan emilmesi beklenir. Oral, sublingual ve rektal olmak üzere üçe ayrılabilir: Oral (Per Os) Yol: İlaçların ağızdan verilerek uygulanmasıdır. Bu yolla emilim en çok ince barsaklarda olur. En sık kullanılan ve en güvenli ilaç uygulama yoludur. Hastanın kendi kendine ilaç uygulamasına en elverişli yoldur. Oral uygulama için hastanın bilincinin açık olması gerekir. Bunun yanında bulantı- kusma gibi durumlarda pek tercih edilmez. Bazı ilaçlar gastrointestinal kanaldan emilemez, bazıları ise mide ve barsakları tahriş eder. Bu gibi durumlarda da oral yol tercih edilmez. Bu uygulama yolunda ilaçların besinlerle ve diğer ilaçlar ile etkileşimi söz konusu olabilir. İlaçlar barsaklardan emildikten sonra karaciğerde bir miktar enzimatik yıkıma uğrarlar. Bu yıkım bazı ilaçlar için yüksek oranda olabilir. Geri kalan ilaç miktarı sistemik dolaşıma geçer. Bu olaya ilk-geçiş eliminasyonu denir. Bu olayın derecesi bireylere göre değişiklik gösterir, bu durum ilaç etkisinde bireysel farklılıklara neden olur. Oral uygulama tablet, kapsül gibi katı farmasötik şekiller ve surup, solüsyon gibi sıvı farmasötik şekillerle yapılır. Katı farmasötik şekiller: Tablet: Toz halindeki ilacın özel makinelerde sıkıştırılmasıyla elde edilir. Draje: Tabletin şeker ve çikolata ile kaplanmış halidir Kapsül: Katı ya da sıvı ilaç içeren jelatinden yapılmış silindirik şekillerdir. Tadı ve kokusu kötü olan ilaçlar ile mide asidine dayanıksız ilaçlar bu şekilde pazarlanabilir. Efervesan Tablet: Suda çözünür, bu şekilde uygulanır Granül: Çok aktif toz ilaçların yardımcı maddelerle karıştırılıp yassı, yuvarlak hale getirilmiş şeklidir. Pastil: Lokal etki elde etmek amacıyla emilerek kullanılan genellikle tadlandırılmış tablet benzeri şekildir. Ağız ve boğaz antiseptikleri bu şekilde uygulanır. Kaşe: Nişastadan yapılmış, büyüklükleri koruyucular içinde toz ilacın verilme şeklidir. Acı ilaçlar gibi ağızdan alınması zor ilaçlar için kullanılır. 4 Mofifiye-salan (uzatılmış etkili) farmasötik şekiller: Tablet, draje ve kapsül katı farmasötik şekillerin en sık kullanılanlarıdır. Bunlar mide barsak kanalında önce ufak parçalara ayrılırlar (disintegrasyon) daha sonra da mide barsak sıvısı içerisinde çözünürler (dissolüsyon). Bu katı şekiller içindeki ilacı yavaş yavaş salacak şekilde de üretilebilirler. Bunlara modifiye salan sürekli salan (sustained release), yavaş salan (slow release ,SR) ve gecikmeli (retard) tablet, kapsül gibi adlar verilir. Bu tip şekillerin uygulanması sayesinde ilaçların emilimi dolayısıyla etki süresi uzar. Böylece hasta daha uzun aralıklarla ilaç alma imkanına kavuşur, hastanın tedaviye uyumu artar. Aynı zamanda ilaçları hemen salan farmasötik şekillerin daha sık aralıklar ile kullanımı ile görülen kan ilaç düzeyindeki dalgalanmalar azalır. Barsakta-açılan kaplamalı farmasötik şekiller: Yine bu katı şekiller mide ortamına dayanıklı ama barsakta çözünen bir film tabakasıyla kaplı olarak üretilebilir. Bunlara barsakta açılan kaplamalı tablet, draje veya kapsül adı verilir. Mide asidine dayanıksız ve mideye tahriş edici etkisi olan ilaçlar bu şekilde üretilirler. Sıvı Farmasötik Şekiller: Solüsyon: Etken maddenin uygun eriticide eritilmesi ile hazırlanır. Homojendir. Şurup, eliksir, damla, gargara da bir solüsyondur. Şurubun şeker oranı yüksektir, mikroorganizma üreyemez, Eliksir su, alkol, şeker gibi çeşitli maddeleri içerir. Tentür bitkisel ve hayvansal ilaçların alkol ve eter gibi çözücülerde çözünmesiyle elde edilir. Tentür de ilaç daha yoğundur, damla hesabıyla kullanılmalıdır. Süspansiyon: Erimeyen maddeleri içeren sıvılardır. Homojen değildirler, bu yüzden kullanmadan önce çalkalanmaları gerekir. Emulsiyon ise sıvı sıvı karışımıdır (homojen değildir). Oral emulsiyonlar yağları uygun bir şekilde (lezzet) sunmak için hazırlanır. 5 Sublingual (Dilaltı) Yol: Bazı ilaçlar dil altına konarak uygulanır. Bu ilaçlar bu bölgede hızla çözünerek emilirler. Hızlı etki istenen durumlarda kullanılır. Bu yolla uygulanan ilaçlar ilk geçiş eliminasyonuna uğramazlar. Rektal Yol: Oral uygulamanın yapılamadığı bazı durumlarda ilaçlar supozituvar ya da sıvı şeklinde rektuma uygulanır. Bebeklerde daha sık başvurulan bir yoldur. PARENTERAL UYGULAMA: İlaçlar damar ya da dokuların içerisine injeksiyonla uygulanabilir. Acil vakalar gibi hızlı etki istenen durumlarda, oral yoldan ilaç verilmesinin sakıncalı olduğu durumlarda, ilaç gastrointestinal kanaldan emilemiyorsa bu yol kullanılır. Başlıca parenteral uygulama yolları derialtı (subkutan, s.c.), kas içi (intramüsküler, İ.M) ve damariçi (intravenöz, i.v.)yollardır. Parenteral yolla verilen ilaçların steril olmaları ve dokulara irritan olmayan bir çözücü içerisinde iyice çözünmüş olmaları gerekir. Bu yolla uygulanacak ilaçlar ampul, viyal (flakon) veya şişe şeklinde injeksiyonluk solüsyon, süspansiyon veya emülsiyon halinde pazarlanmaktadır. Subkütan Uygulama: Deri altına uygulanan ilaçlar bu bölgedeki gevşek yağ dokusu içerisine yayılıp absorbe edilirler. Ciltte gerilme ve ağrı oluşmaması için uygulanacak hacim 2 ml yi geçmemelidir. Ciltte daha fazla ağrı sinirleri olduğu için bu yol ile ilaç uygulaması intramusküler uygulamaya göre daha ağrılıdır. Eğer daha fazla hacimde ilaç uygulanacaksa göbek çevresi tercih edilmelidir. İntramüsküler Uygulama: İlaçlar genellikle gluteal kasa uygulanır. Deltoid kas yada vastus lateralis kası (uyluk dış yüzü) da kullanılabilir. İlacın kas içine verildiğinden emin olunmalıdır. Özellikle damar ve sinirler olmak üzere kas dışı diğer yapılara injeksiyon yapmamaya dikkat edilmelidir. Uygulanacak ilaç solüsyonunun hacmi 5 ml yi geçmemelidir. Bu yolla uygulamada etki 10-30 dakika içerisinde başlar. İntravenöz İnjeksiyon: İlaçların toplardamarların içine uygulanmasıdır. Genellikle antekubital ven gibi yüzeyel büyük damarlar kullanılır. Bu yolla ilaçların tamamı absorbe edilir.Etki hemen başlar. Küçük hacimdeki ilaçların birkaç dakika içerisinde uygulanmasına intravenöz injeksiyon, büyük hacimdeki solüsyonların uzun sürede uygulanmasına da intavenöz infüzyon denir. İlaçların hızlı injeksiyonu dolaşımı ve solunumu baskılayıp tehlikeli durumlara yolaçabilir. Bu yüzden ilaçlar yavaş bir şekilde uygulanmalıdır. Anaflaktik reaksiyonlarda bu yolla diğer yollardan daha sık görülür. Bazı ilaçlar özellikle küçük damarlara uygulanırsa tromboflebit yapabilir. Özellikle irritan ilaçların damar çeperi dışına taşırılmamasına dikkat edilmelidir. İntraarteryal İnjeksiyon: Genellikle radyolojik görüntüleme amacıyla kullanılır. Paranteral ilaç uygulamasında asepsiye dikkat edilmelidir. İlaçların hangi yolla uygulanacağına da dikkat etmek gerekir. Örneğin intramusküler uygulanabilen bir ilaç kesinlikle intravenöz verilmemelidir. 6 İNHALASYON İLE İLAÇ UYGULAMA: Genel anestezikler gibi gaz veya buharlaşabilen, yağda çözünürlüğü fazla ilaçlar sistemik etki elde etmek için inhalasyon yoluyla uygulanabilirler. Astma gibi solunum sistemi hastalıklarında ise bazı ilaçlar sadece akciğerlerde etki elde etmek amaçlı uygulanırlar. Bu amaçla ilaçlar, inhalatör, nebilizör ve disk gibi çeşitli farmasötik şekiller ile aerosol ( havada asılı ufak tanecikler) veya ince toz şeklinde inhalasyon yoluyla uygulanırlar TRANSDERMAL UYGULAMA: Bazı ilaçların flaster ile uygulanmasıyla ya da cilde sürülmesiyle sistemik etki elde edilebilir. Bu yolla etkili olabilen ilaçlar yağda çözünürlüğü yüksek ve az miktarları ile etkili olabilen ilaçlardır. Bu şekildeki uygulamaya transdermal terapötik sistem adı verilmektedir. Bu şekildeki uygulamayla yavaş ve sürekli bir etki elde edilir. Flasterleri yapıştırmak için kulak arkası koltuk altı ve göğüs gibi geçirgenliği yüksek bölgeler ve kılsız bölgeler tercih edilmelidir. İNTRANAZAL UYGULAMA: Bazı ilaçların nazal sprey şeklinde uygulanmasıyla sistemik etki elde edilebilir. Oksitosin gibi bazı hormon preperatları bu yolla uygulanan ilaçlara örnek olarak verilebilir. İNTRATRAKEAL UYGULAMA: Ameliyat ya da kardiyopulmoner resusitasyon durumunda endotrakeal tüp takılmış hastalara, özel bir kateter ile trakea mukozasına ilaç uygulanmasıdır. ABSORBSİYONU ETKİLEYEN FAKTÖRLER 1)İlaçla İlgili Faktörler: Küçük moleküllü ilaçlar, lipofilik ilaçlar daha kolay emilirler. Öte yandan ilaçların iyonizasyon derecesinin artmasıyla emilimleri güçleşir. İlaçların çoğu hafif asidik ya da bazik maddelerdir. Asidik ya da bazik olma derecesi arttıkça ilaçların iyonizasyonu artar. İlacın emilim yerindeki konsantrasyonu arttıkça emilim hızı da artar. Sıvı ilaçlar katılara göre daha hızlı ve bazen daha fazla emilir. Çünkü katı yapıdaki bir ilacın önce disintegrasyon ve dissolüsyona uğraması gerekir. 2)İlacın Veriliş Yeri ile İlgili Faktörler: Emilim yerindeki kan akım hızı azaldıkça emilim hızı da azalır. Örneğin şok gibi gastrointestinal kan akımının azaldığı durumlarda oral yoldan uygulanan ilaçların emilimi azalacaktır. Damar kasıcı özelliği bulunan ilaçlar uygulandıkları yerdeki kan akımının azalmasına neden olacaklarından dolayı kendi emilimlerini azaltırlar İlaç emiliminin olduğu bölgenin genişliği arttıkça emilim de artar, ince barsağın iç yüzeyi mide iç yüzeyinden daha geniş olduğu için ince barsakda daha fazla ilaç emilimi olur. Emilimin gerçekleştiği yüzeyin geçirgenliği de önemlidir. Mukozalar deriye göre daha geçirgen olduğu için mukozalardan daha fazla ilaç emilimi olur. 7 Biyoyararlanım: İlacın uygulama yerinden sistemik kan dolaşımına geçen kısmının uygulanan ilaç miktarına oranına biyoyararlanım denir. Presistemik eliminasyon biyoyararlanımı azaltır. Aç ya da tok karna ilaç uygulaması: Son yemekten 2 saat sonra başlayan ve gelecek yemekten bir saat önce biten süre içinde oral yolla ilaç uygulaması aç karna uygulamadır. Genel olarak ilacın aç ya da tok karna uygulanması absorbsiyon oranını (biyoyararlanımını) genellikle değiştirmez. Ancak aç karna alınan ilaç midede uzun süre kalmadan barsağa geçtiği için daha hızlı emilir. Bu durum tek doz ilaç uygulamasında önemlidir, etki daha çabuk başlar ve daha fazla olabilir. Sürekli ilaç kullanımında ilacın plazmada kararlı bir konsantrasyonu vardır. Absorbsiyonun hızlı ya da yavaş olması absorbsiyon oranı değişmediği sürece ilacın ortalama plazma konsantrasyonunu ve etki şiddetini pek değiştirmez. Besinler bazı ilaçların emilimini azaltmaktadır, örneğin tetrasiklinlerin emilimi kalsiyumdan zengin besinler olan süt ve süt ürünleriyle azalır. Bunun yanında mide mukozasına hasar veren ya da bulantı-kusma gibi mide bozukluklarına neden olan ilaçların besinlerle beraber alınması bu tip istenmeyen etkileri azaltır Bol su ile ilaç alma absorbsiyonu çabuklaştırır ve artırır İshal durumunda olduğu gibi barsak hareketlerinin artması ilaç absorbsiyonunu azaltır. Bazı ilaçlar (oral antikoagülanlar gibi) için gastrointestinal emilim hızı ve oranı kişler arasında önemli farklılıklar gösterir. 8 İlaçların Dağılımı: Absorbsiyon sonucu kana geçen ilaç molekülleri kan dolaşımıyla vucuda dağılırlar. İlaçlar hızlı kanlanan organlara (kalp, akciğerler, böbrekler ve karaciğer gibi) daha çabuk yayılırlar. Kan damarlarıyla vücudun çeşitli yerlerine dağılan ilaçlar takiben kılcal damarlardan dışarı çıkarak dokulara geçerler. İlaçların çoğu kılcal damarlardan çıkarak hücreler arası sıvıya geçerler. Bazı ilaçlar hücrelerin içine de geçerler. Yalnız, Dekstran ve heparin gibi büyük moleküllü ilaçlar kan damarlarının dışına çıkamazlar. Alkol gibi ufak moleküllü, iyonize olmayan, proteinlere hiç bağlanmayan ya da az bağlanan ilaçlar tüm sıvı kompartmanlarına geçip bunların içinde eşit bir dağılım gösterirler. ilaç molekülleri kanda değişen oranlarda plazma proteinlerine bağlanırlar. Plazma proteinlerine bağlı ilaç dokulara geçemez. En fazla ilaç bağlayan plazma proteini albumindir. En fazla asidik ilaçları bağlar. Plazmada ilaç bağlayan ikinci önemli protein ? 1 asid glikoproteindir. Bu protein ise daha çok bazik ilaçları bağlar. İlaçların proteinlere bağlanmayan kısmı kanda serbest halde bulunur. Sadece serbest ilaç molekülleri dokulara dağılır. Proteinlere bağlı moleküller ise dokulara geçemez, bu yüzden plazma proteinleri bir çeşit ilaç deposudur. Serbest ilaç dokulara geçtikçe ya da vucuttan atıldıkça yeni ilaç molekülleri proteinlerden serbestleşir. Bazı ilaçların bazı dokulara bağlanma eğilimi vardır. Bunun sonucu bu ilaçlar dokularda birikir. Buna sekestrasyon denir. Örneğin tetrasiklinler kalsiyumla ve kemiklerle şelasyon yaparak kemiklerde ve dişlerde birikebilir. İlaçların santral sinir sistemine geçişi: Her ilaç beyne kolayca giremez. Santral sinir sisteminde bir kan-beyin bariyeri söz konusudur: SSS kapilerlerinde porus veya aralık bulunmaz, ayrıca bu kapilerler bazı hücrelerce sarılmışlardır. Bu gibi nedenlerden dolayı ilaçların santral sinir sistemine geçişi zordur. Bunlara rağmen lipofilik ilaçlar santral sinir sistemine kolayca girebilir. Redistribüsyon (yeniden dağılım): Fazla lipofilik ilaçlar (örneğin genel anestezik gazlar), vucuda uygulandıktan sonra önce beyin gibi fazla kanlanan organlarda birikirler. Zaman geçtikçe ilaç beyinden vucudun daha az kanlanan diğer bölgelerine dağılır. Sonuçta ilacın dağılımı baştakinden oldukça farklı olur. Bu olaya redistribüsyon adı verilir. Bu olay ilaçların etki yerinden ( yukarıdaki ilaçlar için beyin) uzaklaşmasına ve etkinin sona ermesine neden olur. Vucuttaki lityumun bir miktarı diyaliz ile uzaklaştırılır. Diyalizden sonra santral sinir sistemindeki lityumun bir kısmı yeniden vucuda dağılır. İyon tuzağı: İlaçlar fazla iyonize olmalarına elverişli vucut kompartmanlarında daha çok toplanır. Bunun nedeni iyonize ilaçların membranları zor geçmesidir. Geçemeyen ilaç da o bölgede birikir. Bu nedenden ötürü asidik ilaçlar bazik ortamda (çünkü bu ortamda daha çok iyonize olurlar), bazik ilaçlar da asidik ortamda birikir ( morfin ve heroin gibi bazik ilaçlar midede toplanma eğilimi gösterir) İlaçların plasentadan fötusa geçişi: Plasenta ilaçlar için bir engel oluşturmaz. İlaçların gebenin dokularına geçmeleri ne kadar kolaysa, plasentadan fötus dolaşımına geçmeleri de o 9 kadar kolaydır. Bebeğin organları gebeliğin ilk 3 ayında oluştuğu için bu süre zarfında ilaç kullanımından kaçınılmalıdır İlaçların Metabolizması: İlaçların enzimlerin etkisiyle vucutta kimyasal değişikliklere uğramasına biyotransformasyon (ilacın metabolize edilmesi) denir. Biyotransformasyon sonucu meydana gelen bileşiklere metabolit denir. Bunlar genellikle etkisiz ya da az etkili maddelerdir. Vucuttaki ömürleri de kısadır. Ancak bazı ilaçların metabolitleri daha aktif olabilir. Biyotransformasyon daha çok karaciğerde yapılır. Bunun yanında akciğerler, böbrekler, barsaklar gibi diğer organlarda da biyotransformasyon yapılır. Bir ilacın tümü metabolize edilmez, bir kısmı değişmeden atılır. Az sayıda bazı ilaçlar da hiç metabolize edilmeden atılır (örneğin furosemid, asetazolamid). Kişiler arasında ilaçları metabolize eden enzimlerin etkinliği belirgin derece de farklı olabilir. Bunun yanında sigara içme, besinler, hava kirliliği ve bazı ilaçlar enzim aktivitesinde değişmeye neden olur. Ön-İlaç: Bazı ilaçlar vucuda uygulanırken aktif değildir. Biyotransformasyona uğradıktan sonra aktifleşirler, böyle ilaçlara ön-ilaç denir. Bazı ilaçlar özellikle ön ilaç şeklinde hazırlanırlar. Bunun çeşitli nedenleri vardır: 1)İlacın emiliminin artırılması (İlaç daha lipofilik bir maddeye dönüştürülerek onun emilimi artırılır.) 2)İlacın hoş olmayan koku veya tadının maskelenmesi Enzimatik olay türleri: İlaçlar ve vucuda giren diğer kimyasal maddeler vucutta şu 4 ana yolla metabolize edilir: 1)Oksidasyon 2)İndirgenme 3)Kopma 4)Konjugasyon. İlk üç reaksiyona birinci faz reaksiyonları, 4. reaksiyona da ikinci faz reaksiyonu denir. İlaçların çoğu peşpeşe birinci faz ve ikinci faz reaksiyonlara maruz kalır. Oksidasyon en sık görülen birinci faz reaksiyonudur. Oksidasyon olaylarının büyük bir kısmı karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumlarının yüzeyinde bulunan sitokrom P 450 enzimleri (monooksijenazlar, mikrozomal enzimler) tarafından gerçekleştirilir. Bu enzimlerin etkinliği çeşitli ilaçlarla artırılıp, azaltılabilir. Bu durum çeşitli ilaç etkileşimlerine yol açar. Bunun yanında sigara dumanı, alkol, hava kirliliği, diyet gibi çeşitli faktörler bu enzimlerin etkinliğini değiştirir. Barbitüratlar, fenitoin, rifampin, sigara dumanı bu enzimleri indükleyen (etkinliklerini artıran) maddelere örnektirler. Omeprazol, etinil estradiol, izoniazid, eritromisin, klaritromisin ise bu enzimleri inhjbe eden (etkinliğini azaltan) ilaçlara örnektirler. Hepatik Klerens: İlacın karaciğer tarafından metabolize edilmesi ve/ veya safraya itrah edilmesi sonucu birim zamanda ilaçtan temizlendiği varsayılan kan hacmidir. Karaciğer hastalıklarında ve yaşlılıkta azalır İlaçların İtrahı: İlaçların ve bunların metabolizma ürünlerinin vucuttan atılmasına itrah denir. Bu atılım daha çok böbrekler sayesinde olur. Bazı ilaçlar ve metabolitleri karaciğer tarafından safra yoluyla atılır. Gazlar ise akciğerler tarafından vücuttan atılır. 10 Böbrekler glomerüler filtrasyon ve tübüler salgılama ile ilaç ve metabolitlerini vücuttan atar. Glomerüler Filtrasyon: İlaçların çoğu filtrasyona uğrar. Plazma proteinleri filtrasyona uğramadığı için proteine bağlı ilaçlar glomerüllerden filtrat sıvısına geçemez. Tübüler Salgılama: Böbrek plazma akımının % 20 si glomerüllerden filtre olur. %80 ise peritübüler (tübülüslerin etrafındaki) kılcal damarlara gider. Bu damarlardan tübülüslerin içine ilaç salgılaması olur. Proteine bağlı ilaçlar da salgılanabilir. Yukarıdaki iki mekanizma sonucu tübülüslerin içine geçen ilaçların bir kısmı geri emilir. Emilmeyen ilaç kısmı ise idrar ile vücuttan uzaklaştırılır Karaciğerden safra ile atılım: İlaçlar ve metabolitleri karaciğer tarafından kısmen safra içine salgılanırlar, safra ile birlikte ince barsağa atılırlar. İlaçlar buradan feçes ile dışarı çıkar. Bazı ilaçlar safrada biriktirilirler, bu ilaçlar için safra ile atılım önemli bir itrah yolunu oluşturur. Safra ile barsağa atılan bazı ilaçların bir kısmı tekrar emilir. Bu olaya enterohepatik siklus denir. Bu olay ilacın etki süresini uzatır. Bu olayın önemli olduğu ilaçlara örnek olarak morfin ve etinil estradiol verilebilir. Kolestatik sarılık gibi bazı karaciğer hastalıklarında ilaçların safra içine atılımları azalabilir. Bu tür durumlarda itrahları daha çok safra ile olan ilaçların etki süresi uzar. Akciğerlerden İtrah: Genel anestezi için kullanılan azot protoksid ve halotan gibi gazlar veya uçucu sıvılar akciğerlerden solunum havasına atılırlar Süt içine itrah: Emziren kadınlarda ilaçlar genellikle pasif difüzyonla süte geçer. Bu geçiş bazı ilaçlar için bebeği etkileyecek düzeyde olabilir. Örneğin kloramfenikol kullanan annenin bebeğinde bu ilaç kemik iliği depresyonu yapabilir. Suni İtrah Yöntemleri: Böbrek yetmezliğinde metabolizma artıklarını ve ilaçları vücuttan atmak için hemodiyaliz kullanılabilir. Arteryal kan diyaliz makinesinden geçirilerek metabolizma artıklarından arındırılır. Bazı ilaçlar hemodiyaliz sırasında vucuttan atılır. Eğer gerekiyorsa hastaya ek doz verilmelidir. Bazı ilaç zehirlenmelerinde de (örneğin barbitüratlar, fenitoin, parasetamol) hemodiyaliz kullanılabilir. İlaçların Klerensi: Birim zamanda vücuttan uzaklaştırılan ilaç miktarını kapsayan plazma hacmidir. Çoğu ilaç hem böbreklerden hem de karaciğerden elimine edildiği için ilaçların klerensi renal (böbrek) klerens ve hepatik (karaciğer) klerenslerinin toplamıdır. Eliminasyon ilacın etkisinin ortadan kalkması demektir. Bu ya metabolizma ile ilacın yıkılması yada ilacın böbreklerden ya da safra ve akciğerler yoluyla yıkılmadan vucuttan atılmasıyla olur. İlaçların çoğunun eliminasyon hızı plazmadaki konsantrasyonlarıyla orantılıdır. İlaç plazmada ne kadar fazla ise o kadar çabuk elimine edilir. Yarılanma ömrü: İlaç eliminasyonu sırasında belirli bir sürede ilaç miktarı yarıya iner, yine aynı sürede kalan yarının yarısına iner. Buna ilacın yarılanma ömrü denir. Yaklaşık 5 yarılanma ömrü sonunda ilaç vucuttan tamamen atılmış olur 11 İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI: İlaçlar çeşitli şekiller ile etki gösterirler: 1)Reseptörleri Etkileyerek: Hücrelerde çeşitli endojen maddeleri seçiçi olarak bağlayan yerlere reseptör adı verilir. Bu bağlanma sonucu endojen maddeler etkilerini gösterirler. İlaçların çoğu hücre membranında ya da hücre içinde bulunan reseptörleri etkileyerek etki gösterir. İlaç- reseptör birleşmesi hücrede bir takım olayları etkiler. Reseptörü uyaran ilaçlara agonist, reseptörü uyarmayan ama endojen maddenin de uyarmasını engelleyen ilaçlara antagonist denir. 2)Enzimleri etkileyerek: Bazı ilaçlar vücutta fizyolojik rolü olan enzimleri etkilerler. Örneğin anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri anjiotensin I i anjiotensin II ye dönüştüren enzim olan anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe eder. 3)Antimetabolit olarak: Vücuttaki doğal bir metabolitin analoğu (benzeri) olan ama o metabolitin etkisini göstermeyen maddelere antimetabolit denir. Örneğin bir antikoagülan olan varfarin bir K vitamini antimetabolittir. 4)Hücre membranındaki iyon kanallarını ya da transport sistemlerini inhibe ederek: Örneğin kalsiyum kanal blokörleri kalsiyum kanallarından hücre içine kalsiyum geçişini engelleyerek etki eder. 5)Eksikliği olan maddeleri yerine koyarak: Örneğin vitamin eksikliklerinde vitamin içeren ürünler verilir. 6)Hastalık etkeniyle şelasyon yaparak: Örneğin protamin heparin ile şelasyon yaparak ( birleşerek) onun etkisini engeller 7)Etki ilacın fiziksel ya da kimyasal yapısından dolayı olabilir. Örneğin antasid ilaçlar kimyasal etkileriyle mide asidini nötralize ederler İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ: Birden fazla ilaç vücutta aynı anda bulunduğunda bu ilaçlar arasında herhangi bir etkileşme olmayabilir. Bunun yanında bir ilaç diğerinin etkisini azaltıp artırabilir. Etkileşmeler şu başlıklar altında toplanabilir. A)FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞMELER: Bir ilaç diğerinin etkisini etki yerinde değiştirir, ikinci ilacın plazma konsantrasyonunu etkilemez. Bu etkileşmeler antagonizma ve sinerjizma olmak üzere ikiye ayrılır: I)Antagonizma: Bir ilacın diğerinin etkisini azaltması ya da ortadan kaldırmasıdır. 3’e ayrılır 1)Kimyasal antagonizma bir ilacın diğeri ile kimyasal olarak birleşmesi sonucu meydana gelir. Örneğin protamin heparin ile birleşerek onun etkisini azaltır. 2) Fizyolojik Antagonizma bir ilacın etkisinin ayrı bir mekanizma aracılığıyla diğer bir ilaç tarafından azaltılması ya da ortadan kaldırılmasıdır. Örneğin düz kaslardaki guanilat siklaz enzimini aktive ederek damarları genişleten nitratların etkisi alfa reseptörlerini uyararak damarları kasan noradrenalin ile azaltılır 12 3)Farmakolojik Antagonizma: Bir ilaç diğerinin etkisini aynı reseptör üzerinden antagonize eder. Örneğin atropin (antagonist), asetilkolin (agonist)’in muskarinik reseptörleri uyarmasını engeller. II)Sinerjizma: Bir ilacın diğerinin etkisini artırmasına sinerjizma denir. İki şekilde olur. Eğer iki ilacın toplam etkisi tek tek verildiklerinde oluşan etkinin toplamına eşitse buna sumasyon denir. Örneğin yarım tablet aspirin ve yarım tablet parasetamolün birlikte verilmesiyle oluşan ağrı kesici etki bu ilaçlardan herhangi birinin tek tablet verilmesiyle elde edilen etkiye eşittir. Eğer iki ilacın toplam etkisi tek tek verildiklerinde oluşan etkinin toplamından fazla ise buna potansiyalizasyon denir. B)FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMELER: Bir ilaç diğer ilacın emilim, dağılım, metabolizma ve itrah gibi farmakokinetik parametrelerini değiştirir. Bu olaylar ikinci ilacın plazma konsantrasyonunun değişmesine neden olur. Örneğin kronik alkol kullanımı bir oral antikoagulan olan varfarinin metabolizmasını artırarak onun etkisini azaltır. Probenesid penisilinlerin ve sefalosporinlerin böbreklerden atılımını azaltarak bu ilaçların plazma konsantrasyonunu artırır. Non steroidal antiinflamatuvar ilaçlar varfarini plazma proteinlerinden serbestleştirir. Bunun sonucunda varfarinin plazma konsantrasyonu artar. C)FARMASÖTİK GEÇİMSİZLİK: Bazı ilaçlar aynı enjektör ya da şişe içerisinde karıştırılırlarsa çökelme oluşabilir. Bunun sonucunda ilaçların etkisi azalır. Etki azalmasının yanında zararlı etkilerde oluşabilir. Bunun yanında bazı ilaçlar uygulama sırasında sişe veya plastik boru çeperi ile etkileşebilir. Örneğin infüzyon sıvısına uygulanan insulinin %20 si borunun çeperine tutunur, bundan dolayı hastaya hesaplananandan daha az insulin verilmiş olur. İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER: 1)Vücut Ağırlığı: Şişman kimselerde adipoz doku vücut ağırlığının önemli bir kısmını oluşturur. Bu doku fazla kanlanmadığı için, ilaç dağılımı için önemli bir ortam sayılmaz. Bu tip hastalarda kiloya göre doz hesabı yapılırken bu durum gözönüne alınmalıdır. Ancak uzun süre ilaç kullanımında ilaçlar adipoz dokuya da önemli miktarda geçer. 2)Yaş: Yaşa göre vücut cüssesinin ve özellikle bebekler ile yaşlılarda olmak üzere eliminasyon hızının farklılık göstermesi nedeniyle ilaç etkisi yaşa göre değişir. Dolayısıyla ilaçlar için bir bebek dozu, çocuk dozu, erişkin dozu ve yaşlı dozu saptanması gerekir. 3)Eliminasyon Organlarının Fonksiyonu: Karaciğer ve böbrekler vücuttaki ana eliminasyon organlarıdır. Bu organların çeşitli hastalıklarında ilaçları eliminasyonları azalır. Dolayısıyla ilaçların yarı ömürleri uzar. 4)Cinsiyet: Az sayıda ilacın eliminasyon hızı erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterir. Bunun yanında bazı ilaçların yan etkileri cinsiyete göre farklılık gösterir. Örneğin suksinilkolinin bir yan etkisi olan miyalji kadınlarda daha sık görülür. 13 5)Veriliş Yolu: İlaçların veriliş yoluna göre biyoyararlanım farklı olduğu veriliş yoluna göre ilacın etkisi değişir 6)Çevresel Faktörler ve Diyet: Hava kirliliği, sigara dumanı, alkol gibi çeşitli faktörler ilaçları metabolize eden enzimleri uyarırlar. Dolayısıyla uyarılan enzimlerle yıkılan ilaçların etkisi azalır. Diyetin içeriği de bu enzimleri etkiler 7)Genetik Faktörler: Genetik faktörler ilaçların eliminasyon hızını, reseptörlerin ve diğer yapıların niteliğini ve niceliğini değiştirerek ilaç etkisinde kişiler ve ırklar arası farklılıklara neden olur. 8)Gebelik: Gebelerde çeşitli fizyolojik olaylar değiştiği için ilaç etkisi de değişir. Genellikle gebelerde ilaç etkinliği azalır. Bu faktörlerin yanında çeşitli hastalıklar, başka ilaçların vücutta bulunması, besinler, biyolojik ritm, kişinin sosyal ve ruhsal durumu gibi çeşitli faktörler de ilaç etkisinde değişmeye neden olur İLAÇLARIN TOKSİK ETKİLERİ İlaçların yan etkileri olarak da bilinir. İlaçların istenmeyen etkilerine yan etki adı verilir. 1)Yalın Toksik Etkiler: Genellikle ilaç etkisinin uzantısı şeklinde olur.Genellikle doza bağımlı ve öngörülebilir bir şekilde oluşur. Şu şekilde gruplandırılabilir: Fonksiyonel Toksik Etkiler : En sık görülen tiptir. İlacın dozunun fazlalığından ya da hastanın fazla duyarlı olması sonucu ilacın kendi etkisini fazla göstermesi ya da diğer vucut fonksiyonları etkilemesidir. Geri dönüşümlü bir olaydır. Örneğin antihipertansif bir ilacın kan basıncı istenenden fazla düşürmesi. Yapısal Toksik Etkiler: İlaçların doku ve hücre düzeyinde yaptıkları geri dönüşümsüz yapısal bozukluklarla kendisini gösteren toksik etkilerdir. Genellikle hücre yapıtaşları etkilenir. Eğer bu hücre yapıtaşları sürekli yenileniyorsa etki kalıcı olmaz. Yapısal toksik etkilerden en çok karaciğer ve böbrekler etkilenir. İlaçlar emildikten sonra önce karaciğerden geçtiği için ve ilaçların metabolizması karaciğerde yapıldığı için bu organ ilaçlara ve metabolitlerine fazla maruz kalır. Aynı şekilde ilaçlar böbreklerden atılırken glomerüler filtrat içinde 100 kereye yakın bir oranda konsantre oldukları için bu organ da ilaçlar ve metabolitlerine yüksek konsantrasyonda maruz kalır. Bunun yanında ilaçlar kemik iliğinde, kan hücrelerinde ve diğer bir çok dokuda yapısal değişikliklere neden olabilir. 2)Özel Toksik Etkiler: Mutajenik, karsinojenik ve teratojenik etki gibi hücre çekirdeği düzeyinde oluşan ve genellikle kalıcı nitelikte olan etkilerdir. Hücrenin genetik yapısında kalıcı değişiklik oluşturulmasına mutajenik etki denir. Kanser tedavisinde kullanılan bazı ilçların mutajenik etkisi vardır. Çeşitli mutasyonlar kanser oluşumuna yolaçabilir. Bu olaya da karsinojenezis denir. Gebe kadınlara verelen ilaçların fötus ta kalıcı şekil bozukluğu oluşturmasına teratojenik etki denir. Bu etkiyi oluşturan maddeye de teratojen adı verilir.Özellikle gebeliğin ilk 3 ayında (bebeğin organları bu sürede şekillenir) ilaç kullanımdan kaçınılmalıdır. Aynı şekilde gebelerde, radyoaktif ışınların (bunlarda teratojenik etkilidir) kullanıldığı radyolojik işlemlerden kaçınılmalıdır. 3) İlaç Alerjisi: İlaç bağışıklık sistemini kullanarak bir takım istenmeyen etkiler meydana getiriyorsa buna ilaç alerjisi denir. Alerjik reaksiyon ilaçla ilk temas ile ortaya çıkmaz, 14 oluşması için önce vucudun ilaca karşı duyarlanması gerekir. Fakat insan ilacı besinler içinde ve diğer bazı şekillerde alarak duyarlanmış olabilir. İlaç alerjisi ilacın dozuna bağlı değildir, çok küçük dozlarda ortaya çıkabilirken, çok yüksek dozlarda bile ortaya çıkmayabilir. Toplumun % 10-15 inde alerjik reaksiyon daha sık ve daha şiddetli görülür. Bu kişilere atopili kişiler denir. Kişinin atopili olup olmadığı özgeçmişinden anlaşılabilir. 4 tip alerjik reaksiyon vardır: Tip I (Hemen Oluşan) Anaflaktik Reaksiyonlar: En sık görülen tiptir. Çabuk başlar ve hızlı gelişir. Lokal ve sistemik olarak ikiye ayrılır. Sistemik anaflaksi ciddi bir durumdur. Duyarlı kişilerde 10-20 dakika içerisinde ortaya çıkar, ilaç intravenöz verilmişse süre 1-2 dakikaya iner.Ağır şeklinde fenalık hissi, solunum sıkıntısı (bronkospazm, larinks ödemi), ürtiker (deride kızarma, kabarma, kaşıntı), aritmi, bilinç kaybı, kan basıncında düşme, şok ve ölüm görülebilir. Çeşitli ilaçlar (penisilin gibi), radyokontrast maddeler, böcek sokmaları anaflaksiye neden olabilir. Tedavide intramüsküler veya cilt altı adrenalin (gerekirse intravenöz verilir), paranteral antihistaminikler ve glukokortikoid ilaçlar ve oksijen inhalasyonu kullanılır. Tip II Sitotoksik Reaksiyonlar: Bazı ilaçlar ve metabolitleri kan hücrelerinin ve damar endotel hücrelerindeki bazı proteinlere tutunarak onları antijen haline getirir. Bağışıklık sistemi de bu hücreleri yok eder. Örneğin penisilin kullanımı sonucu kan hücrelerinin bağışıklık sistemince parçalanması sonucu hemolitik anemi görülebilir. Tip III (İmmün Kompleks Çökmesi): Bazı ilaçların oluşturduğu immün kompleksler periferik damar ve böbrek gibi bazı organlara çökebilir. Bunun sonucu çökme olan organda hasar oluşur. Tip IV (Gecikmiş Tip)Reaksiyonlar: Daha önce duyarlanmış bazı bağışıklık hücrelerinin yeniden ilaçla karşılaşması sonucu oluşur. Deriye temas eden bazı ilaçların oluşturduğu temas dermatiti bu tipe bir örnektir. 4)İdiyosenkrazik Reaksiyonlar: Nedeni tam bilinemeyen, muhtemelen genetik yatkınlığa bağlı reaksiyonlardır, az sayıda hastada görülür, düşük dozla da görülebilmektedir. Suksinilkolinin ve bazı genel anesteziklerin yaptığı maliny hipertermi (kaslarda katılık ve vucut sıcaklığının aşırı yükselmesiyle seyreden ölümcül bir durum) böyle bir reaksiyondur. Bu sayılan yan etki tiplerinin dışında bazı hastalıklarda ilaçların yan etkilerine karşı duyarlılık artar. Örneğin astımlılarda beta blokör ilaçların bronkospazm yapıcı etkisi daha çok görülür. Güvenlilik Aralığı (Terapötik İndeks): İlaçların toksik etki oluşturan ve terapötik (tedavi edici) etki oluşturan dozları arasındaki farkı tanımlar. Bazı ilaçlar için bu aralık çok dardır. Örneğin aminoglikozitler, varfarin, fenitoin, digoksin, lityum. Bu ilaçların plazma konsantrasyonları sıkı takib edilmelidir.