2 - Fiziksel Tıp Ve Rehabilitasyon Ailesel Akdeniz Ateşi A A İ İ LESEL AKDEN LESEL AKDEN İ İ Z ATE Z ATE Şİ Şİ Prof. Dr. Salih ÖZGÖÇMEN Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Gevher Nesibe Hastanesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon AD, Romatoloji BD NSAID for fever, arthralgia; long-term steroids effective, but limited by toxicity In some cases, colchicines or high-dose steroids No established treatment; NSAID for fever; statins investigational Prednisone, etanercept Daily oral colchicine Treatment None to date None to date Nearly all cases have at least one copy of V377I; HIDS- associated mutationsdistributed throughout the gene Cysteine mutations associated with increased penetrance, amyloidosis; R92Q, P46L are low penetrance mutations M694V/M694V associated with amyloidosis, arthritis, ELE, possibly other severe manifestations; E148Q low penetrance Genotype-phenotype associations Infrequent (2%) 25% of cases None reported 14% of cases Varies according to genotype, environment Amyloidosis risk Headache, conjunctivitis Sensorineural deafness; conjunctivitis, episcleriitis; elevation of optic disc Uncommon Conjunctivitis, uveitis, periorbital edema Aseptic meningitis (rare) Neurosensory Absent Can occur Cervical adenopathy common during attacks Sometimes found Uncommon Lymphadenopathy Urticarial rash (granulocytes predominate) Urticarial rash (granulocytes predominate) Erythematous macules and papules most common; aphthous ulcers of mouth, vagina Migratory erythema often accompanying myalgia Erysipelas-like erythema (ELE); Henoch-Schönlein purpura in 5% of children Cutaneous manifestations Polyarthralgia, myalgia Myalgia, arthralgia common; large joint oligoarticular arthritis Myalgia uncommon; self- limited symmetric polyarticular non-destructive arthritis Migratory myalgia;arthralgia more common than arthritis; when present, arthritis is monoarticular or pauciarticular Exercise-induced myalgia; protracted febrile myalgia (rare); monoarticular arthritis; chronic arthritis of hip; sacroiliitis Musculoskeletal manifestations Absent Abdominal pain; pleurisy rare Abdominal pain, but peritonitis uncommon; pleurisy rare Mild abdominal pain to peritonitis; pleurisy; pericarditis; scrotal pain Mild abdominal pain to peritonitis; pleurisy; pericardial involvement usually asymptomatic; acute scrotum Serosal manifestations 30 min-72 h 1-2 days 3-7 days >7 days 1-3 days Typical attack length Cryopyrin (PYPAF1, NALP3) Cryopyrin (PYPAF1, NALP3) Mevalonate kinase 55 kDa TNF- ? receptor Pyrin (marenostrin) Protein CIAS1 (1q44) CIAS1 (1q44) MVK (12q24) TNFRSF1A (12p13) MEFV (16p13.3) Gene (chromosome) Primarily European Northern European Dutch, French Broad ethnic distribution; originally Irish/Scottish Jewish, Arab, Armenian, Turkish, Italian Ethnic distribution Autosomal dominant Autosomal dominant Autosomal recessive Autosomal dominant Autosomal recessive Inheritance Familial cold autoinflammatory syndrome Muckle-Wells syndrome Hyper-IgD syndrome TNF-receptor-associated periodic syndrome Familial Mediterranean feverTANIM TANIM Akdeniz Akdeniz ve ve Ortado Ortado ğ ğu u ba ba ş şta olmak ta olmak ü üzere zere etnik etnik k kö ökenli kenli gruplarda gruplarda g gö ör rü ülen len genetik genetik ge geç çi i ş şli li bir bir hastal hastalı ıkt ktı ır r Genellikle Genellikle ç çocukluk ocukluk veya veya erken erken ad adö ölesan lesan d dö önem nem %80 %80- -90 90 oran oranı ında nda 20 20 ya ya şı şından ndan ö önce nce 40 40 ya ya şı şından ndan sonra sonra ba ba ş şlag lagı ıç çta ta tan tanı ı ş şü üpheli pheli? ? 2 29 9 adet adet mutasyon mutasyon tan tanı ımland mlandı ıArt Art ı ı k bir k bir otoinflamatuar otoinflamatuar hastal hastal ı ı k olarak k olarak s s ı ı n n ı ı fland fland ı ı r r ı ı lmaktad lmaktad ı ı r r Periyodik Periyodik hastal hastalı ık k • • Periyodik Periyodik ate ate ş ş, , Periyodik Periyodik peritonit peritonit, , • •Relapsing Relapsing/ /Tekrarlayan Tekrarlayan poliserozit poliserozit • •Relapsing Relapsing/ /Tekrarlayan Tekrarlayan herediter herediter poliserozit poliserozit • • Ailesel Ailesel Akdeniz Akdeniz Ate Ate ş şi i • Otozomal resessifEP EP İ İ DEM DEM İ İ YOLOJ YOLOJ İ İ En sık; • Sepharadik Yahudilerinde, • Türklerde, • Ermenilerde ve • Araplarda Hastalık geni en yüksek oranda; • İspanyol kökenli Yahudiler “Sepharadik (1/5) • Ermenilerde (1/5-6) •Erkek/Kadın: 1.5-2 • • Sepharadik Sepharadik Yahudilerinde Yahudilerinde; ; 1/250 1/250- -1/1.000 1/1.000 • • Do Do ğ ğu u Avrupa Avrupa K Kö ökenli kenli Yahudilerde Yahudilerde (Ashkenazi) (Ashkenazi) 1/73.000 1/73.000 • • T Tü ürk rkiye iye: : 14 14- -26/10.000 26/10.000 (GATA (GATA ve ve Hacettepe Hacettepe) ) 5’ 3’ sentromerik telomerik Ek zo n 1 2345678 9 1 0 Baz Çifti Sayısısı (41) 277 633 350 96 231 23 116 33 33 UTR UTR Amino asitler 1 731 Kodon 148 Normal AA Mutant AA E Q 551/(1105) 680 681 692 694 694 694 695 726 744 761 M I T I I del M del M V M I K R V A A S R H A:alanin, E:glutamik as it, H:histidin, K:lös in, M:met ionin, Q:glutamin, R: arginin, S:serin, T:trionin, V:valin, del:delesyon Bunların dı şında, 2. ekzonda: E167D, T267I, 3. ekzonda: P369S, R408Q, 5. Ekzonda: F479L MEFV GEN İNDEK İ MUTASYONLARKL KL İ İ N N İ İ K K 1. 1. Peritonit Peritonit, , veya veya pl plö örit rit veya veya artrit artrit ile ile birlikte birlikte d dü üzensiz zensiz aral aralı ıklarla klarla ortaya ortaya ç çı ıkan kan k kı ısa sa s sü üreli reli ate ate ş şli li ataklar ataklarla la karakterize karakterize Yeterli tedaviyi almayan hastalarda AA Yeterli tedaviyi almayan hastalarda AA amiloidoz amiloidoz sonucu sonucu nefropati nefropati ve ve renal renal yetmezlik yetmezlik 2 2. . Tek Tek ba ba şı şına na AA AA tipinde tipinde amiloid amiloidKL KL İ İ N N İ İ K K • • Genellikle Genellikle 12 12- -72 72 saat saat • • Artik Artikü üler ler/ /spondilitik spondilitik tutulumda tutulumda daha daha uzun uzun Atak S Atak S ü ü resi resiABDOM ABDOM İ İ NAL ATAKLAR NAL ATAKLAR • • En s En sı ıkl klı ıkla rastlanan atak tipi kla rastlanan atak tipi • •%90 %90- -95 95’ ’de de g gö özlenir zlenir, %68 ilk , %68 ilk bulgu bulgu • • 39 39- -40 40 derece derece ate ate ş ş • • Hafif bulgulardan k Hafif bulgulardan kı ıvrand vrandı ır rı ıc cı ı a a ğ ğr rı ı ve ve peritonit tablosuna kadar de peritonit tablosuna kadar de ğ ği i ş şebilir ebilir • •Bir Bir ç çok hastada gen ok hastada genç ç ya ya ş şlarda yanl larda yanlı ş ı ş tan tanı ı ve ve apendektomi apendektomi ö öyk ykü üs sü ü mevcuttur mevcutturARTR ARTR İ İ T ATAKLARI T ATAKLARI • • Daha nadir g Daha nadir gö ör rü ül lü ür ve ataklar uzayabilir r ve ataklar uzayabilir • • Kuzey Kuzey Afrika Afrika Yahudi Yahudilerinde lerinde daha s daha sı ık k ; ; di di ğ ğer er ı ırklarda rklarda daha daha azd azdı ır r • • M694V MEFV M694V MEFV mutasyonu mutasyonu artritle artritle ili ili ş şkili kili bulunmu bulunmu ş ştur tur • • Ö Özellikle zellikle ç çocuk hastalarda ilk bulgu ocuk hastalarda ilk bulgu olabilie olabilie (JIA ay (JIA ayı ır rı ıc cı ı tan tanı ıs sı ında nda dikkat!!!) dikkat!!!) • • A Alt lt ekstr ekstremite emite a a ğı ğırl rlı ıkl klı ı tutulum tutulum vard vardı ır r (Ayak bile (Ayak bile ğ ği, Diz, Kal i, Diz, Kalç ça) a) • • S Sakroil akroili iit it ( (spondilitli spondilitli veya spondilit olmaks veya spondilit olmaksı ız zı ın) n) g gö ör rü ülebilir lebilir • •Akut artrit veya uzam Akut artrit veya uzamı ş ı ş/kronik artrit /kronik artrit ş şeklinde g eklinde gö ör rü ülebilir lebilir• • Hafif/orta inflamatuar Hafif/orta inflamatuar sinovyal sinovyal s sı ıv vı ı • • A A ğ ğr rı ı, eklem hareketlerinde k , eklem hareketlerinde kı ıs sı ıtl tlı ıl lı ık k • •Ef Efü üzyon zyon AKUT AKUT EKLEM EKLEM ATA ATA Ğ Ğ I I• •Her zaman tek ba Her zaman tek ba şı şına olmay na olmayı ıp p abdominalveya abdominalveya pilevral pilevral ataklarla olabilir ataklarla olabilir • •Diz Diz ve ve kal kalç ça a eklemleri eklemleri ö ön plandad n plandadı ır r KRON KRON İ İ K K EKLEM EKLEM ATAKLARI ATAKLARI• • Eklem aral Eklem aralı ğı ı ğında daralma nda daralma • •Bazen Aseptik nekroz Bazen Aseptik nekroz • •Ciddi Ciddi destr destrü üksiyon ksiyon • •Periartik Periartikü üler ler osteoporoz osteoporoz KRON KRON İ İ K K EKLEM EKLEM ATAKLARI ATAKLARIAAA ve SPOND İL İT • Genellikle HLA B27 negatif • İnflamatuvar bel a ğrısı • Sakroiliit ve/veya periferik artrit bulguları • AS deki gibi tipik sindesmofit geli şimi olmaz •K o l şisin genellikle yetersizdir Langevitz et al. SAR 1997 PLEVRAL ATAK PLEVRAL ATAK • • Yahudi,T Yahudi,Tü ürk rk ve ve Arap Arap hastalar hastaları ın n %25 %25- -50 50 ‘ ‘inde inde g gö özlenir zlenir • • Ermenilerde Ermenilerde biraz biraz daha daha s sı ıkt ktı ır r • • Ani ba Ani ba ş şlayan layan febril febril pl plö örit ritER ER İ İ Z Z İ İ PEL PEL O O İ İ D D ER ER İ İ TEM TEM • •Ate Ate ş şle beraber olabilen ve tek ba le beraber olabilen ve tek ba şı şına na patognomik patognomik bir bulgu olabilir bir bulgu olabilirD D İĞ İĞ ER BULGULAR ER BULGULAR • • Febril Febril miyalji miyalji • • Perikardit Perikardit • • Akut Akut or or ş şit it ata ata ğı ğı • • Nedeni bilinmeyen ate Nedeni bilinmeyen ate ş ş • • Glomerulonefrit Glomerulonefrit • •Vask Vaskü ülit litAM AM İ İ LO LO İ İ DOZ DOZ PREKL İN İK DÖNEM • Proteinüri yok, amiloid rektal veya renal bx ile belirlenir KL İN İK DÖNEM • Proteinürinin ortaya çıkması • Proteinüri ba şlangıçta hafif ve intemitenttir • Daha sonra sürekli hale gelir ve nefrotik düzeylere ula şır SONUÇ • Renal yetmezlik (organ tutulumuna göre klinik ve şiddet de ği şebilir)LABORATUVAR BULGULARI LABORATUVAR BULGULARI • • L Lö ökositoz kositoz • •Akut Akut faz faz yan yanı ıt tı ında nda art artı ş ı ş g gö ör rü ülebilir lebilir • • Ge Geç çici ici protein proteinü üri ri veya veya hemat hematü üri ri • • Ataklar aras Ataklar arası ında fibrinojen y nda fibrinojen yü üksekli ksekli ğ ği i • •Anemi AnemiTANI TANI Tel Hashomer Kriterleri Tel Hashomer Kriterleri Atipik ataklar** 1-2. Şu iki bölgeden birini veya ikisini tutan inkomplet ataklar; 1.Gö ğüs 2.Eklem 3.Aktivitede bacak a ğrısı 4.Kol şisine olumlu yanıt Minör Kriterler Tipik Ataklar* (1-4) 1.Peritonit (jeneralize) 2.Plörit (tek taraflı) veya perikardit 3.Monoartrit (kalça, diz, ayak bile ği) 4.Sadece ate ş 5. İnkomplet abdominal atak Major KriterlerTANI TANI Tel Hashomer Kriterleri Tel Hashomer Kriterleri 1.AAA için aile öyküsü 2.Tipik etnik köken 3.Hastalık ba şlangıçya şı < 20 Atak bulguları (4-7) 1. Şiddetli ve yatak istirahatı gerektiren 2.Spontan remisyon 3.Semptomsuz ara dönemler 4. Şu sayılan laboratuvar bulgularından bir veya bir kaçının anormal oldu ğu geçici inflamatuar yanıt; Beyaz küre sayısı, eritrosit sedimantasyon hızı, serum amiloid A ve/veya serum fibrinojeni 5.Epizotik proteinüri/hematüri 6.Laparotomide hiçbir patoloji saptanmaması yada salim apendiksin alınması 7.Ebeveynlerin akraba olması Destekleyici KriterlerTANI TANI Tel Hashomer Kriterleri Tel Hashomer Kriterleri Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40:1879-85. ©1997 (John Wiley & Sons, Inc. yan kurulu şu Wiley-Liss, Inc.) -Gereklilik ? bir majör veya ? minör kriter -Bir minör kriter ve 5’den fazla destekleyici kriter -Bir minör ve ilk be ş destekleyici kriterden dört veya fazlasının olması -Kalça, diz, ayakbile ği dı şında kalan eklemlerde lokalize artrit. Tipik veya inkomplet atak dı şında kalan ataklar sayılmazlar. -Lokalize abdominal ataklar -Ataklar sırasında peritonit bulgusunun olmaması -Belirtilen süreden uzun veya daha kısa süren (6 saatten kısa ve 7 günden uzun de ğildir) -Kısa süreli (12 saatten 3 güne kadar) ** İnkomplete ataklar (a ğrılı ve tekrarlayan ataklar olup bir veya iki bulguyla tipik ataklardan ayrılan) -38°C nin altında veya normal ate ş *Tipik ataklar -Tekrarlayıcı (en az 3 kez) -Ate ş (rektal ate ş en az 38 °C veya daha yüksek)AYIRICI TANI AYIRICI TANI • Akut apandisit • J İA • Akut intermitent porfirya • Gut, pseudogut • Septik artrit • P İDTEDAV TEDAV İ İ • • Prof.Dr Prof.Dr. Emin . Emin Ö Özkan zkan • •Doz kiloya ba Doz kiloya ba ğı ğıml mlı ı de de ğ ğildir ildir • • 1 1- -2 mg/g 2 mg/gü ün nTEDAV TEDAV İ İ PARS PARS İ İYEL REM YEL REM İ İSYON; (% 30) SYON; (% 30) • •Hastalar Hastaları ın n ç ço o ğ ğunda (%65 unda (%65- -70) 70) kal kal ş şisine isine yan yanı ıt vard t vardı ır ve ataklar r ve ataklar durur durur • •%30 kadar %30 kadarı ında yetersiz yan nda yetersiz yanı ıt vard t vardı ır r • •%5 kadar %5 kadarı ı kol kol ş şisin isin diren direnç çlidir lidirTEDAV TEDAV İ İ • Kol şisinin sürekli kullanılmasıyla amiloidoz önlenebilmektedir •Artrti ataklarında sulfosalazin • İnterferon tedavisiKOL KOL Şİ Şİ S S İ İ NE D NE D İ İ REN REN Ç Ç L L İ İ VAKALARDA TEDAV VAKALARDA TEDAV İ İ • •Anti TNF ajanlar Anti TNF ajanlar • •Aksiyel Aksiyel tutulumu tutulumu olan olan vakalarda vakalarda etkili etkili • •Atak Atak say sayı ıs sı ın nı ıda da azaltmaktad azaltmaktadı ır r Ozgocmen Ozgocmen S, et al. S, et al. Clin Clin Rheumatol Rheumatol 2006 2006 Ozgocmen Ozgocmen S, S, Akgul Akgul O. Modern O. Modern Rheumatology Rheumatology 2011 2011BEHÇET HASTALI ĞI • 1937 yılında Hulusi Behçet tarafından 3 hastada aft, genital ülser ve hipopiyonlu üveit triadıyla tanıtılmı ştır • Multisistemik bir hastalık • Küçük ve büyük çapta ven ve arterleri etkiler • Erkeklerde daha sıklıkla • 3. ve 4. dekadlarda pik yapar • Akdeniz ve uzak do ğuda sıktır • HLA B51 ile ili şkilidir • Etiyoloji tam olarak aöıkde ğilBEHÇET HASTALI ĞI 24-48 saatte hekim tarafından de ğerlendirilen Pozitif paterji testi Hekim veya hasta tarafından gözlemlenen eritema nodozum;, psödofollikülit veya papülopüstüler lezyonlar; veya kortikosteroid tedavisi altında olmayan adelösan ça ğ sonrasındaki hastada hekim tarafından saptanmı ş akneiform nodüller Cilt lezyonları Ön üveit, arka üveit veya yarık lamba muayenesinde vitreusta hücreler; veya oftalmolog tarafından gözlemlenmi ş retinal vaskülit Göz lezyonları Hekim veya hasta tarafından gözlemlenen aftöz ülserasyon veya skarı Tekrarlayan genital ülserler + a şa ğıdakilerden 2 kriterin varlı ğı Hekim veya hasta tarafından gözlemlenen, 12 ayda en az 3 kez tekrarlayan minor aftöz, majör aftöz veya herpetiform ülserasyonlar Tekrarlayan oral ülserler Tanımlama Kriter International Study Group for Behçet’s disease. Criteria for diagnosis of Behçet’s Disease. Lancet 1990;335;1078-1080 BEHÇET HASTALI ĞI Oral aftBEHÇET HASTALI ĞI Genital aftBEHÇET HASTALI ĞI • Cilt lezyonları –%8 0 – Erithema Nodosum – AkneiformBEHÇET HASTALI ĞI paterji testiBEHÇET HASTALI ĞI • SSS tutulumu, inmeler • Major damar superior vena kav gibi tutulumuBEHÇET HASTALI ĞI • Akut irit • Uveitis 70% (hipopiyonlu olabilir)BEHÇET HASTALI ĞI • Gözde belirgin inflamasyon • Retinal vaskülit ve kanama • Okluzif periflebit • Retinal mikroinfarklar • Görme kaybı retinal hasar ve optik sinir atrofisi • Katarakt ve glokomBEHÇET HASTALI ĞI- DVT, ülserlerBEHÇET HASTALI ĞI Tedavi • Sistemik steroidler • Sistemik immünosupresan ajanlar • İnterferon alfa • Anti-TNF İlaçlarMonoterapi Monoterapi • • CS CS • • Lokal Lokal Ü Üveit, Artrit, veit, Artrit, Orogenital Orogenital ü ülserler lserler • • Sistemik Sistemik Vask Vaskü ülit lit, , retinal retinal veya SSS veya SSS vask vaskü ülitleri litleri • • Pulse Pulse IV IV Vask Vaskü ülit lit veya SSS veya SSS vask vaskü ülitleri litleri Metilprednisolone Metilprednisolone 1000 mg X 3 g 1000 mg X 3 gü ün n • • NSA NSA İİ İİ Artrit/ Artrit/Artralji Artralji • • Kol Kol ş şisin isin Ü Üveit (?), veit (?), Artralji Artralji, , Mukokutan Mukokutanö öz z lezyonlar 1 lezyonlar 1- -1,5 mg/g 1,5 mg/gü ün n • • CSA CSA Ü Üveit, Artrit, veit, Artrit, Mukokutan Mukokutanö öz z lezyonlar 3 lezyonlar 3- -5 mg/kg/g 5 mg/kg/gü ün n • • Klorambusil Klorambusil Uveit Uveit, , meninogoensefalit meninogoensefalit, , vask vaskü ülit lit(?) 0,1 mg/kg/g (?) 0,1 mg/kg/gü ün n • • AZA AZA Ü Üveit, artrit, MK lezyonlar, veit, artrit, MK lezyonlar, parankimal parankimal • • SSS, geni SSS, geni ş ş arter, arter, ven ven vask vaskü ülitleri litleri(?) (?) 2,5 mg/kg/g 2,5 mg/kg/gü ün n • • İ İla laç ç Endikasyon Endikasyon Doz DozMonoterapi Monoterapi • • CCP CCP • • Oral Oral Retinal Retinal ve SSS ve SSS vask vaskü ülitleri litleri 2,5 mg/kg/g 2,5 mg/kg/gü ün n • • Pulse Pulse IV Arter anevrizmalar IV Arter anevrizmaları ı, SSS , SSS vask vaskü ülitleri litleri 750 750- -1000 mg/ay 1000 mg/ay • • IFN IFN- -a a Ü Üveit, Artrit, MK lezyonlar 5X10 veit, Artrit, MK lezyonlar 5X10 6 6 U/g U/gü ünX3hf nX3hf • • MTX Artrit(?), MTX Artrit(?), Ü Üveit(?), veit(?), N Nö öropsikiyatrik ropsikiyatrik tutul. 7,5 tutul. 7,5- -15 mg/ 15 mg/hf hf • • SASP Artrit, GIS SASP Artrit, GIS vask vaskü üliti liti 1 1- -3 gr/g 3 gr/gü ün n • • Antibiyotikler Artrit, MK lezyonlar Antibiyotikler Artrit, MK lezyonlar • • Thalidomide Thalidomide MK lezyonlar, MK lezyonlar, Ü Üveit, artrit 50 veit, artrit 50- -100 mg/g 100 mg/gü ün n • • Dapsone Dapsone MK lezyonlar MK lezyonlar 50 50- -100 mg/g 100 mg/gü ün n • • Pentoxyfylline Pentoxyfylline Cilt Cilt vask vaskü üliti liti 600 mg X2 /g 600 mg X2 /gü ün n • • Levamisole Levamisole MK lezyonlar MK lezyonlar 150mgX3 150mgX3 • • haftada 2 g haftada 2 gü ün n • • Aspirin Aspirin Tromoboflebit Tromoboflebit 100 mg/g 100 mg/gü ün n • • İ İla laç ç Endikasyon Endikasyon Doz DozKombine tedaviler Kombine tedaviler • CS + CCP Şiddetli atak, Üveit, SSS vasküliti • şiddetli geni ş damar vasküliti CCP: 750-000 mg/ay • CSA+AZA+CS Şiddetli Üveit CSA: 3-5 mg/kg/gün • AZA: 2,5 mg/kg/gün • •A Z A + K o l şisin Üveit(?) AZA: 2,5 mg/kg/gün •K o l şisin 1,5 mg/gün • Penicillin + •K o l şisin MK lezyonlar, artrit Penc:1,2 X10 6 U /3 hf •K o l şisin 1,5 mg/gün İ İla laç ç Endikasyon Endikasyon Doz DozCerrahi Tedaviler Cerrahi Tedaviler •A n e v r i z m a l a r , • İntestinal tutulum, • Göz tutulumu (Katarakt, glokom gibi)