4 - Tıbbi Patoloji Akut İltihap Akut İ ltihap Dr. Tahir E. PATIRO Ğ LUH ü cre hasar yapan de ğ i şik endojen ve ekzojen • uyar lar damarl ba ğ dokusunda iltihap olarak bilinen kompleks reaksiyon do ğ urur. İ ltihap memeli dokusunun hasara karakteristik • lokal cevab d r ve genellikle hasar devam ettik ç e s ü rer.İ ltihap orijinal hasardan kaynaklanan h ü cre ve • doku nekrozu yan nda h ü cre hasar n ba şlatan engeli elimine etmek i ç in ortaya ç kan koruyucu bir cevapt r. İ ltihap koruyucu etkisini zararl ajanlar (mikrop, • toksin) seyrelterek, par ç alayarak veya n ö tralize ederek yapar. 3İ ltihap, h ü cre hasar n n ba şlang ç sebebini • ortadan kald rmaya ve hasarl dokuyu onarmaya y ö nelik h ü cresel ve molek ü ler olaylar dizisidir. Sonra, hasar b ö lgesinde iyile şme ve onar m • ba şlar. 4Onar m iltihab n erken d ö nemlerinde ba şlar ve • hasar yap c etkinin ortadan kalkmas ndan sonra tamamlan r. Onar m parankim h ü crelerinin rejenerasyonu, • defektin fibroblastik doku ile doldurulmas veya daha s k olarak iki olay n kombinasyonu ile olur. 5İ ltihabi reaksiyonda hasar tamamen normal, • yararl reaksiyonla sonlanabilir veya ç ok şiddetli (infeksiyon ciddi oldu ğ u zaman), uzayan (ajan eradikasyona direnince) veya uygunsuz (otoimm ü n hastal kta oldu ğ u gibi kendi antijenine cevap veya alerjik reaksiyondaki gibi zararl ç evre antijenleri vard r) cevapta hasar ortaya ç kabilir. 6Konak ç savunmas n n h ü cre ve molek ü lleri • normal olarak kanda dola ş r ve iltihabi reaksiyonun hedefi onlar infeksiyon veya doku hasar b ö lgesine getirmektir. De ğ i ş ik h ü cre ve molek ü l tipleri iltihapta ö nemli • rol oynar. Bunlar kan l ö kositleri, plazma proteinleri, damar duvar h ü creleri ile ç evre ba ğ dokusunun ekstrasell ü ler h ü cre ve matriksidir 78İ ltihap klinik ba ş lang ç ve cevap s ü resine g ö re • akut ve kronik tiplere ayr l r. Akut iltihap h zl ba şlar, k sa s ü rer (birka ç dakika- • birka ç g ü n). Kronik iltihap daha yava ş geli şir, daha uzun • s ü relidir (g ü nler-y llar). 9İ ltihap damarl bir dokunun hasara cevab olarak • 4000 y l ö nce yaz lm şt r. M. Ö . birinci y ü zy lda Romal Cornelius Celsus • iltihab n d ö rt kardinal bulgusunu tan mlam şt r: rubor -k zar kl k, calor -s cakl k, dolor -a ğ r , tumor - şi şlik. Be şinci bulgu olan functio laesa -fonksiyon kayb • daha sonra Virchow taraf ndan eklenmi ştir (1858). 101793’te İ sko ç Cerrah John Hunter “ iltihap • hastal k de ğ il, konak ç n n nonspesifik cevab d r ” demi ştir. 19. Y ü zy l ba şlar nda Julius Cohnheim iltihab n • ilk mikroskobik tan mlar n yapm ş, h ü cresel ve vask ü ler komponentlerini belirlemi ştir. 11Elie Metchnikoff 1882’de fagositoz olay n • bulmu ştur. Fagositik h ü crenin hasarl sahaya bakterileri fagosite etmek ü zere geldi ğ ini s ö ylemi ş ve infeksiy ö z ajanlar n ö tralize etmek ü zere baz maddelerin sal nabilece ğ ini ileri s ü rm üş t ü r. Sir Thomas Lewis iltihab n damar de ğ i şikliklerine • arac olan kimyasal maddeler g ö zlemini ortaya atm ş t r. 12Akut İ ltihap Akut iltihap, hasar veya mikrop ve di ğ er yabanc • maddelere h zl cevapt r ve hasar b ö lgesine l ö kosit ve plazma proteinlerinin geli şini sa ğ lar. Akut iltihab n üç major par ç as vard r: 1. Kan ak m n art ran damar ç ap de ğ i şikli ğ i (vazodilatasyon). 2. Plazma proteinleri ve l ö kositlerin dola ş mdan ç k ş na yol a ç an yap sal de ğ i şiklikler (vask ü ler permeabilite). 3. L ö kositlerin dola ş mdan g öçü ve hasar b ö lgesine birikmesi (h ü cresel k ü melenme ve aktivasyon). 1314 Akut iltihab n normalle kar ş la ş t r lan major lokal bulgular . 1. Damar dilatasyonu ve kan ak m nda art m (eritem ve s cakl k nedeni), 2. Plazma s v ve proteinlerinin damar d ş na ç k ş ve birikimi ( ö dem) ve 3. L ö kosit g öçü ve hasar b ö lgesinde birikimi.Akut İ ltihab Uyaranlar (1) İ nfeksiyonlar (bakteryel, viral, fungal, parazitik) • en s k ve medikal olarak en ö nemli iltihap nedenidir. Travma, fiziksel hasar (termal hasar - yan k veya • donma, radyasyon) , kimyasal hasar (baz ç evre kimyasallar ), iskemi gibi doku nekrozu yapan nedenler. Yabanc cisimler. • 15Akut İ ltihab Uyaranlar (2) Ç evre maddelerine veya kendi dokular na kar ş • geli şen imm ü n reaksiyonlar (hipersensitivite reaksiyonlar ). Hasar yap c cevap self antijene kar ş olabilir -otoimm ü n hastal k- veya ç evre ajanlara a ş r reaksiyon olabilir. Bu uyaranlara iltihabi cevap yok edilemedi ğ i zaman, reaksiyon devam eder, s kl kla kronik iltihap yapar ve ö nemli morbidite ve mortalite nedenidir. Bu bozukluk grubu i ç in bazen “ imm ü n-arac l iltihabi hastal k ” terimi kullan l r. 16Bu uyaranlar n her biri kendine ö zg ü reaksiyon • do ğ urur, fakat t ü m iltihabi cevaplar ayn temel ö zellikler g ö sterir. Ö nce akut iltihab n tipik reaksiyonlar ve • morfolojik bulgular ve sonra bu reaksiyonlardan sorumlu kimyasal mediat ö rleri tart şaca ğ z. 1718 Akut İ ltihapta Damar Reaksiyonlar İ ltihapta hasar b ö lgesine plazma proteinleri ve • dola ş an h ü creleri y ö nlendirecek bir seri damar de ğ i ş ikli ğ i olur. S v , protein ve kan h ü creleri vask ü ler sistemden • interstisyel doku veya v ü cut bo şluklar na ka ç ar - eksudasyon-. Eksuda(>1020); y ü ksek konsantrasyonda protein • ve h ü cre art ğ i ç eren, y ü ksek dansiteli ekstravask ü ler s v d r. 19 Eksuda, hasar b ö lgesinde k üçü k kan damar • normal permeabilitesinin artmas na ba ğ l geli şir ve bu nedenle iltihabi reaksiyondur. Aksine trans ü da (<1012), d üşü k protein i ç erikli, • h ü cresel materyelin az veya yok oldu ğ u, d üşü k dansiteli s v d r. Vask ü ler permeabilite art m olmadan, ozmotik ve hidrostatik dengedeki bozulmaya ba ğ l kan plazmas n n ultrafiltrat d r. Akut İ ltihapta Damar Reaksiyonlar2021 Kan damar de ğ i şiklikleri infeksiyon veya • hasardan hemen sonra h zla ba şlar, fakat orijinal iltihabi uyaran n nat ü r ve şiddetine ba ğ l , de ğ i şen h zlarda geli şir: I. Kan ak m nda art ma yol a ç an damar ç ap de ğ i şiklikleri (vazodilatasyon) II. Plazma proteinleri ve l ö kositlerin dola ş mdan ayr lmas na izin veren mikrovask ü ler yap sal de ğ i şiklikler (vask ü ler permeabilite) III. Mikrosirk ü lasyondan l ö kosit g öçü ve hasar oda ğ nda birikmesi (h ü cresel k ü melenme ve aktivasyon) Akut İ ltihapta Damar ReaksiyonlarDamarda Ç ap ve Ak m De ğ i şiklikleri Hasardan hemen sonra arteriollerde ge ç ici 1. vazokonstriksiyon (sadece birka ç saniye s ü rer), sonra arteriyolar vazodilatasyon olur, lokal olarak kan ak m artar ve kapiller yatak belirginle şir. Bu vask ü ler geni şleme, akut iltihab n karakteristi ğ i olan k zar kl k ve s cakl ğ n nedenidir. Histamin ve NO etkisi ile meydana gelir. 22Damarda Ç ap ve Ak m De ğ i şiklikleri 2. Mikrovask ü ler yap daha ge ç irgen olur ve proteinden zengin s v ekstravask ü ler dokuya ç kar. B ö ylece eritrositler daha konsantre olur, kan viskozitesi artar. Bu de ğ i şiklik mikroskobik olarak eritrositle s k ca dolu ç ok say da k üçü k kan damar olarak g ö r ü l ü r . A k m yava şlar ve kan ak m nda yava şlama staz ad n al r. 2324 Damarda Ç ap ve Ak m De ğ i şiklikleri 3. Staz geli şince, l ö kositler ( ö ncelikle n ö trofil) vask ü ler endotel y ü zeyi boyunca birikmeye ba ş lar, olay marginasyon ad n al r. Bu durum, l ö kositlerin vask ü ler duvardan interstisyel dokuya yolculu ğ unun ilk a şamas d r.Damarda Permeabilite Art m Akut iltihapta endoteli zay flatan ve proteinden • zengin s v n n ekstravask ü ler mesafeye ge ç i şini kolayla şt ran mikrovask ü ler permeabilite art m na yol a ç an de ğ i şik mekanizmalar vard r. 251. Endotel H ü cresi Kontraksiyonu H ü creler aras a ç kl ğ a yol a ç an endotel h ü cre • kontraksiyonu vask ü ler permeabilite art m n n en s k nedenidir. Histamin, bradikinin, l ö kotrien, n ö ropeptid, • substans P ve di ğ er bir grup kimyasal mediat ö rle etkilenir. Endotel h ü cre kontraksiyonu, mediat ö r • etkisinden sonra h zla ortaya ç kar, genellikle k sa s ü relidir (15-30 dakika) ve h zl ge ç ici cevap ad n al r. 261. Endotel H ü cresi Kontraksiyonu Baz hafif hasar şekillerinde (yan k, radyasyon, • ultraviyole, baz bakteryel toksinler), vask ü ler ka ç ak 2-12 saat gibi gecikerek ba şlar ve birka ç saat veya g ü n s ü rer. Bu geciken uzayan cevap genellikle endotel • h ü cre kontraksiyonu veya hafif endotel hasar na ba ğ l geli şir. 272. Endotel Hasar Nisbeten g üç l ü ajana ba ğ l (yan k, baz • infeksiyonlar), endotel h ü cre nekrozu ve ayr lmas na yol a ç an endotel hasar olur. N ö trofiller hasarl endotel b ö lgesine yap ş r ve • reaksiyonu şiddetlendirir. Vakalar n ç o ğ unda s z nt hasardan hemen sonra • ba şlar ve hasarl damar tromboze veya onar m olana kadar saatlerce devam eder. Bu nedenle bu reaksiyon h zl kal c cevap olarak bilinir. 283. L ö kosite Ba ğ l Endotel Hasar L ö kosite ba ğ l endotel hasar damar duvar • boyunca l ö kosit birikimine ba ğ l geli şir. Aktif l ö kositler endotel hasar veya ayr lmas na yol a ç an toksik mediat ö r salacakt r. Endotelde hasar yaparak permeabilite art m na • yol a ç ar. Ge ç d ö nemde ortaya ç kar. • 294. Artm ş Transsitoz Endotel h ü cresinden s v ve protein ge ç i şidir. • Transsitoz intrasell ü ler vezik ü llerin f ü zyonu ile • olu şan kanal (vezik ü lo-vakuoler organel) arac l ğ yla olmaktad r. Ö zellikle vask ü ler endotelyal b ü y ü me fakt ö r ü • (VEGF) gibi baz mediat ö rler bu kanallar n say ve b ü y ü kl ü ğ ü n ü art r r. 30Lenfatik Damar Cevab Lenfatikler de iltihabi cevab n par ç as d r. • İ ltihapta lenf ak m artar ve ekstravask ü ler • aral ktan ö dem s v s n n bo şalt lmas na yard m eder. S v yan nda l ö kosit ve h ü cre art klar da • lenfatiklere y ö nelir. Ciddi iltihabi reaksiyonlarda, ö zellikle mikroba • ba ğ l , lenfatikler ilgili ajan ta ş r ve lenfatikler ve lenf nod ü lleri sekonder olarak etkilenebilir (lenfanjit ve lenfadenit). 31İ ltihapta L ö kosit Reaksiyonlar İ ltihapta l ö kositler hasar b ö lgesine gelir ve aktive • olur. Tipik iltihaptaki l ö kositler -n ö trofil ve makrofaj- • bakterileri alma, ö ld ü rme ve nekrotik doku ve di ğ er yabanc maddeleri elimine etmekle g ö revlidir. L ö kositler onar mda g ö revli b ü y ü me fakt ö rlerini • de yapar. L ö kositler kuvvetli aktivasyonda doku hasar • yaparak iltihab uzatabilir.33 L ö kositin damar l ü meninden doku aras na • ge ç i şi – ekstravazasyon - a şa ğ daki s ra ile olur: L ü mende marginasyon, yuvarlanma ve endotele 1. adezyon, Endotel h ü creleri ve damar duvar ndan g öç 2. Dokuda kemotaktik uyar ya do ğ ru g öç . 3. İ nfeksiyon ve Hasar B ö lgesine L ö kosit K ü melenmesi34 Yuvarlanma, adezyon ve g öç , l ö kosit ve endotel • y ü zeyindeki tamamlay c adezyon molek ü llerinin ba ğ lanmas ile ili şkilidir. Kimyasal mediat ö rler-kemoatraktanlar ve baz • sitokinler, adezyon molek ü llerinin y ü zeye ç k ş ve ba ğ lanabilirli ğ ini d ü zenleyerek l ö kosit hareketlerini y ö nlendirir. İ nfeksiyon ve Hasar B ö lgesine L ö kosit K ü melenmesiL ü mendeki Olaylar Normalde l ü mende eritrosit ve l ö kositler aksiyal • merkeze s n rl d r ve endotel ile nisbeten h ü cresiz plazma temastad r. İ ltihab n erken d ö neminde kan ak m yava şlar, • l ö kositler santral kolon d ş na ç kar ve endotel y ü zeyi boyunca yer al r -m arginasyon -. 3536 L ö kositler ö nce kapiller ve ven ü l duvar boyunca • yava ş hareket eder, baz noktalarda durgunluk d ü zeyine ula ş r ve endotel y ü zeyi boyunca yuvarlan r - yuvarlanma -. Sonra h ü creler baz noktalarda endotele s k ca • yap ş arak ç ak l ta ş g ö r ü n ü m ü al r. L ü mendeki Olaylar37 L ö kosit g öçü l ö kosit ve endotel y ü zeyindeki • adhezyon molek ü lleri ile s k ca ili şkilidir ve baz kimyasal mediat ö rler bu adhezyon molek ü llerinin y ü zeye sal m ve yap şkanl ğ n de ğ i ştirir. Adhezyon molek ü lleri üç gruba ayr l r: • 1. Selektin, 2. İ ntegrin, 3. İ mm ü noglobulin. L ü mendeki Olaylar38 L ü mendeki Olaylar Selektinler endotel ve l ö kosit ü zerinde bulunan • resept ö rlerdir. Bu ailenin üç ü yesi: E-selektin; endotel h ü crelerinde bulunur – P-selektin; endotel ve plateletlerde bulunur – L-selektin; ç o ğ u l ö kositlerin y ü zeyinde bulunur. –39 Selektin sal m , infeksiyon veya hasara cevapla • d ü zenlenir. Mikrop ve ö l ü doku ile kar ş la şan doku • makrofajlar , mast h ü creleri ve endotel h ü creleri TNF, IL-1,18 ve kemokin salar. TNF ve IL-1 infeksiyon yak n ndaki postkapiller • ven ü l endotelini etkiler ve ç ok say da adhezyon molek ü l ü n ü n sal m n koordine eder.40 Adezyon ve G öç Endotel ile temas sa ğ layan l ö kosit kenarlardan • yass lmaya ba ş lar, endotele yap ş r ve ç ak l ta ş na benzer hal al r - adezyon -. Adezyon, l ö kosit y ü zeyinde bulunan ve endotel • h ü cresi ü zerindeki ligandlar na ba ğ lanan integrinler taraf ndan sa ğ lan r.41 Adezyon ve G öç İ ntegrinler membran boyunca bulunan ve • ekstrasell ü ler matriks i ç in de h ü cre resept ö r ü g ö revi yapan heterodimerik glikoproteinlerdir. TNF ve IL-1 integrin i ç in endotelyal ü r ü n yapar • (vascular cell adhesion molecule 1 / VCAM-1 ve intercellular adhesion molecule-1 / ICAM-1).42 Kemokinler iltihap b ö lgesinde pek ç ok h ü creden • sal nan ve endotel y ü zeyindeki proteoglikana ba ğ lanan kemoatraktan sitokinlerdir. Yap şan l ö kosit kemokinle kar ş la şt ğ nda, h ü cre • aktive olur ve integrinleri uygun de ğ i şiklik g ö sterir, bir arada k ü melenir ve ba ğ lanabilir forma d ö n üşü r. Ayn zamanda TNF ve IL-1 gibi di ğ er sitokinler • endotel h ü crelerini aktive ederek ligandlar n art r r.43 Sonu ç ta sitokin uyar m ile integrin afinitesinin ve • integrin ligand sal m n n art m , l ö kositin iltihap b ö lgesinde endotel h ü cresine daha s k tutunmas na yol a ç ar.L ö kosit G öçü L ö kositler endotel y ü zeyine oturduktan sonra, • h ü creler aras ndaki birle şimlerin b ü z ü lmesi sonras , damar duvar ndan g öç er. Bu olay diapedez ad n al r ve bilhassa postkapiller ven ü llerde g ö r ü l ü r . Endotel h ü creleri aras nda, l ö kosit g öçü n ü • ilgilendiren de ğ i şik adhezyon molek ü lleri bulunmaktad r. Bu molek ü ller imm ü noglobulin ailesinden PECAM-1 • (platelet endothelial cell adhesion molecule) veya CD3124 ve de ğ i şik bile şke adhezyon molek ü lleridir.L ö kosit G öçü G öç l ö kositin endotel, bazal membran, • perivask ü ler myofibroblast ve matriks komponentlerini i ç eren de ğ i şik bariyerlerden ge ç mesini gerektirir. Endoteli ge ç en l ö kosit, salg lad ğ kollajenazlarla, • fokal olarak bazal membran y karak duvardan ge ç er.L ö kosit G öçü H ü creler kemotaktik stimulusa do ğ ru g öç er ve • ekstravask ü ler dokuda birikir. Ba ğ dokusunda l ö kositler matriks proteinlerine • integrin ve CD44 ile tutunur ve b ö ylece l ö kositler ihtiya ç b ö lgesinde kal r.L ö kosit G öçü N ö trofil g öçü , endotelde hasar b rakmadan • sonlan r. Ciddi hasarda n ö trofil g öçü olan endotel • b ö lgesinde eritrositlerin ge ç i şine izin verecek aral k kalabilir ve pasif eritrosit diapedezi ne yol a ç ar.Adhezyon molek ü llerinin ö nemi, • genetik defekte ba ğ l l ö kosit adhezyon molek ü l ü nde bozulma ve tekrarlayan bakteryel infeksiyon varl ğ nda ortaya ç kar .Kemotaksi L ö kositin damar d ş na ç kt ktan sonra, kimyasal • uyar ya ba ğ l infeksiyon veya hasar b ö lgesine gayeli, y ö nl ü hareketi kemotaksi ad n al r. Ekzojen ve endojen maddeler l ö kosit i ç in • kemotaktik olabilir. Bunlar: Bakteryel ü r ü nler – Sitokinler, ö zellikle kemokin ailesi – Kompleman sistemi komponentleri, ö zellikle C5a – Arakidonik asit (AA) metabolizmas n n lipoksigenaz – yolu ü r ü nleri, ö zellikle l ö kotrien B4 (LTB4) İ ltihabi reaksiyonda g öç eden l ö kositlerin cinsi, • uyar t ü r ü ve iltihabi lezyonun ya ş na g ö re de ğ i ş ir. Akut iltihaplar n ç o ğ unda ilk 6-24 saatte • n ö trofiller hakimdir ve devam eden 24-48 saatte endotelyal adhezyon molek ü llerinin de ğ i şimi ile n ö trofiller monon ü kleer h ü crelerle (monosit/makrofaj ve deriveleri, lenfosit) yer de ğ i ş tirir.L ö kosit Aktivasyonu L ö kositler infeksiyon veya doku nekrozu • b ö lgesine topland ğ nda, g ö revini yapmak i ç in aktive olmal d r. Bunun i ç in: • Hasar yap c ajan tan nmal – Hasar yap c ajana kar ş l ö kositler aktive olmal d r. –L ö kosit Aktivasyonu L ö kositler d ş uyaranlar tan mak ve sinyalleri • aktive etmek i ç in de ğ i şik resept ö rlere sahiptir: Mikrobik ü r ü nlere kar ş resept ö r – G proteinine ba ğ l resept ö r – Opsonin resept ö r ü – Sitokin resept ö r ü –L ö kosit Aktivasyonu L ö kosit aktivasyonu bir ç ok artm ş fonksiyonla • birliktedir: Zararl maddelerin eliminasyonundaki ilk ad m olan – partik ü l fagositozu Fagosite edilen mikroplar n y k m ve ö l ü dokular n – al nmas i ç in gerekli maddelerin (lizozomal enzim, reaktif oksijen ve nitrojen t ü rleri) yap m İ ltihabi reaksiyonu g üç lendiren arakidonik asit – metabolitleri ve sitokin gibi mediat ö rlerin yap m .Fagositoz Fagositoz farkl fakat ili şkili üç a şamadan olu şur: • 1. Tan ma ve yap şma 2. Yutma (fagositik vakuol olu şumu) 3. Ö ld ü rme ve par ç alamaTan ma ve Yap şma L ö kositler spesifik y ü zey resept ö rleri ile • mikroorganizma ve ö l ü h ü crelere ba ğ lan r ve onlar yutar. Opsonin ad n alan resept ö rler mikrop, ö l ü h ü cre • veya konak ç proteinlerini tan r ve mikrop veya hedef h ü crenin ü zerini fagositoz i ç in kaplar (opsonizasyon). En ö nemli opsoninler IgG s n f antikorlar, • kompleman protein C3 y k m ü r ü nleri ve baz plazma lektinleridir.Yutma Fagositin plazma membran ndan ç kan • ps ö dopodlar bakteri veya yabanc materyeli ç evreler, tamamen sarar, ps ö dopodlar birle şir ve materyel olu şan fagozom i ç inde hapsedilir. Fagozom olu ştuktan sonra lizozomal gran ü ller • ona do ğ ru ilerler, membranlar kayna ş r ve fagolizozom olu şur.Yutma Kayna şma sonras gran ü l i ç eri ğ i fagolizozom • i ç ine bo şal r, lizozomal gran ü ller kaybolur ( degran ü lasyon ) ve h ü cre kendi enzimlerinin etkisinden korunur. Degran ü lasyon s ras nda ekstrasell ü ler ortama • da gran ü l i ç eri ğ i sal nabilir. Yutma, kemotaksi gibi, enerji ba ğ ml bir olayd r. •Mikroplar n Ö ld ü r ü lmesi ve Par ç alanmas Mikroplar n fagositozundaki hedef ö ld ü rme ve • yutulan partik ü llerin par ç alanmas d r. Bu reaksiyonun anahtar a şamalar lizozomda • mikrop ö ld ü r ü c ü maddelerin yap m ve fagozomun lizozomla kayna şmas d r. B ö ylece yutulan partik ü l l ö kositin par ç alay c mekanizmas na selektif olarak maruz kalmaktad r.Mikroplar n Ö ld ü r ü lmesi ve Par ç alanmas En ö nemli mikrop ö ld ü r ü c ü maddeler reaktif • oksijen t ü rleri, reaktif nitrojen t ü rleri ve ö zellikle NO’dur. N ö trofilde h zl oksidatif reaksiyon aktif sinyalle • tetiklenir ve fagositoza solunum patlamas e şlik eder.Mikroplar n Ö ld ü r ü lmesi ve Par ç alanmas İ stirahatteki n ö trofilde enzimin farkl bile şenleri • plazma membran ve sitoplazma i ç inde yer al r. Aktive edici uyarana cevapta, fonksiyonel enzim • kompleksi olu şturmak ü zere fagozomal membrandan ge ç er. B ö ylece lizozomda olu şan reaktif oksijen • t ü rlerinin (ROS) etkisinden h ü cre kendini korur.Olu şan H 2 O 2 tek ba ş na bakterileri ö ld ü rmek i ç in • yeterli de ğ ildir. N ö trofilin azurofilik gran ü l ü nde bulunan • myeloperoksidaz, Cl- varl ğ nda H 2 O 2 ’i hipoklorid’e d ö n üş t ü r ü r. Hipoklorid kuvvetli bir oksidan ve antimikrobiyal • ajand r, halojenizasyon veya protein ve lipid oksidazyonu ile bakterileri ö ld ü r ü r. Mikroplar n Ö ld ü r ü lmesi ve Par ç alanmasH 2 O 2 - MPO-halide systemi n ö trofilin en etkili • bakterisidal sistemidir. H 2 O 2 g üç l ü bir y k m ajan olan hidroksil radikaline de • d ö n üşü r. Reaktif nitrojen t ü rleri, ö zellikle NO, reaktif oksijen • t ü rleri gibi davran r ve s ü peroksit ile reaksiyona girip radikal peroksinitrit olu şturur. Mikroplar n Ö ld ü r ü lmesi ve Par ç alanmasBu oksijen ve nitrojen kaynakl serbest radikaller • mikrobun lipid, protein ve n ü kleik asidini hasarland r r. Ö l ü mikroorganizmler daha sonra lizozomal asit • hidrolazlar n etkisiyle par ç alan r. Belki de bakteri ö l ü m ü n ü ilgilendiren en ö nemli lizozomal enzim elastazd r. Mikroplar n Ö ld ü r ü lmesi ve Par ç alanmasReaktif oksijen t ü rleri ve enzimler yan nda l ö kosit • gran ü llerinde infeksiy ö z patojeni ö ld ü rme yetene ğ inde di ğ er ü r ü nler de vard r. Bunlar: bakterisidal permeabilite art ran protein – lizozim – major bazik protein – defensin – katelisidin – Mikroplar n Ö ld ü r ü lmesi ve Par ç alanmasL ö kosite Ba ğ l Doku Hasar L ö kositler de ğ i ş ik durumlarda normal h ü crelerde • ö nemli hasar nedenidir: İ nfeksiy ö z mikroplara kar ş normal savunma reaksiyonu – s ras nda kom şu dokular hasarlan r. Tbc ve baz viral hastal klar gibi eradikasyonu g üç olan baz infeksiyonlarda konak ç cevab mikrobun kendisinden daha ç ok hasar yapabilir. Hasarl ve ö l ü dokular temizleme giri şiminde iltihap uzar ve – infarkt ü s ü n zararl sonu ç lar n şiddetlendirebilir. Konak ç dokusuna y ö nelen uygun olmayan iltihabi cevap – otoimm ü n hastal k veya astma gibi allerjik hastal klara neden olabilir.Aktif L ö kositlerin Di ğ er Fonksiyonel Cevaplar Makrofajlar endotel h ü cresi ve fibroblast • proliferasyonu ile kollajen sentezini uyaran ü r ü nler yapar ve hasar sonras onar mda ö nemlidir. Aktif l ö kositler iltihab uyaran ve inhibe eden • ü r ü nlerle, reaksiyonu azalt r veya şiddetlendirir.L ö kositler lizozomal gran ü l i ç eriklerini ekstrasell ü ler alana • birka ç mekanizma ile salar: Fagolizozom tam kapanmadan ö nce fagositik vakuol ge ç ici – olarak a ç kken (sindirim s ras nda reg ü rjitasyon). H ü creler d ü z y ü zeylerde (glomer ü l bazal membran ) biriken – imm ü n kompleksleri kolayl kla fagosite edemez ve bu maddelerin fagositozu kuvvetli l ö kosit aktivasyonunu tetikler (engellenmi ş fagositoz) ve lizozomal enzimler ç evre dokuya ve l ü mene sal n r. Ü rat kristali gibi potansiyel olarak zararl maddelerin – fagositozunda, fagolizozom membran hasarlan r.L ö kosit Fonksiyon Defektleri L ö kosit adezyon defektleri 1. Fagolizozom fonksiyon defektleri 2. Bakteryel ö ld ü rme defektleri 3. Akkiz defektler 4.L ö kosit Fonksiyon Defektleri L ö kositler konak ç savunmas nda santralde yer al r • ve l ö kosit fonksiyonundaki kazan lm ş veya genetik defektte tekrarlayan ve bazan hayat tehdit eden infeksiyonlara duyarl l kta art m s ü rpriz olmamal d r.L ö kosit Fonksiyon Defektleri L ö kosit adezyon bozukluklar ’nda integrin ve • selektin ba ğ lar nda genetik defekt vard r. Fagolizozom fonksiyonunda bozukluk. Ö rnek • Ch é diak-Higashi sendromu, otozomal resesif bir bozukluktur, lizozomun fagozomla f ü zyonu bozulur. N ö tropeni, defektif degran ü lasyon ve geciken mikrop ö ld ü rme ile birliktedir. N ö trofil ve di ğ er l ö kositlerde dev lizozomlar i ç erir. L ö kosit Fonksiyon Defektleri Mikrobisidal aktivitede bozukluk ö rne ğ i kronik • gran ü lomat ö z hastal kt r. Reaktif oksijen t ü rlerinin olu şumundan sorumlu fagosit oksidaz komponentlerinden birinde genetik eksiklik vard r. Akkiz bozukluklar. Klinik olarak en s k olan , kemik • ili ğ i bask lanmas na ba ğ l l ö kosit yap m nda azalmad r (l ö kopeni). Ö zellikle t ü m ö r tedavisindeki kemoterapi ve radyoterapiyi takip eder.Akut İ ltihab n Sonu ç lar Akut iltihab n sonu ç lar , hasar n nat ü r ve şiddeti, • b ö lge ve etkilenen doku ve konak ç n n cevab ba şlatma yetene ğ ine g ö re de ğ i şebilir, ancak akut iltihap üç yoldan biri ile sonlan r: İ yile şme – Kronik iltihaba ilerleme – Skarla şma veya fibrozis –İ yile şme Hasar s n rl veya k sa s ü reli ise, doku hasar yok veya minimalse, • doku h ü cre kayb n yerine koyabilirse, sonu ç histolojik ve fonksiyonel normale yak n onar md r. Akut iltihabi cevap sona erdi ğ inde, de ğ i şik kimyasal mediat ö rler • n ö tralize olur, azal r ve enzimatik y k ma u ğ rar, vask ü ler permeabilite normale d ö ner, l ö kosit g öçü durur ve damar d ş na ç kan n ö trofiller apoptozla ö l ü r. L ö kositler iltihab inhibe eden mediat ö rler yapar ve b ö ylece • reaksiyonu s n rlar. Sonu ç ta lenfatik drenaj ve makrofaj al m ile nekrotik art klar, ö dem • s v s ve iltihabi h ü creler ortamdan al n r.Kronik İ ltihaba İ lerleme Etkili ajan ortamdan al namazsa, akut iltihap kronik • iltihaba ilerleyebilir veya kronik iltihap bulgular hasar n ba şlang c nda bulunabilir (viral infeksiyon ve self-antijene imm ü n cevaptaki kronik iltihap gibi). Ba şlang ç ve devam eden doku hasar n n yayg nl ğ • ve etkilenen dokunun yenilenme kapasitesina ba ğ l olarak iltihap normal yap ve fonksiyonla onar labilir veya skara ilerleyebilir.Skarla şma veya Fibrozis Yeteri kadar doku y k m nda veya iltihab n • oldu ğ u dokuda rejenerasyon olamazsa veya yayg n fibrin ö z eksuda tamamen absorbe olamazsa, fibrozise ilerleyen ba ğ dokusu geli şimi ile organize olur.Akut İ ltihab n Morfolojik G ö r ü n ü mleri Akut iltihab karakterize eden vask ü ler ve sell ü ler • reaksiyonlar iltihab n morfolojik g ö r ü n ü m ü n ü yans t r. İ ltihabi cevab n şiddeti ve tutulan dokunun • ö zelli ğ i, akut iltihab n temel morfolojisini de ğ i ş tirerek, farkl g ö r ü n ü mler yapar. Bu morfolojik g ö r ü n ü mler farkl uyaranlar ve • klinik durumlarla ili şkisi oldu ğ undan ö nemlidir.Ser ö z İ ltihap Nisbeten proteinden fakir, su gibi s v birikimi ile • karakterizedir. S v hasar b ö lgesine g ö re serumdan veya • peritoneal, plevral ve perikardiyal kavitelerde ö rt ü c ü mezotel h ü crelerinin sekresyonundan kaynaklan r. Yan k veya viral infeksiyondan kaynaklanan deri • kabarc ğ , epidermis i ç inde veya epidermisin hemen alt nda ser ö z s v birikiminin iyi bir ö rne ğ idir. Ser ö z iltihap. K üçü k b ü y ü tmede dermisten epidermisi ay ran fokal ser ö z s v birikimi g ö r ü lmektedir.Fibrin ö z İ ltihap Vask ü ler permeabiliteyi daha fazla art r p, • fibrinojen gibi daha b ü y ü k molek ü llerin endotelyal bariyerden ge ç i şine yol a ç an daha ciddi hasarlarda g ö r ü l ü r. Histolojik olarak ekstravask ü ler fibrin birikimi • eozinofilik ince a ğ ve bazan da amorf koagulum gibi g ö r ü l ü r. Fibrin ö z eksuda perikard, plevra ve meninks gibi • v ü cut bo şluklar ö rt ü s ü n ü n karakteristik iltihabidir. Fibrin tam al namazsa, fibroblast ve kan damar geli şimi ile yap ş kl k olu şacakt r.Fibrin ö z perikardit. A. Perikardda fibrin birikimi. B. Perikard y ü zeyinde pembe fibrin ö z eksuda birikimi.S ü p ü ratif (P ü r ü lan) İ ltihap N ö trofil, nekrotik h ü cre ve ö dem s v s i ç eren • p ü r ü lan eksuda (p ü y) ile belirlenir. Belirli organizmalar ( ö rn., stafilokok) lokalize • s ü p ü rasyon yapar ve pyojenik olarak isimlendirilir. Abse, pyojenik organizmin derine ekilmesi veya • nekrotik oda ğ n sekonder infeksiyonu sonras fokal p ü y birikimidir. P ü r ü lan iltihap. A. Bronkopn ö moni vakas nda akci ğerde multipl bakteryel apseler. B. Apse n ö trofil ve sell ü ler debri i ç erir ve konjeste kan damarlar ile ç evrilidir.Ü lser H ü cre nekrozu ve iltihabi nekrotik dokunun • d ö k ü lmesi ile olu şan organ veya doku y ü zeyindeki lokal defekt veya oyulmad r. Ü lser, y ü zeyde veya y ü zeye yak n doku nekrozu • ve iltihapta meydana gelir. En s k 1. a ğ z, mide, barsak veya genito ü riner • kanalda iltihabi mukoza nekrozunda, 2. dola ş m bozuklu ğ u olan ya şl ki şilerin nekroza yatk n alt ekstremitesinde deri ve subk ü tan dokuda g ö r ü l ü r.Ü lser morfolojisi. A. Kronik duodenum ü lseri. B. Taban nda akut iltihabi eksuda ile duodenum ü lser kraterinin k üçü k b ü y ü tme g ö r ü n ü m ü .