4 - Tıbbi Patoloji Amilodioz AM İ LO İ DOZ Dr. Tahir E. PATIRO Ğ LUAmiloid bir grup herediter ve iltihabi bozuklukta, • de ğ i ş ik doku ve organda hücreler aras ı nda biriken anormal protein yap ı s ı d ı r. Doku hasar ı ve fonksiyon bozuklu ğ u ile birliktedir. • De ğ i ş ik patogenetik mekanizmalarla farkl ı dokularda • farkl ı amiloidler birikir ve bu nedenle amiloidoz tek bir hastal ı k de ğ ildir. Benzer görünümlü proteinlerin depolanmas ı ile ortaya ç ı kan hastal ı k grubu olarak kabul edilir. 2Amiloidin Fizik Yap ı s ı I ş ı k mikroskobunda ay ı r ı c ı bulgudan yoksun amorf • birikim olarak görülür. EM ile dallanmayan, 7.5-10 nm çap ı nda fibrillerden • olu ş maktad ı r. 3Amiloid Birikiminin Patogenezi Amiloid esas olarak yanl ı ş protein katlanma • bozuklu ğ udur. Kötü katlanan proteinler belirli düzeyi • geçti ğ inde fibril olu ş umuna ilerler ve dokularda depolan ı r. 4Amiloid Birikiminin Patogenezi Bu birikim ileri ya ş ta (senil), üretim artt ığı nda (kronik • iltihabi olaylar), protein at ı l ı m ı bozuldu ğ unda (uzun süren dializde), protein yap ı m ı ndaki mutasyonda (herediter) veya s ı n ı rl ı proteolizde (Alzheimer hastal ığı ile birlikte) olabilir. 5Amiloid Birikiminin Patogenezi Bu birikim ileri ya ş ta (senil), üretim artt ığı nda (kronik • iltihabi olaylar), protein at ı l ı m ı bozuldu ğ unda (uzun süren dializde), protein yap ı m ı ndaki mutasyonda (herediter) veya s ı n ı rl ı proteolizde (Alzheimer hastal ığı ile birlikte) olabilir. 67Amiloidin Kimyasal Yap ı s ı Amiloid materyelin % 95 ’ i fibril protein, kalan • % 5 ’ i P komponent ve di ğ er glikoproteinlerden olu ş ur. Yakla ş ı k 20 farkl ı amiloid protein belirlenmi ş tir, • fakat üçü en s ı kt ı r: AL (amyloid light chain) – AA (amyloid associated protein). – A ? amiloid – 8Amiloidin Kimyasal Yap ı s ı AL protein, plazma hücrelerince yap ı l ı r ve • immünoglobulin hafif zincirlerinden olu ş ur. AL tip amiloid fibril birikimi baz ı monoklonal B-hücre proliferasyonu ile birliktedir. AA, karaci ğ erde sentezlenen ve serumda bulunan SAA • (serum amyloid associated) ad ı n ı alan daha büyük öncü bir proteinden olu ş tu ğ una inan ı lan immünoglobulin olmayan proteindir. A ? amiloid, Alzheimer hastal ığı nı n serebral lezyonlar ı nda • ve hastal ı ktaki serebral kan damar ı duvar ı nda depolanan bir peptiddir. 9Amiloidin Kimyasal Yap ı s ı De ğ i ş ik klinik durumlarda farkl ı amiloid birikimleri • bulunur: Transtiretin (TTR), tiroksin ve retinole ba ğ lanan normal – serum proteinidir. Transtretini kodlayan gendeki mutasyon, protein yap ı m ı nı bozar ve amiloid birikimi ş eklinde çökmeye neden olur. Ailevi amiloid polinöropati ve ya ş l ı lar ı n kalbinde (senil kardiyak amiloidoz) birikir. Biriken protein yap ı sal olarak normaldir, fakat yüksek konsantrasyondad ı r. 10Amiloidin Kimyasal Yap ı s ı De ğ i ş ik klinik durumlarda farkl ı amiloid birikimleri • bulunur: ß 2-mikroglobulin, normal serum proteinidir, uzun süren – diyaliz hastalar ı nda amiloid fibril subunit (A ß 2m) ş eklinde görülür. A ß 2m fibrilleri yap ı sal olarak normal ß 2m proteine benzer. Bu protein renal hastal ı kta serumda yüksek konsantrasyondadı r, diyaliz membran ı ndan geçemez ve sinovya, eklem ve tendon k ı l ı f ı nda birikir. Hormon ve keratin gibi farkl ı prekürsordan kaynaklanan – amiloid birikimi de yaz ı lm ı ş t ı r. 11Amiloidoz S ı nı flamas ı De ğ i ş ik amiloid tipleri farkl ı klinik durumlarda ortaya • ç ı kar ve kombine biyokimyasal ve klinik s ı n ı flama daha aç ı klay ı c ı d ı r. Amiloid sistemik (generalize) veya tek organa s ı n ı rl ı • (lokalize) birikebilir. 12Amiloidoz S ı nı flamas ı Klinik aç ı dan sistemik veya generalize birikim • immünosit diskrazisi ile birlikte primer amiloidoz veya kronik iltihabi ve destrüktif olayda sekonder amiloidoz ş eklinde olabilir. Herediter veya ailevi amiloidoz ayr ı , heterojen bir • gruptur. 13Amiloidoz S n flamas Klinikopatolojik Kategori İ li ş kili Hastal k Major Fibril Proteini Kimyasal İli ş kili Prek ü rsor Protein Sistemik (Generalize) Amiloidoz Amiloidozlu imm ü nosit diskrazisi (primer amiloidoz) Multipl myelom ve di ğ er monoklonal B- h ü cre proliferasyonlar AL İ mm ü noglobulin hafif zinciri , ba ş l ca tipi Reaktif sistemik amiloidoz (sekonder amiloidoz) Kronik iltihabi olaylar AA SAA Hemodialize ba ğ l amiloidoz Kronik renal yetmezlik A 2 m 2 -mikroglobulin Herediter amiloidoz Ailevi Akdeniz Ate ş i (FMF) — AA SAA Ailevi amiloidotik n ö ropati — ATTR Transtretin Sistemik senil amiloidoz — ATTR Transtretin Lokalize Amiloidoz Senil serebral Alzheimer hastal ğ A APP Endokrin Meduller tiroid karsinomu — A Cal Kalsitonin Langerhans adac klar Tip II diabet AIAPP Adac k amiloid peptid Izole atrial amiloidoz — AANF Atrial natriuretik fakt ö r 14Amiloidozlu İ mmünosit Diskrazisi (Primer Amiloidoz) Sistemik da ğı l ı mda AL tipinde amiloid birikimi vard ı r. • En iyi örne ğ i plazma hücrelerinin malign tümörü olan • multipl myeloma e ş lik eden amiloidozdur ve hastalar ı n % 6-15 ’ inde geli ş ir. 15Amiloidozlu İ mmünosit Diskrazisi (Primer Amiloidoz) Malign plazma hücreleri monoklonaldir ve serum • elektroforezinde M proteini olarak de ğ erlendirilen tek tip immünoglobulin bulunur. Hastalar ı n % 70 ’ inde serumda Bence-Jones proteini • (monoklonal immünoglobulin olan kappa veya lambda hafif zinciri) vard ı r ve idrarla at ı l ı r. 16Reaktif Sistemik Amiloidoz (Sekonder Amiloidoz) Amiloid birikimi AA protein yap ı s ı ndad ı r ve sistemik • da ğı l ı m gösterir. Vakalar ı n ço ğ unda infeksiyöz veya infeksiyöz • olmayan iltihabi olaya ba ğ l ı uzayan hücre y ı k ı m ı bulunur. Uygun ilaç tedavisinden önce en s ı k nedenler • tüberküloz, kronik osteomyelit ve bron ş ektazi idi. 17Reaktif Sistemik Amiloidoz (Sekonder Amiloidoz) Günümüzde, geli ş mi ş ülkelerde, romatoid artrit, • ankilozan spondilit ve iltihabi barsak hastal ığı gibi otoimmün hastal ı klar, tümörler (Hodgkin lenfoma ve renal hücreli karsinom) ve i.v. ilaç kullan ı c ı larda birlikte görülen kronik deri infeksiyonlar ı haz ı rlay ı c ı sebeplerin ba ş ı nda gelmektedir. 18Familyal (Herediter) Amiloidoz En iyi bilinen örne ğ i otozomal resesif geçen ailevi akdeniz • ate ş idir (FMF). Periton, plevra ve sinovyal membran gibi serozal • yüzeylerin iltihab ı ile birlikte ate ş ataklar ı vard ı r. Reaktif sistemik amiloidozdan ayr ı lamayan sistemik • da ğı l ı m gösterir. Amiloid fibril protein, AA proteinden olu ş ur. • FMF ’ den sorumlu gen kodlanm ı ş t ı r. • 19Familyal (Herediter) Amiloidoz Periferik ve otonom sinir fibrillerinde amiloid birikimi • ile karakterize otozomal dominant bozukluk olan ailevi amiloidotik polinöropatide mutant ATTR birikir. 20Lokalize Amiloidoz Amiloid birikimi, vücudun herhangi bir bölgesinde • birikim olmadan tek organ veya dokuya s ı n ı rl ı d ı r. Birikim gros olarak görülebilen nodüler kitle (amiloid • tümör) yapar ve sadece mikroskobik olarak tan ı nabilir. En s ı k akci ğ er, larinks, deri, mesane, dil ve göz • bölgesinde görülür. Birikim çevresinde lenfosit ve plazma hücresi • infiltrasyonu vard ı r. Birikim baz ı vakalarda AL proteinden olu ş ur. • 21Endokrin Amiloidoz Baz ı endokrin lezyonlarda lokalize mikroskobik • amiloid birikimi bulunabilir: Tiroidin meduller karsinomu – Pankreas adac ı k hücreli tümörü – Feokromositoma – Midenin indiferansiye karsinomu – Tip II diabetes mellitusta Langerhans adac ı klar ı . – 22Ya ş l ı l ı k Amiloidozu İ yi belirlenmi ş iki formu vard ı r. • 1. Senil kardiyak amiloidoz. Ventrikülleri tutan ATTR birikimi ve atriumlar ı tutan atrial natriüretik peptid birikimi vard ı r. 2. Senil serebral amiloidoz. Alzheimer hastal ı kl ı ki ş ilerin plaklar ı nda ve serebral damarlar ı nda A ? 2 protein birikir. 23Morfoloji Amiloid birikimi hangi gruptan olursa olsun benzer • görünümdedir ve organ ve doku da ğı l ı m ı n ı n ay ı r ı c ı bulgusu yoktur. İ mmünosit diskrazisi ile olan amiloidozda sistemik • tutulum vard ı r, fakat daha s ı k olarak kalp, böbrek, karaci ğ er, dalak, G İ S, solunum kanal ı , periferik sinir, deri ve dil tutulur. 24Morfoloji Kronik iltihabi bozukluklara sekonder amiloidoz ciddi • sistemik tutulum yapar ve böbrek, karaci ğ er, dalak, lenf nodülü, adrenal, tiroid ve di ğ er organlar tutulur. Heredofamilyal amiloidozda birikimin da ğı l ı m ı çok • de ğ i ş kendir. FMF ’ te böbrek, kan damar ı , dalak, solunum sistemi ve nadiren karaci ğ er tutulabilir. 25Morfoloji Klinik bozukluk ne olursa olsun, birikim gros olarak • tan ı nabilir veya tan ı nmayabilir. Amiloid bol miktarda birikti ğ i zaman organ büyük ve • serttir ve balmumu görünümündedir. Renal amiloidozda oldu ğ u gibi, yayg ı n damar • tutulumunda iskemik atrofi ve sonuçta ilgili organda küçülme vard ı r. 26Morfoloji Tutulan organ ı n kesit yüzü iyotla boyand ığı nda • kahverengi görünüm al ı r (ni ş astaya benzer) ve bu renk sülfirik asitle solar. 27Morfoloji Histolojik olarak amiloid birikimi her zaman hücreler • aras ı nda, s ı kl ı kla bazal membrana yak ı n yerle ş ir. Zamanla hücrelere ilerler ve onlar ı çevirip ortadan kald ı r ı r. İ mmünosit ili ş kili formda perivasküler ve vasküler • yerle ş im s ı kt ı r. 28Morfoloji Amiloidin histolojik tan ı s ı boyanma özelliklerine • dayan ı r. Rutin boyalarda homojen eozinofilik, amorf görünümdedir. En s ı k kullan ı lan özel boya olan Kongo k ı rm ı z ı s ı ile • pembe-k ı rm ı z ı renkte boyan ı r. Polarize ı ş ı k alt ı nda ı ş ığı çift k ı ran ye ş il refle verir. Çe ş itli amiloid tiplerine kar ş ı olan monoklonal • antikorlarla (immünohistokimyasal olarak) da gösterilebilir. 29Böbrek Amiloidozu Böbrek amiloidozu en s ı k ve en ciddi organ • tutulumudur. 30Gros olarak • böbrekler: normal büyüklük ve 1. renkte, büyümü ş ve soluk 2. bal mumu grisi renkte veya küçülmü ş olabilir. 3. 31Histolojik olarak • amiloid bilhassa 1. glomerüllerde, fakat damarlarda ve 2. peritubuler stromada 3. da birikir. 32 * * * *Glomerülde birikim önce • mezangial matrikste fokal depolanma ve kapiller luplar ı n bazal membranlar ı nda nodüler veya diffüz kal ı nla ş ma ş eklindedir. 33Zamanla birikim kapiller • lümene uzan ı r ve yuma ğı n total obliterasyonuna yol açar. 34353637Tüp epiteli etkilenmez, • fakat s ı kl ı kla lümenlerde proteinö t ı kaçlar vard ı r. S ı kl ı kla her boyuttaki • kan damarlar ı nda da tutulum bulunur ve s ı kl ı kla lümende daralma ile birliktedir. 38Dalak Amiloidozu Dalak • amiloidozu gros olarak belirgin olmayabilir veya orta-ileri splenomegali (200-800 gm) yapar. 39Birikim perifolliküler • bölgede ba ş lar ve iki ş ekilden birine ilerler: Birikim splenik – folliküllere s ı n ı rl ı d ı r ve granüler görünüm yapar (sago dala ğı ). Birikim splenik sinus – duvar ı ve k ı rm ı z ı pulpa ba ğ dokusunu tutar ve harita gibi görünüm yarat ı r (lardaceous dalak). Her iki ş ekilde de dalak • sert ve kesit yüzü soluk gri, balmumu gibidir 40Karaci ğ er Amiloidozu Karaci ğ er amiloidozu gros olarak belirsizdir veya orta- • ileri büyümeye yol açabilir (9000 gm ’ a kadar). Büyük karaci ğ er soluk, balmumu grisi renkte ve sert • k ı vaml ı d ı r. Birikim önce Disse aral ığı nda ba ş lar ve progressif • olarak kom ş u parankimi ve sinüzoidleri i ş gal eder. Zamanla bas ı nç atrofisi ve hepatosit kayb ı görülür. • 4142Kalp Amiloidozu Kalp amiloidozu, izole organ tutulmas ı veya sistemik • tutulumun bir parças ı olarak görülebilir. Primer amiloidozda daha s ı kt ı r. Kalp normal veya hafifçe büyük ve sert olabilir. • Subendokardiyal yerle ş en pembe-gri, çi ğ damlas ı gibi • kabar ı kl ı k karakteristiktir. 43Histolojik olarak • hücreler aras ı ndaki birikim kas liflerinde atrofi yapabilir. Subendokardiyal • birikim yayg ı n oldu ğ u zaman, kalp iletim sisteminde bozuklu ğ a yol açabilir. 44Endokrin Amiloidoz Endokrin organ amiloidozu ilerlemi ş sistemik • bozuklukta adrenal, tiroid ve hipofizde s ı kt ı r. Amiloid birikimi stroma ve endotel hücreleri boyunca • ba ş lar ve parankim hücrelerini progressif olarak bask ı lar. İ lginç olarak, bu endokrin organlarda fonksiyon • bozuklu ğ u olmadan a ş ı r ı birikim olabilir. 45Di ğ er Organlarda Amiloidoz Di ğ er organlar genellikle sistemik hastal ı kta • tutulabilir: G İ S a ğı zdan anüse kadar her düzeyde tutulabilir. Erken – lezyonlar bilhassa damardad ı r, fakat sonra submukoza, muskularis ve serozan ı n biti ş ik sahalar ı na ilerleyebilir. Dildeki nodüler birikim makroglossi yapar ve “dilin amiloid – tümörü ” ad ı n ı al ı r. Solunum kanal ı larinksten en küçük bron ş iyollere kadar – fokal veya diffüz tutulabilir. 46Amiloidozda Tan ı Amiloidoz tan ı s ı dokularda amiloid birikiminin • gösterilmesine dayan ı r. Tutulan herhangi bir organ ı n biyopsisi tan ı koydurucu • olabilir. Rektal biyopsi tan ı sensitivitesi yüksek, pozitif karar • verdirici de ğ eri fazla, basit ve minimal invaziv yakla ş ı m ş eklidir. 47