1 - Tıbbi Farmakoloji Aminoglikozidler Aminoglikozidler Aminoglikozidler Dr. Hasan Dr. Hasan Basri Basri Ulusoy Ulusoy • • Bakterisid etkilidir Bakterisid etkilidir • • Ribozomal protein sentezini engeller Ribozomal protein sentezini engeller • • Aerobik gram negatif Aerobik gram negatif mikroorganizmalara karşı kullanılır mikroorganizmalara karşı kullanılır • • Bazı gram pozitif Bazı gram pozitif mikroorganizmalara da etkilidir mikroorganizmalara da etkilidir • • Gentamisin, Amikasin, İsepamisin, Gentamisin, Amikasin, İsepamisin, Netilmisin, Vankomisin, Tobramisin, Netilmisin, Vankomisin, Tobramisin, Neomisin, Streptomisin, Kanamisin, Neomisin, Streptomisin, Kanamisin, aminoglikozid antibiyotiklerdir aminoglikozid antibiyotiklerdir • • Spektinomisin Spektinomisin aminoglikozid aminoglikozid benzeri benzeri bir antibiyotiktir bir antibiyotiktir • • Özellikle, bakteremi ve sepsis Özellikle, bakteremi ve sepsis oluşturan G oluşturan G- - enterik bakterilere enterik bakterilere karşı kullanılır karşı kullanılır • • Endokardit tedavisinde vankomisin Endokardit tedavisinde vankomisin ve penisilinlerlerle kombine olarak ve penisilinlerlerle kombine olarak kullanılır kullanılır • • Güvenlik aralıkları dardır, Güvenlik aralıkları dardır, ototoksik ototoksik, , nefrotoksik nefrotoksik etkileri önemlidir etkileri önemlidir • • Mikroorganizma içine aktif Mikroorganizma içine aktif transport ile alınırlar transport ile alınırlar • • Düşük Düşük ekstraselüler ekstraselüler PH ve PH ve anayrobik anayrobik ortam aktif transportu engeller ortam aktif transportu engeller • • Bu transport hücre duvarını bozan Bu transport hücre duvarını bozan antibiyotikler ile artırılabilir antibiyotikler ile artırılabilir • • Ribozomun 30 S kısmına bağlanır Ribozomun 30 S kısmına bağlanır • • Peptit oluşumunun başlangıç Peptit oluşumunun başlangıç kompleksini engeller kompleksini engeller • • Peptit zincirine yanlış antibiyotik Peptit zincirine yanlış antibiyotik girmesine neden olur girmesine neden olur • • mRNA nın translokasyonunu önler mRNA nın translokasyonunu önler • • Suda çözünür, polar yapıdadır, Suda çözünür, polar yapıdadır, barsaktan emilmez, sistemik barsaktan emilmez, sistemik enfeksiyonlarda parenteral yolla enfeksiyonlarda parenteral yolla uygulanmaları gerekir uygulanmaları gerekir • • Ülser varlığında, Ülser varlığında, enflamatuvar enflamatuvar barsak hastalığında ve karaciğer barsak hastalığında ve karaciğer yetmezliğinde yetmezliğinde barsaklardan barsaklardan emilim emilim olabilir olabilir • • İ.M. uygulama sonrası iyi emilir, İ.M. uygulama sonrası iyi emilir, 30 30- -60 dakika sonrası zirve 60 dakika sonrası zirve konsantrasyonuna ulaşır konsantrasyonuna ulaşır • • İntravenöz infüzyonla da İntravenöz infüzyonla da uygulanabilir uygulanabilir • • İntratekal olarak ve göz, kulak, İntratekal olarak ve göz, kulak, burun, deri, plevral kavite ve burun, deri, plevral kavite ve eklemlere lokal olarak uygulanabilir eklemlere lokal olarak uygulanabilir • • Eliminasyon büyük ölçüde böbrekler Eliminasyon büyük ölçüde böbrekler yoluyla olur, böbrek bozukluklarında yoluyla olur, böbrek bozukluklarında birikim meydana gelir. birikim meydana gelir. • • Böbrek işlevleri bozulmuşsa dozlar Böbrek işlevleri bozulmuşsa dozlar arasındaki aralık artırılmalıdır arasındaki aralık artırılmalıdır • • Böbrek bozukluğu ağırsa dozun Böbrek bozukluğu ağırsa dozun kendisi de azaltılmalıdır kendisi de azaltılmalıdır • • Günde 2 Günde 2- -3 doza bölünerek verilebilir 3 doza bölünerek verilebilir • • Serum konsantrasyonlarının Serum konsantrasyonlarının izlenmesi gerekir. izlenmesi gerekir. • • Kan örnekleri uygulamadan yaklaşık Kan örnekleri uygulamadan yaklaşık bir saat sonra (zirve konsantrasyon bir saat sonra (zirve konsantrasyon için) ve sonraki dozdan hemen önce için) ve sonraki dozdan hemen önce alınmalıdır. alınmalıdır. • • Günde tek doz olarak da Günde tek doz olarak da uygulanabilir, bu şekilde de yeterli uygulanabilir, bu şekilde de yeterli konsantrasyonlar oluşur. konsantrasyonlar oluşur. • • Tek doz uygulamanın daha az Tek doz uygulamanın daha az toksik toksik olduğu düşünülmektedir. olduğu düşünülmektedir. • • Tek doz uygulamada, uygulamadan 8 Tek doz uygulamada, uygulamadan 8 saat sonra ya da 2 ve 12 saat saat sonra ya da 2 ve 12 saat sonra kan örneği alınmalıdır. sonra kan örneği alınmalıdır. • • Konsantrasyona bağlı öldürücü etki Konsantrasyona bağlı öldürücü etki gösterir: gösterir: Serum konsantrasyonu arttıkça daha Serum konsantrasyonu arttıkça daha fazla ve hızlı bir şekilde bakteriler fazla ve hızlı bir şekilde bakteriler ölür ölür • • Aynı zamanda belirgin bir Aynı zamanda belirgin bir postantibiyotik etkiye sahiptir postantibiyotik etkiye sahiptir • • Aminoglikozid Aminoglikozid toksisitesi toksisitesi hem hem konsantrasyona hem de zamana konsantrasyona hem de zamana bağımlıdır bağımlıdır • • Toksisite Toksisite, serum konsantrasyonu bir , serum konsantrasyonu bir düzeyin üzerine çıktığında oluşur. düzeyin üzerine çıktığında oluşur. Konsantrasyon bu düzeyin üzerinde Konsantrasyon bu düzeyin üzerinde ne kadar çok kalırsa o kadar çok ne kadar çok kalırsa o kadar çok toksisite toksisite oluşur oluşur • • Tek doz uygulamada konsantrasyon Tek doz uygulamada konsantrasyon daha az daha az toksik toksik düzeyin üzerinde düzeyin üzerinde kalmaktadır kalmaktadır • • Aminoglikozidlerin Aminoglikozidlerin itrahı itrahı kreatinin kreatinin klerensi klerensi ile doğru orantılıdır ile doğru orantılıdır • • Sepsisli Sepsisli hastalarda akut böbrek hastalarda akut böbrek yetmezliği gelişebilir, bu durumda yetmezliği gelişebilir, bu durumda aminoglikozid aminoglikozid toksisitesi toksisitesi artar artar Netilmisin eliminasyonunun kreatinin klerensine göre değişimi • • Aminoglikozidlerin Aminoglikozidlerin itrahı itrahı kreatinin kreatinin klerensine klerensine bağlı olduğu için hastanın bağlı olduğu için hastanın kreatinin kreatinin klerensi klerensi Cockcroft Cockcroft- -Gault Gault formülü ile hesaplanmalıdır: formülü ile hesaplanmalıdır: • • Kadınlarda sonuç 0.85 ile çarpılır Kadınlarda sonuç 0.85 ile çarpılır • • Hemodiyaliz ile kısmen ve düzensiz Hemodiyaliz ile kısmen ve düzensiz olarak olarak itrah itrah edilebilir edilebilir • • Örneğin Örneğin gentamisin gentamisin %40 %40- -60 60 oranında oranında itrah itrah edilebilir edilebilir • • Ototoksisite Ototoksisite ve ve nefrotoksisite nefrotoksisite 5 5 günden fazla süren uygulamalarda, günden fazla süren uygulamalarda, yaşlılarda, böbrek yetmezliğinde yaşlılarda, böbrek yetmezliğinde daha sık görülür daha sık görülür • • Diğer Diğer nefrotoksik nefrotoksik ilaçların ilaçların ( (vankomisin vankomisin ve ve amfoterisin amfoterisin gibi) gibi) beraber kullanımı beraber kullanımı toksisiteyi toksisiteyi artırır artırır • • Ototoksisite Ototoksisite işitme hasarı (çınlama, işitme hasarı (çınlama, işitme kaybı) ve denge hasarı işitme kaybı) ve denge hasarı ( (vertigo vertigo, , ataksi ataksi) şeklinde oluşabilir ) şeklinde oluşabilir • • Furosemid Furosemid gibi kıvrım gibi kıvrım diüretiklerinin diüretiklerinin beraber verilmesi beraber verilmesi ototoksisiteyi ototoksisiteyi artırabilir artırabilir • • Mitokondrial Mitokondrial DNA da mutasyon olan DNA da mutasyon olan hastalarda daha sık oluşur hastalarda daha sık oluşur • • Çok yüksek dozlarda nöromusküler Çok yüksek dozlarda nöromusküler blokaj yapar bu blokaj solunumun blokaj yapar bu blokaj solunumun durmasına neden olabilir durmasına neden olabilir – – Kalsiyum Kalsiyum glukonat glukonat ve ve neostigmin neostigmin antidot antidot olarak kullanılabilir olarak kullanılabilir • • Bu etkilerinden dolayı miyastenya Bu etkilerinden dolayı miyastenya gravisli (nöromusküler sistemi gravisli (nöromusküler sistemi etkileyen otoimmün bir hastalık) etkileyen otoimmün bir hastalık) hastalarda kullanımları uygun hastalarda kullanımları uygun değildir. değildir. • • Aminoglikozidler daha çok dirençli Aminoglikozidler daha çok dirençli G G- - enterik bakteri enfeksiyonlarına enterik bakteri enfeksiyonlarına karşı kullanılır. karşı kullanılır. – – Özellikle bakteriyemi ve sepsis Özellikle bakteriyemi ve sepsis durumlarında tercih edilir durumlarında tercih edilir • • Endokardit tedavisinde vankomisin Endokardit tedavisinde vankomisin ve penisilinlerlerle kombine olarak ve penisilinlerlerle kombine olarak kullanılır kullanılır • • Genellikle bir beta laktam Genellikle bir beta laktam antibiyotik ile kombine olarak antibiyotik ile kombine olarak kullanılır kullanılır • • Gentamisin Gentamisin en çok tercih edilen en çok tercih edilen aminoglikoziddir aminoglikoziddir ve ciddi ve ciddi enfeksiyonların tedavisinde yaygın enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır olarak kullanılmaktadır • • G G- - bakterilerin neden olduğu bakterilerin neden olduğu menenjitte menenjitte intratekal intratekal olarak olarak kullanılabilir kullanılabilir • • Amikasinin gentamisine göre en Amikasinin gentamisine göre en önemli üstünlüğü bakteryal önemli üstünlüğü bakteryal enzimlerle inaktivasyona karşı daha enzimlerle inaktivasyona karşı daha dirençli olmasıdır. dirençli olmasıdır. • • Gentamisine dirençli G Gentamisine dirençli G- - infeksiyonların tedavisinde kullanılır infeksiyonların tedavisinde kullanılır • • Dirençli tüberküloz infeksiyonlarında Dirençli tüberküloz infeksiyonlarında kullanılabilir kullanılabilir • • İsepamisin İsepamisin gentamisinin gentamisinin yarısentetik yarısentetik türevidir, türevidir,aminoglikozidleri aminoglikozidleri inaktive inaktive eden eden bakteriyal bakteriyal enzimlerin çoğuna enzimlerin çoğuna dirençlidir dirençlidir • • Netilmisin Netilmisin gentamisine gentamisine benzerse de, benzerse de, 10 günden daha uzun süre tedavi 10 günden daha uzun süre tedavi görmesi gerekenlerde daha az görmesi gerekenlerde daha az ototoksik ototoksik etki gösterir etki gösterir • • Tobramisin Tobramisin P.aeruginosa P.aeruginosa ya karşı ya karşı biraz daha etkilidir. biraz daha etkilidir. • • Kistik Kistik fibrozdaki fibrozdaki kronik kronik pulmoner pulmoner P. Aeruginosa P. Aeruginosa infeksiyonlarında infeksiyonlarında nebülizasyon (inhalasyon) yoluyla nebülizasyon (inhalasyon) yoluyla uygulanabilir uygulanabilir • • Neomisin Neomisin parenteral parenteral yolla yolla uygulanamayacak kadar uygulanamayacak kadar toksiktir toksiktir • • Deri ya da mukoza enfeksiyonlarında Deri ya da mukoza enfeksiyonlarında kullanılır kullanılır • • Kolon cerrahisinden önce barsak Kolon cerrahisinden önce barsak temizliği için kullanılır temizliği için kullanılır • • Neomisin karaciğer komasında kolon Neomisin karaciğer komasında kolon florasını baskılayıp amonyak florasını baskılayıp amonyak oluşumunu azaltmak için kullanılabilir oluşumunu azaltmak için kullanılabilir (bu amaçla daha çok, (bu amaçla daha çok, toksisitesi toksisitesi az az olduğu için olduğu için laktuloz laktuloz kullanılmaktadır) kullanılmaktadır) – – Karaciğer yetmezliğinde Karaciğer yetmezliğinde barsaklardan barsaklardan neomisin emilimi olabilir, bu hastalarda neomisin emilimi olabilir, bu hastalarda böbrek yetmezliği de olabileceğinden böbrek yetmezliği de olabileceğinden ilaç birikimi ve ilaç birikimi ve ototoksik ototoksik etki etki görülebilir. görülebilir. • • Oral neomisin kullanımı Oral neomisin kullanımı malabsorbsiyona malabsorbsiyona da yol açabilir da yol açabilir • • Paromomisin Paromomisin intestinal intestinal amebiyazis’te amebiyazis’te oral yolla kullanılan bir oral yolla kullanılan bir aminoglikoziddir aminoglikoziddir • • Streptomisin tüberküloz tedavisinde Streptomisin tüberküloz tedavisinde kullanılan ikinci sıra ilaçlardandır kullanılan ikinci sıra ilaçlardandır • • Veba, Veba, tularemi tularemi ve ve bruselloz bruselloz tedavisinde tedavisinde tetrasiklinlerle tetrasiklinlerle kombine kombine olarak kullanılır olarak kullanılır • • Gentamisine Gentamisine dirençli dirençli endokardit endokardit vakalarında penisilin ile kombine vakalarında penisilin ile kombine olarak kullanılır. olarak kullanılır. • • Uzun süre streptomisin kullanımı ile Uzun süre streptomisin kullanımı ile deri döküntüleri, ateş ve diğer deri döküntüleri, ateş ve diğer alerjik reaksiyonlar oluşabilir alerjik reaksiyonlar oluşabilir • • Vestibüler Vestibüler fonksiyonları bozabilir fonksiyonları bozabilir – – Uzun süreli kullanımda Uzun süreli kullanımda nisbeten nisbeten düşük düşük konsantrasyonlarda da görülebilir konsantrasyonlarda da görülebilir Spektinomisin Spektinomisin • • Aminoglikozidlere Aminoglikozidlere yapıca benzeyen yapıca benzeyen bir bir aminosilitol aminosilitol antibiyotiktir antibiyotiktir • • Dirençli Dirençli gonere gonere vakalarında ya da vakalarında ya da penisilin alerjisi olan penisilin alerjisi olan gonere gonere hastalarında kullanılır hastalarında kullanılır • • Nadiren Nadiren nefrotoksik nefrotoksik ve anemi yapıcı ve anemi yapıcı etkisi vardır etkisi vardır