Farmakoloji Analeptikler ANALEPTİKLERDersin amac MSS stimüle eden ilaçlar hakk nda bilgi • Analeptik nedir? • MSS stimülanlar nelerdir • Striknin’in etki mekanizmas • Bemegrid, niketamid • Ksantinler hangileridir • Ksantinlerin etki mekanizmalar • Ksantinlerin farmakolojik etkileri nelerdir •Analeptikler Analeptik : inhibe edilmiş durumdaki solunum merkezini stimüle eden ve böylece solunumu h zland ran ilaçlara denilir. Bu şekliyle gaz al şverişi artar ve solunum normale çekilir. Solunum merkezinin çok fazla inhibe edildiği durumlarda stimülan etkileri ortaya ç kamaz. Baz lar (niketamid, doksapram) solunum merkezini hem direkt olarak ve hem de kemoreseptörleri uyarmak suretiyle indirekt olarak stimüle ederler. Analeptikler MSS Stimülanlar : Stimüle ettikleri alana göre farmakolojik etkilerinde farkl l klar vard r. Baz lar n n güvenlik indeksi dard r. Kusmay uyar r (apomorfin); Yorgunluğu giderme (kafein) Epilepsi teşhisi (pentilentetrazol) Hyperkinezi (çocuk) tedavisi (amfetamin) Solunum depresyonu (Analeptikler).Terapötik dozlarda oluşturduklar etkiler Solunum merkezi stimülasyonu: Solunumun h z ve derinliğini art rabilirler. – Solunum merkezi genel anestezikler, hipnosedatifler ve alkol – gibi genel depresan ilaçlar taraf ndan, fazla olmamak koşuluyla, inhibe edilmiş durumda ise, analeptik ilaçlar daha belirgin etki mg Klinikte bu nedenle kullan l rlar – Normal durumdaki hayvanlarda mutad dozlar solunumda – belirgin artma oluşturmaz Solunum merkezinin çok fazla inhibe edildiği durumlarda da – etkili değil Yüksek dozda ve İV verildiklerinde öksürük merkezini stimüle ederek öksürük ve hapş rma nöbeti mg Vazomotor merkez stimülasyonu: Buna bağl olarak kalp-damar sistemi üzerindeki sempatik etkinliği art r rlar Kan bas nc n yükseltirler. Vazomotor merkezin fazla olmamak koşuluyla, inhibe edilmiş bulunduğu durumlarda bu etkileri belirgindir. Kan bas nc yükselmesi damarlar n büzülmesine bağl d r. Vagal stimülasyon Bulbusta kalp ile ilgili vagus çekirdeğinin stimülasyonu sonucu mutad dozlarda genellikle bradikardi oluştururlar.Bulant ve kusma: Yüksek dozda uyguland klar nda ortaya ç kabilir. Subkonvulsif dozda oksijen tüketiminde belirgin artma Hiperpireksi ve terleme Tremorlar ve kas tonusunda artma Bu etkiler de MSS stimülasyonuna bağl d r. Kalp üzerinde veya çizgili kaslar üzerinde direkt etkileri yoktur. (aş r dozda verilen kafein ve teofilin hariç). Kalp yetmezliği, dolaş m kolaps (hemodinamik kolaps) ve şok tedavisinde yararl olmazlar. ATLARDA DOPİNGSinus karoticus ve arcus aortae ’n n farkl laşmas s öz konusu de ğildir yani embriyonal dönemdekinin ayn s d r. Bu yap lar hipoksiye a ş r derecede duyarl d rlar. Bu şekilde solunum merkezlerinin doğrudan med üller uyar lara yan t vermediği veya yetersiz kald ğ durumlarda indirek olarak solunum merkezlerini stim üle etmek m ümkün olmaktad r.Başl ca Kullan l ş Yerleri Solunum merkezinin hafif depresyonu ile birlikte olan ilaç zehirlenmeleri Genel anestezi bittikten sonra gerekti ğinde solunumun yeterli d üzeyde tutulmas i çin kullan labilir Mekanik ventilasyonla yard m edilmesi; ilaca göre daha iyidir Analeptik ila ç kullan lmas n gerektiren durumlar genellikle acil durumlard r. İV veya İM yoldan kullan lmalar gerekir. Analeptiklerin etki mekanizmalar İnhibisyonun blokaj Uyar n n artmas Post-sinaptik Pre-sinaptik Direk Reflex Postsinaptik Presinaptik Solunum merkezi Kemoreseptör transmitter glisin transmitter direk uyar m stimülasyonu blokaj GABA blokaj SİTRİKNİN PIKROTOKİSN DOKSAPRAM NIKETAMIDteofilin Etki mekanizmas Adenozin reseptörlerini inhibe eder cAMP düzeylerini yükseltir (PDE inhisyonu ile bu etki mg) – Solunum yollar düz kaslar n gevşetir Uyaranlara havayolu yan t n bask lar Diyafram kaslar n n güçlü kas lmas n mgFarmakolojik etkileri Medüller solunum merkezinin CO2’ye duyarl l ğ n art r r Beyine sinyal iletimini art r r Kateşolaminlere yan t art r r Diüretik etkinliği vard r İskelet kaslar nda kas lma mg Kalbe etkisiyle kalp ç k ş n ve oksijenasyonu art r rdozlar Kedi ve Köpeklerde: 10 mg/kg PO, IM, veya IV 8 saatte bir 10 mg/kg PO (aminofilin) 8 saatte bir, 5-7 mg/kg (teofilin) 8 saatte bir Kontrollü sal nan formlar da vard r Atlarda: 4 - 7 mg/kg PO günde 3 kez 10 - 15 mg/kg PO teofilin günde 2 kez veya İV olarak yavaşça 15 mg/kg’a kadarYan etkileri Kalp- taşikardi hipertansyon Metabolik – hiperglisemi Nörolojik; kovülsiyonlar GI – diare ve kusmaToksisitesi > 40 Kalpte aritmi Konvülsiyonlar 20 Sinirlilik Hiperrefleksi hali 20 Kusma Diürez ve dehidrasyon 10 - 20 Ağ rl k kazanc nda azalma Uykusuzluk Uyar labilirlik Taşikardi Hiperglisemi Serum düzeyleri µg/ml SemptomlarAdenozin inhibisyonuyla diüretik etki de oluşur Adenosin glomerül afferent arteiollerini büzer İnhibe edilirse (kafeinle) dilatasyon mg GFH’ artar ve diüretik etki oluşurKafein sitrat % 50 kafein içerir oral verilime uygun 20 mg kafein sitrat 10 mg kafeine denk gelir Çocuklarda apne tedavisinde kullan l r Veteriner alanda bilgi yokFarmakolojik etkileri 1+ 2+ Mide asidi salg lanmas 2+ ? Diüretik etki 3+ 1+ Bronkodilatasyon 2+ +/- Kalp ç k s n n artmas 3+ 4+ Medüller solunum merkezi uyar lmas teofilin Kafein EtkiDoksapram HCl Karotid arter etraf ndaki reseptörleri doğrudan etkileyerek medüller solunum merkezini uyar r Metilksantinlere yan t vermeyen apnelerde Merkezi hipoventilasyon sendromu Narkotiklere bağl solunum depresyonuEndikasyonlar Kedi köpek ve atlarda: Anestezi sonras refleksleri ve h zla uyanmay sağlamak amac yla ve/veya genel anestezi sonras ve s ras nda solunumu stimüle etmek amac yla yayg n kullan m vard r. Yeni doğan köpek ve kedilerde sezaryen ve zor doğumu takiben solunum stimülan olarak, ayr ca izin verilmemesine rağmen g da hayvanlar nda MSS depresyonunun tedavisinde, küçük hayvanlarda barbütrat doz aş m durumlar nda kullan l r.Yan etkileri Doksapram ciddi solunum depresyonu durumlar nda mekanik solunumun yerine kullan lmamal d r. İzlenmesi faydal klinik parametreler Yüksek dozlarda hipertansiyon, hiperaktivite, taşikardi ve – genel MSS stimülasyonu görülür. İV k sa etkili barbütratlar MSS hiperaktivitesini azaltmaya – yard mc olabilir. Oksijen tedavisi gerekebilir. Doksapram sempatomimetik ilaçlarla additif bask lay c etki oluşturabilir ve kas gevşetici ilaçlar n etkilerini maskeyebilir. Adrenalin sal n m n art rabilir bu nedenle kalbi kateşolaminlere duyarl k ld ğ gösterilen anestezik ajan n verilmesinden (halotan ve enfluran) 10 dk geçtikten sonra kullan lmal d r.dozlar Henüz do ğan yavrular n umblikal damar na veya dil alt na damla şeklinde ve m ümkün oldu ğunda İV veya SC olarak kullan labilir. Genellikle İV olarak a şağ daki dozlarda kullan m önerilir; Bu dozlar gere ğinde birinci doz kadar etkili olmasa da solunum istenen d üzeye ula şmas i çin 15-20 dakika sonra tekrarlanabilir. Deneysel olarak ksilazin (3 mg/kg) verilen k öpeklere hemen ard ndan İV doksapram (1 mg/kg) verilmesinin ksilazinin etkilerini antagonize etti ği ve k öpeğin bir zorluk olmadan yürüyebildiği belirtilmiştir. İzlenmesi gereken parametreler Solunum h z , kalp at m h z ve ritmi, gerekirse ve mümkünse kan gazlar , MSS ’nin uyar lma derecesi ve kan bas nc izlenmelidir.Volatil anesteziye bağl solunum depresyon 0,44 At Kloralhidrat ve/veya pentobarbital 0,55 At Volatil anesteziye bağl solunum depresyonu 1,1 Kedi ve köpek Barbütrat’a bağl solunum depresyon depresyonu 5,5-11.0 Kedi ve köpek Klinik kullan m Doz (mg/kg) TürNiketamid (koramin) MSS üzerine aortik cisim ve sinus karoticus ’da bulunan kemoreseptörleri stimüle ederek etkinlik gösterir Kemoreseptörler solunum merkezini refleks yoluyla uyar r ve ikincil olarak da vazokonstr üktör ve vagal merkezleri stim üle eder. Yüksek dozlarda serebral korteksi ve spinal kordu uyar r ve kas lma oluştururlar. Dolaş m sistemi üzerine etkisi arteriyel kan bas nc n art r c yöndedir.Yüksek dozlarda dahi dola ş m sistemine etkisi karmaş k ve tutars zd r. Endikasyon alanlar : MSS’nin aş r deprese oldu ğu durumlarda solunum sistemini stim üle etmek amac yla kullan l r. Ancak bu etki di ğer analeptiklerden daha azd r. Kafeine k yasla derin anestezili k öpeklerde ventilat ör aktiviteyi stim üle etmek amac yla daha az etkilidir. K öpeklerde 22-44 mg/kg t üm yollardan verilebilir ve gerektiğinde doz tekrar yap labilir.Diğer analeptikler Sitriknin: Glisin reseptörlerini bloke eder, post sinaptik inhibisyonla etkir. MSS’ne girer. Tonik spazmlar mgPikrotoksin: Postsinaptik GABA’y bloke eder (MSS) Pentylenetetrazol (Metrazol): Çok güçlü stimüland r, Tİ dard r Anestezik veya sedatif ilaçlar n spesifik baz antagonistleri bu ilaçlar n doz aş m durumlar nda veya hayvan uyand rmak amac yla kullan lmaktad rlar. Bunlar; BDZ’ler flumenazil Morfin nalokson Ksilazin Yohimbin, tolazodin Nondepolazrizan olarak etki ederek (kürar tipi) iskelet kaslar nda felç yapan ilaçlar n ve dolay s yla solunum kaslar felci sonucu oluşan durumu geri döndürmek amac yla da neostigmin adl ilaç kullan l r. Bu ilaç kolinesteraz enziminine karş yar şmal şekilde etki ederek asetilkolinin y k mlanmas n engeller. Bu şekilde sinapslarda asetilkolin birikir ve kolinomimetik etkinlik gösterir iskelet kaslar nda bu etki ile köpeklerde kürar tipi felç yapan ilaçlar n doz aş m n n neden olduğu solunum sorunlar n gidermek amac yla kullan l r. Amfetaminler Sempatomimetik etkilerine ek olarak g üçlü santral sinir sistemi stimulan etkileri vard r. Santral sinir sistemindeki sinir u çlar ndan dopamin ve noradrenalin sal verilmesine neden olurlar. Solunum merkezini de uyar r ve analeptik (kalbi uyar c ) etki gösterirler. Santral sinir sistemini deprese eden ila çlarla ( örnegin, Barbitüratlar) ters y önde etkile şirler. Bag ml l k yapan ilaçlar grubundand r ve Türkiye'de sat şlar yasaklanm şt r. Obez ki şilerde zay flama amac yla i ştah kesici olarak kullan l r. Etkilerine tolerans geli şir. Bu ama çla kullan m pek ge çerli olmamaktad r. Narkolepsi tedavisinde kullan lmaktad r. Ancak uyku gereksinimini sadece ertelerler telafi etmezler ve ki şi hiç beklemedigi bir s rada uykuya dalar. Anormal hiperaktif (hiperkinetik, a ş r hareketli) çocuklar n tedavisinde kullan l rlar. Yan Etkileri: Baz ki şilerde huzursuzluk, ba şagr s , bilin ç bulan kl g , uyuklama, yorgunluk, aritmiler, a ş r dozlar psikotik reaksiyonlar, hipertansiyon veya hipotansiyon, konv ülsiyonlar, dola ş m felci ve komaya yol a çabilir. Akut zehirlenmelerinde ilac n idrarla at l m h zland r l r.Nöronal sinaps ve NA etki mekanizmas Individual Agents (continued) Amphetamine (Benzedrine): sympathomimetic, stimulates sympathetic division and other CNS areas (arousal reaction). Both diastolic and diastolic pressures increased. Stimulates entire CNS, rate and depth of respiration increased. Bemegride (Megimide): structurally similar to barbiturates, counteracts barbiturates, increases rate and depth of respiration, stimulates heart and elevates BP. Methylxanthines (Caffeine, theophylline and theobromine). Stimulates CNS, heart, produce diuresis, relax smooth muscles, strengthen contraction of isolated skeletal muscle. Inhibits phophodiesterase, increases the level of cAMP, increases translocation of intracellular calcium, releases Ca from terminal cisternae, blocks adenosine receptors.