1 - Tıbbi Farmakoloji Antifungal İlaçlar Antifungal İlaçlar Antifungal İlaçlar Dr. Hasan Dr. Hasan Basri Basri Ulusoy Ulusoy • • Mantar infeksiyonları daha çok deri Mantar infeksiyonları daha çok deri ve mukoz membranlarda görülür: ve mukoz membranlarda görülür: bunlar lokal ve yüzeyel bunlar lokal ve yüzeyel infeksiyonlardır infeksiyonlardır • • Ama bağışıklık sistemi bozuk Ama bağışıklık sistemi bozuk hastalarda iç organlarda hastalarda iç organlarda etkilenebilir, yani sistemik etkilenebilir, yani sistemik infeksiyonlar görülebilir infeksiyonlar görülebilir • • Dermatofitler deri tırnak ve saçları Dermatofitler deri tırnak ve saçları etkiler etkiler • • Kandida albikans daha çok mukoz Kandida albikans daha çok mukoz membranlarda infeksiyon oluşturur membranlarda infeksiyon oluşturur – – Kortikosteroid kullanımı gibi bağışıklığın Kortikosteroid kullanımı gibi bağışıklığın baskılandığı durumlarda baskılandığı durumlarda – – Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı gibi normal floranın bozulduğu gibi normal floranın bozulduğu durumlarda infeksiyon oluşturur durumlarda infeksiyon oluşturur – – Bağışıklığı bozuk hastalarda sistemik Bağışıklığı bozuk hastalarda sistemik infeksiyonlar da görülebilir infeksiyonlar da görülebilir Sistemik İnfeksiyonlarda Sistemik İnfeksiyonlarda Kullanılan İlaçlar Kullanılan İlaçlar • • Amfoterisin B Amfoterisin B • • Flusitosin Flusitosin • • Azol grubu antifungal ilaçlar Azol grubu antifungal ilaçlar – – Ketokonazol, Flukonazol vb Ketokonazol, Flukonazol vb • • Ekinokandinler Ekinokandinler Amfoterisin B Amfoterisin B • • Ergosterole bağlanır ve mantar Ergosterole bağlanır ve mantar membranında porların oluşmasına membranında porların oluşmasına neden olur neden olur • • GI kanaldan emilmez, intravenöz GI kanaldan emilmez, intravenöz olarak kullanılır olarak kullanılır • • MSS hariç bütün dokulara MSS hariç bütün dokulara dağılımı iyidir dağılımı iyidir Amfoterisin B Amfoterisin B • • Daha çok karaciğerde Daha çok karaciğerde metabolizma ile elimine edilir metabolizma ile elimine edilir • • Eliminasyonu yavaştır, yarı ömrü Eliminasyonu yavaştır, yarı ömrü 2 hafta kadardır 2 hafta kadardır • • Genellikle yavaş iv infüzyonla Genellikle yavaş iv infüzyonla verilir verilir Amfoterisin B Amfoterisin B • • Fungal menenjitte intratekal Fungal menenjitte intratekal verilebilir verilebilir – – Tehlikeli bir uygulamadır, nöronal Tehlikeli bir uygulamadır, nöronal hasar ve epilepsi nöbeti oluşabilir hasar ve epilepsi nöbeti oluşabilir Amfoterisin B Amfoterisin B • • İnfüzyon sırasında ateş, İnfüzyon sırasında ateş, titreme, kas spazmı, kusma ve titreme, kas spazmı, kusma ve kan basıncında şok benzeri kan basıncında şok benzeri düşme görülebilir düşme görülebilir – – Antihistaminik, antipiretik, Antihistaminik, antipiretik, kortikosteroid uygulaması bu kortikosteroid uygulaması bu reaksiyonları azaltır reaksiyonları azaltır Amfoterisin B Amfoterisin B • • GFR yi düşürür, potasyum ve GFR yi düşürür, potasyum ve magnezyum kaybı ile birlikte magnezyum kaybı ile birlikte renal tubuler asidoza neden renal tubuler asidoza neden olabilir olabilir • • Böbrekte eritropoetin üretiminin Böbrekte eritropoetin üretiminin azalmasından dolayı anemi azalmasından dolayı anemi oluşabilir oluşabilir Amfoterisin B Amfoterisin B • • Lipozomal formülasyonu ile daha Lipozomal formülasyonu ile daha az böbrek hasarı oluşur az böbrek hasarı oluşur • • Bazı infeksiyonlarda flusitosin Bazı infeksiyonlarda flusitosin ile beraber kullanılması böbrek ile beraber kullanılması böbrek hasarını azaltır hasarını azaltır Amfoterisin B Amfoterisin B • • Mantarlara bağlı korneal Mantarlara bağlı korneal ülserlerde ve keratit ülserlerde ve keratit tedavisinde lokal olarak tedavisinde lokal olarak uygulanabilir uygulanabilir Flusitosin Flusitosin • • Kanser tedavisinde kullanılan bir Kanser tedavisinde kullanılan bir ilaç olan 5 ilaç olan 5- -florourasile benzer florourasile benzer • • Nükleik asid sentezini bozar Nükleik asid sentezini bozar Flusitosin Flusitosin • • Oral yolla uygulanabilir Oral yolla uygulanabilir • • MSS dahil vucutta iyi dağılır MSS dahil vucutta iyi dağılır • • Metabolize olmadan Metabolize olmadan böbreklerden atılır böbreklerden atılır • • Böbrek yetmezliğinde doz Böbrek yetmezliğinde doz azaltılmalıdır azaltılmalıdır Flusitosin Flusitosin • • Tek başına verildiğinde çabucak Tek başına verildiğinde çabucak direnç gelişir direnç gelişir • • Bu yüzden amfoterisin B veya Bu yüzden amfoterisin B veya itrakonazol gibi başka ilaçlar ile itrakonazol gibi başka ilaçlar ile kombine edilir kombine edilir • • Bu kombinasyonlarda ayrıca Bu kombinasyonlarda ayrıca sinerjistik etki de elde edilir sinerjistik etki de elde edilir Flusitosin Flusitosin • • Geri dönüşümlü kemik iliği Geri dönüşümlü kemik iliği depresyonu, saç dökülmesi ve depresyonu, saç dökülmesi ve karaciğer bozukluğuna neden karaciğer bozukluğuna neden olabilir olabilir Azol grubu antifungal ilaçlar Azol grubu antifungal ilaçlar • • Ketokonazol, flokonazol, Ketokonazol, flokonazol, itrakonazol, vorikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol posakonazol • • Mantar sitokrom P450 enzimini Mantar sitokrom P450 enzimini inhibe eder inhibe eder • • Sonuçta mantar membranına Sonuçta mantar membranına özgü bir sterol olan ergesterol özgü bir sterol olan ergesterol sentezini inhibe eder sentezini inhibe eder Ketokonazol Ketokonazol • • Yan etkileri diğer azollere göre Yan etkileri diğer azollere göre daha fazladır daha fazladır • • Sadece oral yolla kullanılır Sadece oral yolla kullanılır • • Karaciğerde metabolize edilerek Karaciğerde metabolize edilerek elimine elimine edilir (itrakonazol ve edilir (itrakonazol ve varikonazol de) varikonazol de) Flukonazol Flukonazol • • Tek bir oral dozu vajinal Tek bir oral dozu vajinal kandidiyazisi tedavi edebilir kandidiyazisi tedavi edebilir • • MSS ne fazla geçemez MSS ne fazla geçemez • • Metabolize olmadan Metabolize olmadan böbreklerden atılır böbreklerden atılır Vorikonazol Vorikonazol • • Etki spektrumu geniştir Etki spektrumu geniştir • • Efikasitesinin amfoterisin B den Efikasitesinin amfoterisin B den daha fazla olduğunu bildiren daha fazla olduğunu bildiren yayınlar vardır yayınlar vardır Posakonazol Posakonazol • • En geniş spektrumlu azoldür En geniş spektrumlu azoldür • • Kanser kemoterapisi uygulanan Kanser kemoterapisi uygulanan hastalarda mantar hastalarda mantar infeksiyonlarının proflaksisinde infeksiyonlarının proflaksisinde kullanılır. kullanılır. Azol grubu antifungallerin Azol grubu antifungallerin yan etkileri yan etkileri • • Kusma, diyare Kusma, diyare • • Hepatotoksisite, özellikle Hepatotoksisite, özellikle karaciğer hasarı olan hastalarda karaciğer hasarı olan hastalarda • • Vorikonazol hastaların %30 unda Vorikonazol hastaların %30 unda görme bozukluğu yapar (geri görme bozukluğu yapar (geri dönüşümlüdür) dönüşümlüdür) Azol grubu antifungallerin Azol grubu antifungallerin yan etkileri yan etkileri • • Sitokrom P450 inhibisyonu Sitokrom P450 inhibisyonu yaptıkları için bazı ilaçların yaptıkları için bazı ilaçların metabolizmasını azaltırlar metabolizmasını azaltırlar • • Ketokonazol aynı mekanizma ile Ketokonazol aynı mekanizma ile adrenal ve gonadal steroid sentezini adrenal ve gonadal steroid sentezini bozar, hastalarda jinekomasti, bozar, hastalarda jinekomasti, menstruasyon bozukluğu ve menstruasyon bozukluğu ve infertilite görülebilir infertilite görülebilir Ekinokandinler Ekinokandinler • • Kaspofungin, anidulafungin, Kaspofungin, anidulafungin, mikafungin mikafungin • • Mantar hücre duvarında bulunan Mantar hücre duvarında bulunan beta (1 beta (1- -2) glikan sentezini 2) glikan sentezini inhibe ederler inhibe ederler • • Daha çok karaciğerden elimine Daha çok karaciğerden elimine edilirler edilirler Ekinokandinler Ekinokandinler • • Kaspofungin amfoterisin B ye Kaspofungin amfoterisin B ye dirençli kandida dirençli kandida infeksiyonlarında kullanılır infeksiyonlarında kullanılır • • Mikofungin kemik iliği Mikofungin kemik iliği transplantasyonu yapılan transplantasyonu yapılan hastalarda kandida infeksiyonu hastalarda kandida infeksiyonu proflaksisinde kullanılır proflaksisinde kullanılır Ekinokandinler Ekinokandinler • • İnfüzyon sırasında histamin İnfüzyon sırasında histamin salınımı görülebilir, ateş, salınımı görülebilir, ateş, kızarıklık, döküntü oluşabilir kızarıklık, döküntü oluşabilir Yüzeyel infeksiyonlarda Yüzeyel infeksiyonlarda kullanılan sistemik ilaçlar kullanılan sistemik ilaçlar • • Griseofulvin Griseofulvin • • Terbinafin Terbinafin • • Azol grubu antifungaller Azol grubu antifungaller Griseofulvin Griseofulvin • • Dermatofitlerde mikrotubuluslerin Dermatofitlerde mikrotubuluslerin fonksiyonunu bozar, fungistatiktir fonksiyonunu bozar, fungistatiktir • • Stratum korneuma geçer ve Stratum korneuma geçer ve keratine bağlanır keratine bağlanır • • Oral yolla kullanılır, topikal olarak Oral yolla kullanılır, topikal olarak etkisizdir etkisizdir • • Safra yoluyla elimine edilir Safra yoluyla elimine edilir Griseofulvin Griseofulvin • • Karaciğer fonksiyonlarını bozabilir Karaciğer fonksiyonlarını bozabilir • • Başağrısı ve bilinç bulanıklığı, Başağrısı ve bilinç bulanıklığı, periferik nörit yapabilir periferik nörit yapabilir • • Fotosensitivite oluşabilir Fotosensitivite oluşabilir • • Varfarinin biyoyararlanımını azaltır Varfarinin biyoyararlanımını azaltır • • Alkol ile alındığında disulfiram Alkol ile alındığında disulfiram benzeri reaksiyona neden olur benzeri reaksiyona neden olur • • Porfirili hastalarda kullanılmamalıdır Porfirili hastalarda kullanılmamalıdır Terbinafin Terbinafin • • Mantardaki sekualen epoksidaz Mantardaki sekualen epoksidaz enzimini inhibe eder, mantar enzimini inhibe eder, mantar hücresinde toksik seviyede sekualen hücresinde toksik seviyede sekualen birikir bu da ergesterol sentezini birikir bu da ergesterol sentezini bozar bozar • • Griseofulvin gibi keratine bağlanır, Griseofulvin gibi keratine bağlanır, onikomikozda (tırnak mantarı) onikomikozda (tırnak mantarı) griseofulvinden daha etkilidir griseofulvinden daha etkilidir Terbinafin Terbinafin • • Oral ve topikal formu vardır Oral ve topikal formu vardır • • Etkisi haftalarca devam edebilir Etkisi haftalarca devam edebilir • • Başağrısı, tad bozukluğu, döküntü ve Başağrısı, tad bozukluğu, döküntü ve gastrointestinal bozukluk yapabilir gastrointestinal bozukluk yapabilir Azol grubu antifungaller Azol grubu antifungaller • • Ketokonazol, flukonazol ve Ketokonazol, flukonazol ve itrakonazol dermatofit itrakonazol dermatofit infeksiyonlarında kullanılmaktadır infeksiyonlarında kullanılmaktadır Yüzeyel mantar infeksiyonları Yüzeyel mantar infeksiyonları için topikal ilaçlar için topikal ilaçlar • • Mikonazol, klotrimazol, ketokonazol Mikonazol, klotrimazol, ketokonazol ve diğer bazı azoller topikal ve diğer bazı azoller topikal kullanılabilir kullanılabilir • • Terbinafinin topikal formu vardır Terbinafinin topikal formu vardır • • Amfoterosin B nin keratitde (kornea Amfoterosin B nin keratitde (kornea inflamasyonu) kullanılan topikal inflamasyonu) kullanılan topikal formu vardır formu vardır Yüzeyel mantar infeksiyonları Yüzeyel mantar infeksiyonları için topikal ilaçlar için topikal ilaçlar • • Nistatin amfoterosin B ye benzeyen Nistatin amfoterosin B ye benzeyen bir ilaçtır çok toksik olduğu için bir ilaçtır çok toksik olduğu için sistemik kullanılmaz sistemik kullanılmaz • • Ergosterole bağlanarak mantar Ergosterole bağlanarak mantar membranına zarar verir membranına zarar verir • • Lokal kandida infeksiyonlarında Lokal kandida infeksiyonlarında kullanılır kullanılır Yüzeyel mantar infeksiyonları Yüzeyel mantar infeksiyonları için topikal ilaçlar için topikal ilaçlar • • Nistatin bağışıklığı düşük hastalarda Nistatin bağışıklığı düşük hastalarda gastrointestinal mantar tedavisinde gastrointestinal mantar tedavisinde oral yolla kullanılır oral yolla kullanılır • • Oral yoldan sistemik dolaşıma Oral yoldan sistemik dolaşıma geçemez geçemez