3 - ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ Antifungal Tedavi - 1 1 ANTİFUNGAL TEDAVİ Günümüzde immün sistemi baskılayan tedavi yöntemlerinin yaygınlaşması sonucunda invaziv mantar enfeksiyonları önemli bir sorun haline gelmiştir. Candida, Aspergillus ve Zygomycetes türleri invaziv mantar enfeksiyonlarında en sık izole edilen etkenlerdir. Yoğun bakım ünitelerinde kandida enfeksiyonları ön plana çıkarken hematolojik maligniteli hastalar ve hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) yapılan hastalarda aspergillozis önemli bir sorunu oluşturmaktadır. Bir hastada mantar enfeksiyonuna yönelik tedavi planlanırken aşağıdaki parametrelere dikkat edilmelidir: 1) Hastanın hemodinamik durumu 2) Altta yatan hastalıkları 3)Karaciğer ve böbrek fonksiyonları 4) Tedavi gördüğü ünitede karşılaşılan mantar enfeksiyonlarının epidemiyolojik özellikleri ve antifungallere direnç durumu 5) Hastanın son 30 gün içerisinde aldığı antifungal tedavi ve azol dirençli Candida türleri ile kolonizasyon durumu 6) İlaç etkileşimleri açısından hastanın kullandığı diğer ilaçlar Antifungal ajanlar Poliyenler Bu grupta yer alan amfoterisin B deoksikolat, amfoterisin B kolloidal dispersiyon, amfoterisin B lipid kompleks ve lipozomal amfoterisin B sistemik yoldan kullanılırken 2 nistatin lokal olarak kullanılır. Mantar hücresinin sitoplazmik membranında bulunan ergesterole bağlanır. Sitoplazmik membran fonksiyonlarını bozarak hücre geçirgenliğini artırır. Fungisidal etki gösterir. Amfoterisin B deoksikolat intravenöz yoldan 0.6-1.5 mg/kg/gün dozunda kullanılırken lipozomal amfoterisin B 3-6 mg/kg/gün gibi çok daha yüksek dozda kullanılabilir. Lipozomal amfoterisin B yan etkilerinin az olması ve yüksek dozda kullanılması gibi özelliklerle ön plana çıkarken fiyatının amfoterisin B deoksikolatın 10-15 katı olması en önemli dezavantajıdır. Amfoterisin B Candida türleri, Aspergillus türleri, Cryptococcus neoformans, Zygomikozis, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve Paracoccidioides brasiliensis tedavisinde etkilidir. Amfoterisin B’ye karşı direnç Candida lusitaniae, Aspergillus terreus, Trichosporon türleri, Fusarium türleri ve Scedosporium apiospermum’da görüleblir. En önemli yan etkiler özellikle amfoterisin B deoksikolat kullanımı sırasında görülen nefrotoksisite ve infüzyon sırasında oluşan ateş, nefes darlığı ve ciltte döküntüsüdür. Bunları önlemek için ilaç infüzyon öncesi premedikasyon (parasetamol, antihistaminik, ve intravenöz yoldan yeterli hidrasyon) yapılır. İlaç infüzyonu çok dikkatli yapılmaldır. İnfüzyon yerinde lokal tromboflebite neden olabilir. Azoller Ergesterol sentezini inhibe ederler. İtrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol ve posakonazol bu grupta yer alır. Ketokonazol 3 Tinea versicolor, Tinea corporis, Tinea cruris ve Tinea pedis enfeksiyonları başta olmak üzere dermatofitoz tedavisinde kullanılır. Günlük dozu 150-400 mg’dır. Oral yoldan kullanılır. En önemli yan etkisi hepatotoksitedir. Flukonazol Tüm kandida enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılabilir. HKHN yapılan hastalarda, invaziv kandida enfeksiyonu için yüksek risk taşıyan karaciğer nakil hastalarında ve batın cerrahi geçiren hastalarda kandidemi profilaksisi diğer önemli bir kullanım alanıdır. Cryptococcus neoformans menenjitlerinde uzun süreli süpresyon tedavisinde veya flusitozin ile beraber primer tedavide kullanılabilir. Candida krusei flukonazole karşı doğal dirençlidir. Flukonazolün yaygın kullanımına bağlı olarak azollere dirençli kandida enfeksiyonları ile karşılaşılabilir. Bu açıdan dikkatli olunmalıdır. Flukonazolün küf mantarlarına karşı etkinliği yoktur. Yan etki açısından güvenilir bir ajandır günlük 100-800 mg doz aralığında kullanılabilir. Oral ve intravenöz şekli vardır. Gasrointestinal sistemde mukoziti ve ağır diyaresi olmayan hastalarda oral biyoyararlanımı %90’ın üzerindendir. İtrakonazol Candida ve Aspergillus türleri’ne bağlı enfeksiyonların tedavisi ve profilaksisinin yanı sıra endemik bölgelerde Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve Paracoccidioides brasiliensis tedavisinde kullanılır. Dermatofitoz tedavisinde de kullanılan bir ajandır. Oral solüsyon, kapsül (biyoyararlanımı çok düşük) ve intravenöz şekli vardır. Kreatinin klirensi 30 ml/dk’dan düşük olan hastalarda intravenöz şeklinin kullanılmaması önerilmektedir. Vorikonazol 4 Candida ve Aspergillus türleri’ne bağlı enfeksiyonların tedavisinde ve HKHN yapılan hastalarda invasiv aspergillozun sekonder profilaksisinde etkili bir ajandır. Amfoterisin B’ye dirençli Aspergillus, Fusarium ve Scedosporium türleri ile gelişen invaziv küf mantarı enfeksiyonlarının tedavisinde en önemli seçeneklerden biridir. Zygomycetes türlerine karşı etkisizdir. Oral veya intravenöz yoldan kullanılabilir. Sitokrom p450 enzimleri ile metabolize olur. Bu nedenle ilaç etkileşimleri açısından dikkatli olunmalıdır. Bazı araştırmacılar serum düzeyinin monitörize edilmesini önermektedir. Hepatotoksite, deri döküntüsü, geçici görme bozukluğu, işitsel ve görsel halüsinasyonlar en önemli yan etkileridir. Posakonazol Candida ve Aspergillus türleri’ne bağlı enfeksiyonların tedavisinde ve HKHN yapılan ve ‘Graft versus host’ hastalığı gelişen hastalarda invasiv aspergillozun profilaksisinde etkili bir ajandır. Zygomycetes türlerine karşı etkili tek azol bileşiğidir. Sadece oral şekli bulunmaktadır. Ekinokandinler Bu grupta kaspofungin, mikafungin ve anidulafungin bulunmaktadır. Beta-(1,3)-D glukan sentezini inhibe ederek hücre duvarı yapısı için gerekli glukan sentezini engelleyerek etki gösterirler. Candida ve Aspergillus türleri’ne bağlı enfeksiyonların tedavisinde kullanılırlar. Sadece intravenöz yoldan uygulanabilirler. Zygomikozis, Fusarium enfeksiyonları ve Cryptococcus neoformans’a karşı etkin değildirler. Kaspofungin uzun süreli kullanımda trombositopeniye neden olabilir. Flusitozin DNA sentezini bozarak etki gösterir. Oral biyoyararlanımı iyidir. En önemli kullanım alanı kriptokok menenjitinde amfoterisin B ile kombinasyonudur. Tedaviye dirençli kandida 5 enfeksiyonlarında da kombinasyonda kullanılabilir. Hepatotoksite, nefrotoksite, anemi, lökopeni ve trombositopeni başlıca yan etkileridir. Tedavi sırasında serum düzeyi izlenmelidir. Antifungal tedavi yaklaşımı İnvaziv mantar enfeksiyonların tedavisini profilaksi, pre-emptif tedavi, ampirik tedavi ve kanıtlanmış mantar enfeksiyonun tedavisi (hedefe yönelik tedavi) olarak dörde ayırmak mümkündür. 1) Profilaksi Mantar enfeksiyonu gelişmesi açısından yüksek risk altında olan hastaların karşılaşılabilecek olası patojenler dikkate alınarak risk devam ettiği sürece antifungal bir ilaç ile enfeksiyondan korunmasıdır. Bunun en sık karşılaşılan örnekleri arasında HKHN yapılan hastalarda ve karaciğer nakil hastalarında kandidemiden korumak için verilen flukonazol profilaksisi, ‘Graft versus host’ hastalığı olan hastalarda invaziv aspergilloz gelişmesini önlemek için posakonazol profilaksisi veya daha önce invasiv aspergilloz geçiren kanser hastasına kemoterapi başlandığı dönemde hastalığın tekrarlamasını önlemek için başlanan vorikonazol profilaksisi sayılabilir. 2) Pre-emptif tedavi Enfeksiyon gelişmesi açısından yüksek risk olan hastalarda klinik bulgular gelişmeden önce bazı erken tanı testleri ile mantar enfeksiyonunun gelişmeye başladığının gösterilmesi prensibine dayanır. HKHN yapılan hastalarda aspergillus hücre duvarında bulunan galaktomannan antijeninin serumda periyodik olarak izlenmesi ve sınır değeri geçince antifungal tedavi başlanması bu yaklaşımın en tipik örneğidir. Bu durumda en sık kullanılan antifungal ajanlar vorikonazol ve amfoterisin B’dir 6 3) Ampirik tedavi Risk altındaki hastada etken bilinmeksizin sadece ateş gibi mantar enfeksiyonuna özgün olmayan bulgulara dayanarak tedavi verilmesidir. Febril nötropeni tanısı ile izlenen kanser hastalarında beş günden uzun süre geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen ateş düşmeyince tedaviye amfoterisin B eklenmesi mantar enfeksiyonlarında ampirik tedavinin en yaygın kullanım şeklidir. Amfoterisin B ve kaspofungin bu endikasyonda en sık tercih edilen ajanlardır. 4) Kanıtlanmış mantar enfeksiyonun tedavisi (hedefe yönelik tedavi) Klinik ve laboratuvar bulgularıyla doğrulanmış invaziv mantar enfeksiyonunun tedavisidir. İnvaziv kandida enfeksiyonlarında klinik durumu kötü olan veya kısa süre önce azol tedavisi alan hastalarda ekinokandin seçilmelidir. Kültür sonucuna göre uygun hastalarda flukonazole geri dönülebilir. İnvaziv aspergillus olgularında vorikonazol, kaspofungin, amfoterisin B ve itrakonazol primer tedavide kullanılan ajanlardır. Zygomycetes’te amfoterisin B ilk tercihtir. Dirençli olgularda ise tedavide posakonazol kullanılması önerilir. Antifungal tedavi kombinasyoları Cryptococcus neoformans’ın etken olduğu menenjit tedavisi dışında kabul edilmiş kesin endikasyonu yoktur. Primer tedaviye refrakter invaziv küf enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılması üzerindeki çalışmalar sürmektedir. 7 Kaynaklar 1) Pappas PG, Kaufmann CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503-35. 2) Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosiz: Clinical practice guidelines of he Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46:327-60. 3) Cornerly A. Aspergillus to Zygomycetes: Causes, risk factors, preventation, and treatment of invasive fungal infections. Infection 2008; 36:296-313. Tablo 1: Çeşitli mantar türlerinin sık kullanılan anti-fungallere duyarlılık durumları. Mantar türü Flu İtra Posa Vori AMB Ekinokandinler Aspergillus fumigatus - + + + + + Aspergillus flavus - + + + + + Aspergillus terreus - +/- + + +/- + Candida albicans + + + + + + Candida krusei - +/- + + +/- + Candida glabrata +/- +/- +/- +/- + + Diğer Candida türleri* + + + + + +/- Cryptococcus neoformans + + + + + - Coccidioides türleri + + + + + - Blastomyces dermatitis +/- + + + + - Histoplasma capsulatum + + + + + - Fusarium türleri - - +/- +/- +/- - Zygomycetes - +/- + - + - 8 Scedospermium apiospermium - - + + +/- - Trichosporon türleri - - BY + +/- - +; in vitro etkili, -; in vitro etkisiz, +/-; direnç açısından dikkatli olunmalıdır, BY; bilgi yok Flu; flukonazol, itra; itrakonazol; posa; posakonazol, vori; vorikonazol, AMB; amfoterisin B *Candida parapisilosis için kaspofungine karşı minimal inhibitör konsantrasyon (MİK) değeri diğer antifungal ajanlara göre daha yüksektir.