2 - ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ Antifungal Tedavi ANTİFUNGAL TEDAVİ Dr. Gökhan Metan E.Ü.T.F Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D Mantar infeksiyonları niye artıyor? ? İnvaziv girişimlerdeki artış ? İmmünsüpresif tedavilerin yaygın kullanımı ? Kemik iliği ve solid organ nakillerinde artış ? Uzun süreli ve geniş spektrumda antibiyotik kullanımı... ? Kandida türleri kan akımı infeksiyonlarında karşılaşılan 4. en sık etken ? Karaciğer nakli yapılan hastaların %35- 91’inde kandida infeksiyonları ? Kemik iliği nakli yapılan hastaların ise %5- 50’sinde invaziv Aspergillus infeksiyonları Antifungal tedavide yaklaşım ? Profilaksi ? Ampirik tedavi ? Tanısal testlerin yönlendirdiğitedavi (pre-emptif tedavi) Antifungal ajan seçimi 1 ? Muhtemel etken türü ? yattığı klinik ? Daha önce kullandığı antifungal ajanlar ? Enfeksiyon bölgesinden alınan örneğin gram ve kültür sonucu ? Seroloji (Galaktomannan Aj ve/veya !,3-beta-D- glukan) ? Radyolojik inceleme Antifungal ajan seçimi 2 ? Hastanın hemodinamik durumu ? Hastanın kullandığı diğer ilaçlar ?Antifungallerle etkileşim ? Karaciğer ve böbrek fonksiyonları ?ilaç yan etkisi !!! ? İlacın maliyetli ? Sağlık uygulama tebliği (SUT) Sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan başlıca antifungal ilaçlar ? Polienler ? Azoller ? Ekinokandinler Polienler ? Amfoterisin B deoksikolat ? Amfoterisin B kolloidal dispersiyon (ABCD) ? Amfoterisin B lipid kompleks ? Lipozomal Amfoterisin B Amfoterisin B etki mekanizması ? Mantar hücresinin stoplazmik membranında bulunan ergesterole bağlanır ? Hücre geçirgenliğini artırır Amfoterisin B’nin etki spektrumu ? Candida türleri ? Aspergillus türleri ? Cryptococcus neoformans ? Zygomikozis ? Blastomyces dermatitidis ? Coccidioides immitis ? Histoplasma capsulatum ? Paracoccidioides brasiliensis Kullanım şekli ? Sadece intravenöz yoldan ? Akciğer veya kök hücre nakli yapılan hastalarda aspergilloz profilaksisinde inhale ? Amfoterisin B lipit bileşikleri daha az toksik, daha yüksek dozlarda kullanılabilir. ? Pahalı Amfoterisin B’ye karşı direnç ? Candida lusitaniae ? Aspergillus terreus ? Trichosporon türleri ? Fusarium türleri ? Scedosporium apiospermum En önemli yan etkileri ? Nefrotoksite ? İnfüzyon sırasında ateş, nefes darlığı,ciltte döküntü.... (infüzyon öncesi premedikasyon: parasetamol, antihistaminik, 500 cc izotonik infüzyonu) ? İnfüzyon yerinde lokal tromboflebit Lipid bileşikli Amfoterisin B ile yan etkiler daha az, fakat ilaçlar pahalı Azoller ? Itrakonazol ? Ketokonazol ? Flukonazol ? Vorikonazol ? Posakonazol Ergesterol sentezini inhibe ederler Azollerin etki spektrumu Flukonazol Vorikonazol İtrak on azol Posakonazol Candida + + + + Aspergillus - + + + Zygomycetes - - - + Fusarium - + - + Trichosporon - + - + Cryptococcus neoformans + + + + Blastomyces dermatitidis + + + + Coccidioides immitis + + + + Histoplasma capsulatum + + + + Paracoccidioides brasiliensis + + + + Ketokonazol ? T.versicolor, T. corporis, T. cruris, T. Pedis infeksiyonları başta olmak üzere dermatofitoz tedavisinde kullanılır. ? 150-400 mg/gün po ? Hepatotoksite Flukonazol ? Oral veya intravenöz yoldan kullanılabilir ? Tüm kandida infeksiyonlarının tedavisinde kullanılabilir. ? Organ ve kemik iliği nakli yapılan hastalarda kandida profilaksisi ? Küf mantarlarına etkinliği yok ? Yan etki açısından güvenilir ? C. krusei doğal dirençli Itrakonazol ? İnvaziv aspergillus tedavisinde uzun süreli tedavide oral seçenek ? 400-600 mg/gün po, 200 mg/gün iv ? CrCl<30 ml/dk olan hastalarda kullanılmaması öneriliyor. Vorikonazol ? Oral ve intravenöz yoldan kullanılabilir ? Hepatotoksite, deri döküntüsü, geçici görme bozukluğu, işitsel ve görsel halüsinasyonlar ? Sitokrom p450 enzimleri ile metabolize olur. İlaç etkileşimleri açısından dikkatli olunmalıdır. Vorikonazolün eş zamanlı kullanımının kontrendike olduğu ilaçlar: ? Astemizol, ? Uzun etkili barbitüratlar, ? Karbamazepin, ? Sisaprid, ? Kinidin, ? Rifampin, ? Terfenadin ? Doz ayarlaması gerekenler: ? Rifabutin, ? Warfarin, ? Siklosporin ? Takrolimus, ? Sülfanil üreler, ? Statinler, ? Benzodiazepinler, ? Vinka alkaloidleri, ? Omeprazol ? Fenitoin Posokanazol ? Zygomycetes grubu küf mantarlarına etkili tek azol bileşiği ? Sadece oral şekli var (200 mg/6 saat veya 400 mg/12 saat) Posokonazol’ün kullanım endikasyonları ? Primer tedaviye yanıt vermeyen invaziv Aspergillozis olguları ? Zygomikozis de amfoterisin B’ye yanıtsız olgularda veya uzun süreli oral tedavide ? Yüksek doz kemoterapi alacak AML ve MDS hastalarında profilaksi amacıyla ? Primer tedaviye yanıtsız veya direnç ajanlara dirençli kandidaların etken olduğu enfeksiyonlarda Ekinokandinler ? Kaspofungin ? Mikafungin ? Anidulafungin Sadece intravenöz yoldan kullanılırlar Beta-(1,3)-D glukan sentezini inhibe ederek hücre duvarı yapısı için gerekli glukan sentezini engeller Kaspofungin ? İnvaziv kandidiyazis tedavisinde Amfoterisin B kadar etkili, yan etkisi daha az ? İnvaziv Aspergilloziste Amfoterisin B’ye yanıt alınamayan olgularda kullanım onayı almıştır. ? Zygomikozis, Fusarium infeksiyonları ve Cryptococcus neoformans’a karşı etkin değil ? Siklosporin ile kullanımda ilaç etkileşimine dikkat !!! (hepatotoksite) ? Uzun süreli kullanımda trombositopeni Mikafungin ? İnvaziv aspergilozis için yüksek risk taşıyan hastalarda profilaksi ? Özefagial kandidiyazis tedavisi Anidulafungin ? Etki spektrumu diğer ekinokandinlere benzer ? Kandida özefajitinde kullanım için onay almıştır Flusitozin ? DNA sentezini bozarak etki gösterir. ? Oral biyoyararlanımı iyidir. ? En önemli kullanım alanı kriptokok menenjitinde Amfoterisin B ile kombinasyonda ? Yan etkileri: Hepatotoksite, nefrotoksite, anemi, lökopeni, trombositopeni ? Tedavi sırasında kan düzeyi izlenmelidir Terbinafin ? Squlaen eposidaz enzimini inhibe ederek ergesterol sentezini inhibe eder. ? Dermatofitozlarda oral 250/mg/gün kullanılır. ? En önemli yan etkisi hepatotoksite ? Son yıllarda invitro çalışmalarda küf mantarlarına karşı etkinliği gösterildi. Diğer antifungaller ? Nistatin: Oral emilimi kötü, kandida infeksiyonlarında lokal ? Griseofulvin: Dermatofitoz tedavisinde oral ? Mikonazol: Scedosporium apiospermum infeksiyonlarında iv, dermotofitoz için lokal ? Mikonazol, ketokonazol, mikonazol, sulkonazol, tiokonazol dermatofitoz tedavisinde lokal olarak en sık kullanılan azol türevleridir. Pneumocystis jiroveci ? AIDS ve ağır immünsupresyon ? Tedavide kullanılabilecek ajanlar: Trimetoprim-sülfametoksazol Primakin + Klindamisin Pentamidin Fungal infeksiyonlarda kombinasyon tedavisi ? Antifungal ajanlara karşı artan direnç ? Kriptokok menenjiti dışında kesin kabul gördüğü bir endikasyon yok ? İnvaziv Aspergillozis için çalışmalar devam ediyor. ? Amfoterisin B + Kaspofungin Kaspofungin + Vorikonazol umut vaat edici sonuçlar, fakat rutin kullanım için yetersiz