1 - Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Antiromatizmal İlaçlar 1 Antiromatizmal İlaçlar Antiromatizmal İlaçlar Prof. Dr. Hüseyin DEMİR Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Reh. Anabilim Dalı 2 Romatizmal Hastalıkların Romatizmal Hastalıkların Tedavisi Tedavisi 1-Hastanın eğitimi 2-İlaç tedavisi 3-FTR 4-Kaplıca tedavisi 5-Cerrahi tedavi 6-Diğerleri 3 Romatizmal Hastalıkların Romatizmal Hastalıkların Tedavisi (İlaç) Tedavisi (İlaç) 1-Antiromatizmal ilaçlar 2-Basit analjezikler 3-Miyorelaksanlar 4-Sedatifler 5-Diğerleri 4 Antiromatizmal ilaçlar Antiromatizmal ilaçlar 1-Kısa sürede etkili ilaçlar -NSAİİ -Steroidler 2-Uzun sürede etkili ilaçlar -Temel ilaçlar 5 Nonsteroidal Antienflamatuar Nonsteroidal Antienflamatuar İlaçlar (NSAİİ) İlaçlar (NSAİİ) 6 NSAİİ NSAİİ -Tıpta ve romatizmal hast.da sık kullanılan NSAİ’ın ? Analjezik ? Antienflamatuar ? Antipiretik ? Antiagregan özellikleri vardır. -Genellikle semptomatik, kısmen de tedavi edicidir. 7 NSAİİ NSAİİ ? NSAI ‘ların prototipi aspirindir ve 100 yıldan beri kullanılmaktadır. ? NSAİ ismi, steroidlerin güçlü antienflamatuar etkilerinin gösterilmesinden 3 yıl sonra 1949’da fenilbutazon bulunması ile kullanılagelmiştir. ? NSAİ esas etkilerini prostaglandin (PG) sentezini baskılayarak gösterirler. 8 ETKİ MEKANİZMALARI ? PG sentezini azaltmak (Siklooksijenaz enzim inhibisyonu). ? Lizozonal enzim salınımını azaltmak. ? Kompleman aktivasyonunun inhibisyonu. ? Serbest oksijen radikallerinin inhibisyonu. ? Kininlerin aktivite ve artışını baskılamak, senotomi salınımını azaltmak. ? Lipooksijenaz inhibisyonu ile lökotrienlerin sentezini azaltmak. ? Enflamatuar hücrelerin fonksiyonlarını çoğalmalarını baskılamak. ? Bazı antienflamatuarlar proteoglikan sentezini azaltır, kıkırdak kaybını hızlandırır. ? Bazıları da kıkırdak yıkımını artıran enzimleri inihbe ederler. 9 Araşidonik asit metabolizması Araşidonik asit metabolizması ? Hücre membranında bulunan fosfolipidler, fosfolipaz-A 2 enzimi ile araşidonik asitlere dönüştürülür. ? Arasidonik asitler: ? -siklooksijenaz (COX) enzimi ile endoperoksitlere (PGE 2 , PGI 2 , TXA 2 ) dönüşür. ? -lipooksijenaz enzimi ile de lökotrienlere dönüşür. 10 Araşidonik asit metabolizması Araşidonik asit metabolizması Lökotrienler lipooksijenaz enzimi ile oluşturulur. Bu enzim nötrofil, eozinofil, monosit, bazofil ve mast hücrelerinde bulunur. ? Nötrofillerde LTA4, LTB4’e dönüşür, kuvvetli nötrofil kemotaktik faktörüdür. ? Eozinofiller ise LTB4 yerine LTC4 , LTD4 ve LTE4 sentezler ve anaflakside rolü büyüktür. ? Monositler hem LTB4 hem de LTC4 sentezler. ? Ayrıca bronkokonstruktör etkilidir. 11 Araşidonik asit metabolizması Araşidonik asit metabolizması Endoperoksitler (PGE 2 , PGI 2 , TXA 2 ) ağrı,ateş, enflamasyon, pıhtılaşma, ovulasyon, doğumun başlaması, solunum sistemi, kemik metabolizması, gastrik mukoza, yara iyileşmesi, sinirlerin gelişmesi, damar tonus artışı, immün cevap ve böbrek fonksiyonlarında rolü önemlidir. ? TXA 2 trombositlerde sentezlenir ve onların agregasyonunu sağlar. (Ayrıca vazokonstruktör, bronkokonstruktör.) ? PGI 2 damar duvarında sentezlenir ve potent bir vazodilatatördür. (Ayrıca antiagregan, bronkodilatatör.) ? PGE 2 ’ler ise enflamasyon, ağrı, ateş, lokal kıkırdak ve kemik yıkımını situmule eder.(Ayrıca vazodilatasyon, bronkodilatasyon (PGF 2 ters etkili), antiagregan.) 12 COX 1 -COX 2 Enzimleri -COX 1 =PGHS 1 =Hausekeeping fonksiyonu. -COX 2 =PGHS 2 =Enflamatuar fonksiyonu (1991’de Simon ve ark. COX enziminin 2 izoformunu (COX 1 -COX 2 ) bulmuşlardır.) ? COX 1 birçok dokuda yapısal olarak bulunur ve hemoastatik ve sitoprotektif prostanoidlerin sentezinden sorumludur (Gastrik mukoza, endotel, trombositler, böbrekler gibi). NSAİ’ların yan etkilerinin birçoğu yapısal PG’lerin inhibisyonuna bağlı olarak gelişir. ? COX 2 enzimi ise enflamasyondan sorumlu PG sentezini sağlar. Lokositler, damar düz kas hücreleri, romatoid sinoviositleri ve beyin nöron hücrelerinde bulunur ve mitojenler, sitokinler ve endotoksinlerce stümüle edilir. Ancak beyin, böbrek, uterus ve hatta azda olsa GİS’de de yapısal olarak bulunmaktadırlar. ? COX 1 enzimini COX 2 ’ye göre daha fazla inhibe eden klasik NSAİİ’ın yan etkilerinin daha fazla olması aşikardır. 13 NSAİİ SINIFLANDIRMA (COX 1 –COX 2 Seçiciliğine Göre) ? Spesifik COX 2 inhibitörleri: Rofecoxib Celecoxib ? Selektif COX 2 inhibitörleri: Meloksikam, etadolak, nabumeton, nimesulid, diklofenak. ? Klasik NSAİİ (COX 2 /COX 1 oranı 1’den düşük=Seçici olmayanlar): İndometazin, proksikam, sulindak, ketoprofen, ibuprofen, naproksen, aspirin... 14 ? NSAİİ SINIFLANDIRMASI ( Kimyasal Yapılarına Göre) ? SALİSİLATLAR: Asetil salisilat:Aspirin Nonasetil salis.: Diflunisal, Mg trisalisilat, Na-salisilat, salsalat, benarilat. ? FENOMATLAR (Antranilik Asitler): Flufenamik asit, mefenamik asit, meklofenamik asit, niflumik asit. ? FENİLASETİK ASİTLER (Aril asetik asitler): Diklofenak, fenklofenak, alklofenak. ? PROPİOYONİK ASİTLER: İbuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproksen, tiaprofenik asit. ? İNDOL ASETİK ASİTLER: İndometazin, asemetazin, tolmetin. ? HETEROARİL ASETİK TÜREVLERİ: Ketorolak. ? OKSİKAM TÜREVLERİ (Enolik asitler): Proksikam, sudoksikam, oksikam, tenoksikam. ? PRAZOLON TÜREVLERİ: Fenilbutazon, oksifenbutazon, azopropazon. ? PRANOKARBOKSİLİK ASİTLER: Etodolak, sulindak. ? NONASİDİK TÜREVLER: Nabumeton, prokuazon,tinoridin, fluprokuazon. 15 NSAİİ SINIFLANDIRMA (Yarılanma Ömrüne Göre) ? KISA YARI ÖMÜRLÜLER (t ½: 6 saatin altında): Aspirin, diklofenak, etodolak, ibuprofen, indometazin, ketoprofen, tolmetin, mefenomik asit, flufenamik asit. ? UZUN YARI ÖMÜRLÜLER (t ½: 10 saatin üstünde): Diflinusal, nabumeton, naproksen, proksikam, tenoksikam, tenidap, fenilbutazon, azopropazon, sulindak. 16 NSAİİ Yan Etkileri ? GİS: Peptik ülser en önemli YE’dir. Karaciğerde enzim yüksekliğine yol açabilir, çocuklarda indometazin fatal olabilir. Diklofenak, parasetamol ve sulindak’ta hepatotoksisite gelişebilir. ? RENAL: İntersitisyel nefrit(aspirin+fenosetin), allerjik intersitisyel nefrit (fenoprofen) ve akut tübüler nekroz,papiller nekroz gelişebilir. ? DERİ: Eruprisiyonlar, fotosensitivite, eksfoliatif eritrodermi ve serum hastalığı yapabilir. Fenilbutazon ve ibuprofen lupus benzeri tablo yapabilir. ? HEMATOLOJİK: Nötropeni, trombositopeni, apilastik anemi ve hemolitik anemi gelişebilir. ? S.S.S: Başağrısı, konsantrasyon bozukluğu, tremor, psikolojik bozukluklar gelişebilir. İndometazin başağrısı ve başdönmesi sık yapar. Aspirin kulak çınlaması ve sağırlığa yol açabilir. ? HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI: Astım atağı gelişebilir. Tolmetinin anaflaktik reaksiyona yol açtığı bildirilmiştir. 17 NSAİİ ve BAZI HASTALIKLAR BÖBREK YETMEZLİĞİ: Diklofenak, ibuprofen, indometazin, proksikam, etodolak, tolmetin dozunda değişikliğe gerek yoktur, naproksen dozu azaltılır. Sulindak, nonaset. Salisilatlar ve COX 2 spesifik inhibitörleri verilebilir. KARACİĞER YETMEZLİĞİ: Serum albümin seviyesi azalır ve ilaçların karaciğerde metabolizması azalır. Naproksen dozu yarı yarıya azaltılır. Diklofenak ve oksikamdan kaçınılır. Karaciğer hastalığında PG sentezi azalması sonucu böbrek fonksiyonlarının bozulması daha da kolaylaşır. YAŞLILARDA NSAİ KULLANIMI: İlaç emilimi değişmez ancak vücutta dağılımı ve atılımı değişir (KC, böbrek fonksiyonları, kan akımı, vücut sıvısı, kas miktarı azalır.) Ayrıca yaşlı hastalarda başka ilaçların da kullanımı söz konusudur, COX 2 spesifik inhibitörleri ve etodolak daha güvenle kullanılabilir. 18 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ NSAİİ’lardan ETKİLENENLER -Oral antikoagülanlar (warfarin katabolizması azalır) -Digoxin (serum seviyesi artar) -Lityum (plazma seviyesi artar) -Fenitoin (metabolizması azalır) -Probenesid, sulfinprazan (ürikozuri azalır) -MTX (renal klerensi azalır, özelikle salisilatlardan ve ibuprofenden etkilenir) -Diüretikler (natriüretik, diüretik etkisi azalır) -Antihipertansifler (hipotansif etkileri azalır) -Sulfonilurea (metabolizma azalır) 19 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ NSAİİ’ları ETKİLEYENLER -Antiasitler (salisilatların ekskresyonunu artırır) -Steroidler (salisilatların metabolizmasını artırır) -Prebenosid (ekskresyonu azaltır, NSAİ toksisitesi artar) -Misoprostol (midede PGE replasmanı olur) -H 2 blokörler (gastrik asit sekresyonunu azaltırlar) -Kafein (asprin emilimini artırır) -Barbituratlar (NSAİ ‘ların metabolik klirensini artırır) 20 NSAİİ seçimi NSAİİ seçimi- -1 1 ? Analjezik–antienflamatuar özelliklerden hangisi daha çok isteniyorsa ona göre seçilir. -Analjezik amaçla ise: Parasetemol, dipiron, ketorolak, etodolak, ibuprofen seçilir. – Bu ilaçların çoğunun düşük dozlarda analjezik, yüksek dozlarda antienflamatuar özellikleri ön plana çıkar. – Parenteral ketorolak morfine eş analjezi sağlayabilir ancak gastropati riski, yaşlılarda sınırlı kullanımı ve 5 günden fazla verilmemesi dezavantajlarıdır. – Dipiron antienflamatuar etkiye sahip olmamakla birlikte asprin ve parasetamole göre daha güçlü analjezik, antispazmatik özellikleri de vardır, ancak agronülositoz riski önemli yan etkilerinden biridir. -Antienflamatuar amaçlı ise: İndometazin, tolmetin. -Analjezik+antienflamatuar amaçlı ise: Diklofenak, naproksen. 21 NSAİİ seçimi NSAİİ seçimi- -2 2 ? Plazma yarılanma ömrü uzun olanların kullanım kolaylığı olsa da yaşlılarda hepatik ve renal yetersizliği olanlarda birikme ve toksisite riski daha fazladır. ? İlacın potensi, doz aralığı, yan etki profili, maliyeti önemlidir. ? Hastaların yaşı, eşlik eden diğer hastalıkları, kullandığı diğer ilaçları önemlidir. ? Hastaların tercihi, ekonomik gücü önemlidir. ? Bazı hastalıklarda bazı NSAİİ daha etkili olabilir.-gutta: indometazin, -psodogutta: ketoprofen, diklofenak …gibi 22 NSAİİ seçimi NSAİİ seçimi- -3 3 ? GİS sorunu olanlarda mümkünse analjezikler, COX 2 inhibitörleri tercih edilir. Klasik NSAİ verilecekse beraberinde misoprostol, H 2- blokörleri verilmelidir. ? Astımlılarda aspirinden kaçınılmalıdır, diklofenak, ketoprofen verilebilir. ? HT’lu hastalarda indometazinden kaçınılmalı, sulindak verilebilir. ? Çocuklarda salisilatlar, ibuprofen, tolmetin ve naproksen kullanılagelmektedir. ? Yaşlılarda osteoartrit varsa COX 2 inhibitörleri, parasetamol veya kısa yarı ömürlü NSAİİ düşük dozda önerilir. 23 NSAİİ seçimi NSAİİ seçimi- -4 4 ? Özellikle yaşlılarda, gebelerde, çocuklarda, emzirenlerde, konjestif kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği olanlarda ve önemli ilaç etkileşimi yapan ilaç kullananlarda; NSAİ kullanımı özel dikkat gerektirir. ? Akut olaylarda genelde kısa yarı ömürlüler, kronik olaylarda uzun yarı ömürlüler tercih edilir. ? Rektal yolla kullanım oral yolla kullanıma göre daha az yan etkiye yol açar. ? Kombine kullanımdan, gereksiz yüksek doz ve uzun süre tedaviden kaçınılmalıdır!!!. 24 Kortikosteroidler Kortikosteroidler 25 Etkileri Etkileri ? Kullanım amaçları: ?Antienflamatuar ?İmmünsüpresif ? Etkileri: ?Anabolik ?Katabolik ?Hemopoetik ?İmmünsüpresif ? Yan Etkileri: ?Metabolik ?Endokrin ?Kas-iskelet sistemi ?Göz ?Cilt ?İmmün sistem 26 Kural Kural ? Uygun endikasyon ? Etkili en düşük doz ? Gerekli en kısa süre 27 Sınıflandırma Sınıflandırma A.E. Etkinlik Eşdeğer doz Kısa etkililer(8-12 s.) Kortizol (HK) Kortizon 1 0.8 20 25 Orta etkililer(12-36 s) Prednizon Prednizolon Metil prednizolon Triamsinolon 4 4 5 5 5 5 4 4 Uzun etkililer(36-72s) Betametazon Deksametazon Parametazon 25 30 0.6 0.75 28 Uygulama şekilleri Uygulama şekilleri ? Sistemik ? Lokal ? Topikal ? Pulse 29 Temel Antiromatizmal İlaçlar Temel Antiromatizmal İlaçlar 30 Temel ilaçlar Temel ilaçlar ? Etkilerini geç gösterirler. ? Hastalığın progresyonunu yavaşlatır- durudururlar. ? Analjezik özellikleri yok. ? Hastalık düzelse de birden bu ilaçlar kesilmezler. 31 Temel ilaçlar Temel ilaçlar ? İmmünsupresifler: Metotreksat, azatiopurin, siklofosfamid, klorambusil ? İmmünstimulanlar: Levamizol ? Diğerleri: Antimalaryel, altın tuzları, sulfasalazin, D-penicillamin 32 Antimalaryeller Antimalaryeller ? Kına kına ağacıdan elde edilen alkaloidlerdir. ? Klorokin (Plaquenyl, Quencyl..250- 500mg/gün oral), OH-klorokin (200- 400mg/gün oral), kinakrin var. ? Endikasyon: RA, SLE, Sjögren, ? YE: retinopati, fotofobi, deride pigmentasyon değişikliği, myalji, myopati, ajitasyon 33 Sulfasalazin Sulfasalazin (SLZ: salisilazosulfapiridin) (SLZ: salisilazosulfapiridin) ? Salazoprin EN tbl(500 mg/gün-oral başlanır, haftada 500mg artırılır, 2000-3000 mg/gün devam edilir) ? Değişik etki mekanizmaları var. ? Enflamatuar barsak hastalıklarında kullanılır. ? Endikasyon: RA, SpA (özellikle periferik eklem tutulumlarında etkili) ? YE: GIS şikayetleri, azospermi, agranulositoz, hepatit, makrosiztoz, nötropeni, rash… 34 Altın tuzları Altın tuzları ? Oral (auranofin-6 mg/gün-oral) ve parenteral (Na-aurotimalat, Na-aurotioglikoz- test dozları sonrası 50 mg /hafta-IM) formları var. ? Endikasyon: RA, JIA ? YE: Metalik tat, stomatit, proteinüri, diare, rash… 35 D D- -penicillamin penicillamin ? Metalcaptase, Trovolol (150 mg/gün ile oral- aç başlanır, 750-900 mg/güne çıkılabilir.) ? Endikasyon: RA, PSS ? YE: Dermatit, anoreksi, KI supresyonu, proteinüri, tat alma bozukluğu… 36 Metotrexate (MTX) Metotrexate (MTX) ? Folik asit antagonistidir. ? DHFR enzim inhibisyonu, pürin sentezinde azalma yapar. ? Emtexate, Trexan (oral: 7.5-25mg/hafta, parenteral: 10-25 mg/hafta–sc) ? Endikasyon: RA, SLE, KDH, PA, ReA ? YE: GIS şikayetleri, stomatit, KCFT bozukluğu, hepatit, pnömoni 37 Leflunomid Leflunomid ? Arava (önce yükleme dozu sonra 10-20 mg/gün-oral) ? Primidin sentezini baskılar. ? Endikasyon: RA, SpA? ? Yeni kullanıma girmiş ilaçtır. 38 Azatioprin (AZT) Azatioprin (AZT) ? İmuran (100-150 mg/gün oral) ? Pürin antagonistidir. ? Endikasyon: Şiddetli RA, SLE, Nekrotizan vaskulit, PA, ReA, Behçet, PM ? YE: GİS şik., lökopeni, trombostopeni, hepatit, pankreatit, malignite… 39 Siklofosfamid (Cyc) Siklofosfamid (Cyc) ? Endoksan (75-125 mg/gün oral) ? Alkilleyici ajan. ? Endikasyon: İlerleyici RA, SLE ve Behçet vaskulit, organ tutulumu (böbrek, SSS) ? YE: Hemorajik sistit, mesane Ca, KI supresyonu, alopesi, infertilite, bulantı, kusma, anoreksi, pulmoner fibrozis… 40 Diğer… Diğer… ? Siklosporin-A (CyA) ? Klorambusil ? Yeni-deneysel: – adezyon molekül, – metalloproteinaz inh. – tetrasiklin-minosiklin, – Mofetil – …… 41 Biyolojik ajanlar Biyolojik ajanlar ? Antisitokin – TNF-alfa ? İnfliksimab (Remicade) ? Etanersept (Enbrel) ? Adalimumab (Humira) – IL-1 ? Anakinra (Kineret) ? IL-6 (Tocilizumab) ? B lenfositleri – Rituksimab (anti-CD20 monoclonal antibody ) (Mabthera) – Epratuzumab (anti-CD22) ? T lenfositleri – Abatasept (CTLA-4Ig) (Orencia) ? Diğer – Kompleman: anti-C5a (Eculizumab)