3 - ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ Antiviral Tedavi - 1 1 ANTİVİRAL TEDAVİ Viral hastalıklar oldukça yaygın olmalarına rağmen virüslere karşı kanıtlanmış etkinliği olan ilaç sayısı antibakteriyel ilaçlarla karşılaştırıldığında oldukça azdır. Günümüzde antiviral tedavi konusundaki çalışmalar özellikle kronik hepatitler ve AIDS konusunda yoğunlaşmıştır. Bu bölümde bu iki klinik tablo dışında kalan viral enfeksiyonların tedavisinde uygulanan antiviral tedavi yaklaşımları ve sık kullanılan antiviral ajanlar tartışılmıştır. Herpes virüslerine etkili ajanlar Asiklovir Hücre içinde timidin fosfokinaz tarafından aktif hale getirilir. DNA polimerazı inhibe ederek etki eder. Tekrarlayan HSV-1ve 2 enfeksiyonlarında, herpes ensefalitinde, herpes zoster, genital herpes enfeksiyonlarında ve altta yatan immünsupresif hastalığı olan hastalarda varisella enfeksiyonlarında kullanılır. HSV IgG pozitif olan hematopoetik kök hücre veya solid organ nakil hastalarında profilaksi amacıyla da kullanılır. Topikal, oral veya intravenöz kullanılabilir. En önemli yan etkisi nefrotoksisitedir. Nadir olarak baş ağrısı, bulantı-kusma, iştahsızlık; lokal kullanımda kaşıntı, dermatite neden olabilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır. Valasiklovir-fansiklovir Ön ilaç şeklindedirler. Valasiklovir asiklovirin L-vanil ester formudur. Fansiklovir ise pensiklovire dönüşerek etki gösterirler. Ensefalit dışında asiklovir ile aynı endikasyonlarda kullanılabilirler. Farmakokinetik ve dinamik özelllikleri nedeniyle asiklovire göre daha düşük dozlarda ve daha geniş doz aralıklarında kullanılabilmeleri en önemli özellikleridir. 2 Sidofovir DNA sentezini inhibe eder. CMV retinitinde gansiklovire cevapsız veya tolere edemeyen olgularda endikedir. En önemli yan etkisi nefrotoksitedir. Oral, intravenöz veya topikal olarak kullanılabilir. Foskarnet Herpes virüslerinde DNA polimeraz enzimini inhibe eder. Oral biyoyararlanımı düşüktür. CMV retinitinde (intravenöz veya intraoküler), asiklovir dirençli vakalarda herpes simpleks infeksiyonlarında kullanılabilir. Belirgin nefrotoksik etkisi nedeniyle kullanımı sırasında böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi gereklidir. Gansiklovir Tüm herpes grubu virüslere etkin olmasına rağmen asıl kullanım alanı CMV enfeksiyonlarıdır. Virüs üzerine DNA sentezini inhibe ederek etki gösterir. AIDS’li hastalarda CMV retiniti ve immün süpresif hastalarda CMV viremisi, pnömonisi, özefajiti ve koliti en önemli kullanım alanlarıdır. CMV retinitinde intraoküler kullanılabilir. Hematopoetik kök hücre nakli ve solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda CMV’nin reaktive olması önemli bir sorundur. Transplantasyon sonrası CMV IgG pozitif hastalar erken tanı yöntemleriyle CMV hastalığı gelişmesi açısından izlenemiyorsa, alıcı CMV IgG negatif verici IgG pozitif ise transplantasyon protokolünde anti-timosit globülinler yer alıyorsa CMV enfeksiyonundan korunma için profilaksi endikasyonu vardır. Profilaksiye transplantasyonun onuncu günü başlanır ve yüzüncü güne kadar devam edilir. ‘Graft versus host’ hastalığı gelişen veya ağır immünosüpresif tedavi alan hastalarda profilaksi süresi uzatılabilir. Profilaksi dışında diğer bir tedavi yaklaşım ise 3 CMV reaktivasyonunun virüse ait pp65 antijeni veya CMV DNA düzeylerinin kanda periyodik olarak izlenmesi yaklaşımına dayanan pre-emptif tedavidir. Testlerde ön görülen sınır değerler aşıldığında hastada henüz CMV’ye bağlı enfeksiyon hastalığı oluşmadan gansiklovir veya valgansiklovir ile tedaviye başlanır. Valgansiklovir iyi biyoyararlanımı ve oral yoldan kullanım avantajı nedeniyle gerek profilakside gerekse pre-emptif tedavide sık tercih edilen bir ajan haline gelmiştir. Gansiklovirin oral biyoyaralanımı düşüktür. Valgansiklovir ise daha yüksek oral biyoyararlanıma sahip olan ön ilaç şeklidir. Gansiklovirin kullanımını sınırlayan en önemli yan etkisi kemik iliği baskılanmasına neden olarak lökopeni ve trombositopeniye yol açmasıdır. Bunun haricinde gastrointestinal sistem yan etkilerinden, baş ağrısı, fotofobi, hepatotoksiteye kadar pekçok yan etkisi vardır. İnfluenza tedavisinde kullanılan antiviraller Amantadin ve Rimantadin İnluenza A virüsüne etkindirler. Virüsün M2 proteinine bağlanarak hücre içine giren virüsü soyunma aşamasında inhibe ederler. En önemli yan etkileri gastorointestinal sistemde meydana gelen bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi şikayetlerdir. Zanamivir ve oseltamivir İnfluenza A ve B virüsleri üzerine etkilidirler. Nöroaminidazı inhibe ederek etki gösterirler. Zamanavir inhale yolla oseltamavir ise oral yolla kullanılır. İnfluenzadan şüphenilen hastalarda ilk 24-48 saat içinde kullanılmaya başlanmaları klinik etkinliği artırmakla beraber 2009 yılı nisan ayında başlayan influenza pandemisinde geç dönemde tedavi başlanan hastaların da antiviral tedaviden fayda gördüğü rapor edilmiştir. 4 Yaşanan influenza pandemisi özellikle nöroaminidaz inhibitörü antiviral ajanları ön plan çıkartmıştır. Yaygın kullanım sonrası az sayıda olmakla beraber bazı olgularda oseltamivire karşı direnç geliştiği bildirilmiştir. Bu nedenle özellikle salgınlarda influenzanın komplikasyonlarla seyretmesi beklenmeyen hastalarda antiviral kullanımında dikkatli olunmalıdır. Oral veya inhilasyon yolu ile ilaç alamayan ağır influenza olgularının intravenöz yoldan tedavisi için geliştirilen peramivir ve zanamivirin intravenöz şekli geleceğe yönelik umut vermektedir. Diğer antiviraller Ribavirin Virüsün DNA yapımını mRNA oluşumunu inhibe ederek gösterdiği düşünülmektedir. RSV’ye bağlı pnömoni ve bronşiyolit en önemli kullanım alanını oluşturmaktadır. RSV dışında adenovirüsün neden olduğu pnömonide, hantavirüs enfeksiyonlarında ve Kırım Kongo Kanamalı Ateşi’nde etkin olduğunu bildiren gerek in vitro gerekse klinik çalışmaları mevcuttur. Aerosolize, oral ve intravenöz şekli mevcuttur. Özellikle RSV tedavisinde aerosolize formu en etkin tedavi şeklidir. Kronik HCV infeksiyonlarında interferon ile kombinasyonu bir diğer önemli kullanım endikasyonudur. Ribavirin oral ve intravenöz kullanımında hemolize yol açarak anemiye neden olur. Uzun süreli kullanımda hastalar anemi açısından dikkatle izlenmelidir. Aerosolize şeklinde anemi rapor edilmemiştir, fakat inhalasyon tedavisi sırasında lokal irritasyon sonucu bronkospazma neden olabilir. 5 Kaynaklar 1) Aoki FY, Hayden FG, Dolin R. Antiviral drugs (Other than antiretrovirals). Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Elsevier-Churchill Livingstone 2009:565-610. 2) Chin RL, Diamond MS, Reynolds TA (eds). Emergency management of infectious diseases.Hong Kong: Cambridge University Press, 2008. 3) Gilbert DN, Moellering Jr RC, Eliopoulus GM, Chambers HF, Saag MS. The Sanford guide to antimicrobial therapy. Sperryville: Antimicrobial therapy, Inc, 2009. Tablo 1. Antiviral tedavide kullanılan çeşitli ajanların kullanım özellikleri Viral Hastalık İlaç Kullanım yolu Kullanım dozu ve süresi CMV Pnömoni Retinit Pre-emptif tedavi Profilaksi Gansiklovir Gansiklovir Sidofovir Foskarnet Valgansiklovir Gansiklovir Valgansiklovir Gansiklovir Valgansiklovir İV İV İV İV PO İV PO İV PO 5 mg/kg/12saat, 14-21 gün 5 mg/kg/12saat, 14-21 gün 5 mg/kg /haftada 60 mg/kg/8saat, 14-21 gün 900 mg/12 saat, 21 gün 5mg/kg/12saat, 14-21 gün 900 mg/12saat, 14-21 gün 5mg/kg/12saat, süre 1 900 mg/12saat, süre 1 HSV Genital herpes İlk atak Tekrarlayan infeksiyon Asiklovir Famsiklovir Valasiklovir Asiklovir Famsiklovir Valasiklovir Pensiklovir %1 krem Asiklovir %5 krem PO PO PO PO PO PO Topikal Topikal Günde 5 kez, 200 mg, 7-10 gün 250 mg/8 saat, 7-10 gün 1 gr/12 saat 7-10 gün Günde 5 kez, 200 mg veya 400mg/ 8 saat , 5 gün 125 mg/8 saat, 5 gün 500 mg/12 saat, 3 gün veya 1 g/gün 5 gün Uyanık olduğu süre boyunca 2 saatte bir sürülür, 4 gün Günde 5 kez sürülür, 4 gün 6 Supresyon Tedavisi Asiklovir Famsiklovir Valasiklovir PO PO PO 200mg/8saat veya 400mg/12saat 250 mg/12 saat 250 mg/12 saat veya 500 mg/gün HSV Ensefalit Asiklovir İV 10-15 mg/kg/8 saat, 14-21 gün Herpes zoster İmmünsüpresif hasta Normal konak Asiklovir Asiklovir Famsiklovir Valasiklovir İV PO PO PO 10 mg/kg/8 saat, 7-10 gün Günde 5 kez , 800 mg, 7-10 gün 500 mg/8 saat, 7 gün 1000 mg/8 saat, 7 gün İmmünsüpresif hastada mukokutanöz herpes enfeksiyonu Herpes Labialis (ilk atak) Tekrarlayan herpes labialis Asiklovir Asiklovir Famsiklovir Valasiklovir Asiklovir Asiklovir Famsiklovir Valasiklovir İV PO PO PO PO PO PO PO 5 mg/kg/ 8 saat, 7-14 gün Günde 5 kez 400 mg, 7-14 gün 500 mg/8 saat, 7 gün 500-1000 mg günde 2 kez, 7 gün Günde 5 kez, 200 mg, 7-10 gün Günde 5 kez 400 mg, 5 gün 1500 mg tek doz, 12 saat sonra 750 mg tek doz 2g/12 saat, 1 gün İnfluenza A ve B Zamanavir Oseltamavir İnhale PO Günde iki inhalasyon, 5 gün 75 mg günde iki kez, 5 gün İnfluenza A Amantadine veya Rimantadine PO 100 mg günde iki kez, 3-5 gün İV; intravenöz, PO; oral 1 metne bakınız