Enfeksiyon Antiviraller ve Antifungaller Dr. Recep ÖZTÜRK İ .Ü. Cerrahpa ş a T ı p Fakültesi Enfeksiyon Hastal ı klar ı ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal ı rozturk@istanbul.edu.tr, drrozturk@gmail.comAntiviraller3 A ş ı lar? Pek çok viral hastal ı ğ a kar ş ı henüz a ş ı geli ş tirilememi ş • H ı zlı mutasyon (retrovirusler) • A ş ı larla ilgili di ğ er sorunlar • “Reassortment” (influenza) • Yeni ve yeniden önem kazanan hastal ı klar – K ı r ı m • Kongo, Hantavirus A ş ı geliş tirmek y ı llar ı almaktad ı r • Ba ğ ı ş ı kl ı ğ ı bozan hastal ı klarda art ı ş (AIDS, kancer, • transplantasyon) Antiviral İ htiyac ?4 Viral enzimler Nukleik asit polimerazlar DNA-ba ğ ml DNA polimeraz - DNA virusler • RNA- ba ğ ml RNA polimeraz - - RNA virusler • RNA ba ğ ml DNA polimeraz (RT) - Retrovirusler • Proteaz (retrovirus) • Integraz (retrovirus) • N ö raminidaz (orthomyxovirus) • Adsorbsiyon Antikorlar penetrasyon soyulma erken proteinler n ü kleik asit sentezi ge ç proteinler ve i şlenme toplanma amantadine n ü kleozit analoglar ve RT inhibit ö rleri proteaz inhibit ö rleriAcyclovir (valacyclovir, famciclovir, ganciclovir) Zidovudine (vidarabine, cytarabine, idoxuridine) Viral TK H ü cre kinazlar Aktif form polimeraz inhibisyonuVirus penetrasyonu ve “uncoating” blokaj ı Amantadin, Enfuvurtid Virus DNA polimeraz inhibisyonu Asiklovir, foskarnet, gansiklovir Virus RNA polimeraz inhibisyonu Foskarnet,ribavirin Virus revers transkriptaz inhibisiyonu Zidovudin, didanozin, zalsitabin, lamivudin, stavudin, nevirapin, delavurdin, efavirenz Virus poroteaz inhibisiyonu İ ndinavir, ritonavir, saküinavir, nelfinavir Virus nöraminidaz inhibisyonu Zanamivir, oseltamivir Antivirallarin etki mekanizmasAntiviral Etki mekanizmas ı Farmako- kinetik Yan etkiler Klinik kullan ı m Ek bilgiler Asiklovir Guanozin analogu: anormal GTP DNA replikasyonunu bloke eder; virus DNA polimeraz inhibisyonu 1) İ V, oral, topikal, 2)Renal at ı l ı m Nefrotoksik: böbrek tubuluslar ı nda birikim Nörotoksik: Konfüzyon, letarji, konvülizyon 1)HSV 1,2 2)VZV Herpes infekte hücrelerce sentezlenen viral timidin kinazla fosforillenip aktiflenir. CMV ve EBV ’ ye etkili de ğ ildir K İ T ’ da CMV profilaksisinde kullan ı labilir Famsiklovir, Valasiklovir Asiklovir ile benzer Oral absorbsiyon daha iyidir: daha yüksek düzeyler ve güçlü etki MSS: ba ş a ğ r ı s ı , ba ş dönmesi 1)Zona 2)HSVAntiviral Etki mekanizmas ı Farmako- kinetik Yan etkiler Klinik kullan ı m Ek bilgiler Gansiklovir İ nsan timidin kinaz ı ile aktiflenir; aktif trifosfat formu viral DNA sentezini bloke eder 1) İ V, 2)Renal at ı l ı m Asiklovirden daha toksik (insan TK ile aktiflenir) 1)Nötropeni 2)Trombo-sitopeni 1)CMV : tedavi ve profilaksi HSV, VZV ve EBV ’ e etkili; toksik nedenle kullan ı lma z Valgan- siklovir Oral CMV+++, HSV+ Foskarnet Pirofosfat analogu; Viral DNA polimeraz ve RT ’ i inhibe eder 1) İ V, 2)Renal at ı l ı m 1)Geri dönüş lü nefrotoksisite, 2) Anemi 3)Metabolik anormallikler, 4)MSS yan etkileri 1)CMV 2)HSV: asiklovir dirençli Sidofovir Sitozin analogu; viral DNA polimeraz ı inhibe eder İ V 1)Nefrotok-sisite, 2)nötropeni CMV+++, HSV+ BK ve JC virus± Nefrotoksis ite, nötropeniAntiviral Etki mekanizmas ı Farmako- kinetik Yan etkiler Klinik kullan ı m Ek bilgiler Vidarabin Guanozin analagu İ V; Renal at ı l ı m Anoreksi, bulant ı , kusma; K İ süpresyonu HSV; VZV (Asiklovir kadar etkili de ğ il) HSV, VZV ve EBV ’ e etkili; toksik nedenle kullan ı lmaz Trifluridin Timidin nükleozid analogu Göz damlas ı Sadece topikal kullan ı l ı r; İ V ciddi toksisite HSV keratiti İ doksiuridin HSV keratiti Dokosanol Topikal HSV Pensiklovir Topikal HSVNöraminidaz inhibisyonundan sonra, ‘flu hemaglutinin sialik asit vd virus partiküllerine ba ğ lan ı r: virüsler kümele ş ir veya virus solunum yolu mukuslerine yap ı ş ı r İ nfluenzaya etkili antivirallerViral nöraminidaz hücre yüzeyinden sialik aisti uzakla ş t ı r ı r ve virus serbest kal ı r13 Virus hemaglutinini yeni virus partikülünü hücre yüzeyinde sialik asite yap ı ş t ı r ı r Virus nöraminidaz inhibisyonundan sonra infekte hücreden kurtulamazAntiviral Etki mekanizmas ı Farmako- kinetik Yan etkiler Klinik kullan ı m Ek bilgiler Oseltamivir Nöraminidaz inhibitörü Oral >%2 Ba ş dönmesi, ba ş a ğ r ı s ı , yorgunluk, uykusuzluk, vertigo İ nfluenza A/B tedavi ve profilaksisi HSV, VZV ve EBV ’ e etkili; toksik nedenle kullan ı lmaz Zanamivir Nöraminidaz inhibitörü Nazal sprey; Oralinhal er Bronkospazm, epsitaksis İ nfluenza A/B tedavi ve profilaksisi KOAH ve ast ı mda kullan ı lmaz Peramivie Nöraminidaz inhibitörü İ V Oral alamayan ciddi gripli hastalar Amantadin ve Rimantadin İ nfluenza A “uncoating “ inhibisyonu Oral; MSS:anksiyete, konvülziyon; A ğ ı z kurumas ı , idrar retansiyonu; teratojenik İ nfluenza A Direnç yüksekInfluenza A ve B için etkin nöraminidaz ? inhibitörleri Zanamivir : Inhalasyon, 2x10 mg, 5 g ? Bronkospazm yan etki riski var › Oseltamivir : PO, 2x75 mg, 5 g ? Bulant ı , kusma , ishal , ba ş a ğ r ı s ı ; nadiren deliryum › ye var Etkinlik için yak ı nmalar ı n ba ş lamas ı ndan ? sonraki 48 saat içinde ba ş lanmal ı Kemoprofilaksi : ? Oseltamivir (75 mg/gün,po) / zanamivir (10 mg/gün, ? inhalasyon) %84 -% 89 koruma (influenza A ve B), 10 gün ? Peramivir: Ciddi seyirli olgularda İ V ?Antiviral Etki mekanizmas ı Farmako- kinetik Yan etkiler Klinik kullan ı m Ek bilgiler İ nterferon alfa 2b; Pegile interferon RNA sentezini inhibe eden proteinlerin olu ş umu; İ V, İ M, SC Grip benzeri tablo; Nötropeni, anemi, Trombostopeni, Nörotoksisk, konfüzyon, ba ş dönmesi Kronik HBV, HCV, HPV:kondiloma aküminatum Lamivudin, Adefovir, Entekavir, Tenofovir Hepatit B (HIV: Lv, Tf) Ribavirin Oral, İ V Hepatit C ( İ FN ile birlikte); RSV? Hemorajik ate ş ler ( Lassa ate ş i, K ı r ı m Kongo ate ş i?, Hantavirus pulmoner sendromNukleozid RT inhibit ö rleri Zidovudine (ZDV,AZT) * Didanosine (ddT) Zalcitabine (ddC)* Abacavir Stavudine (d4T) Lamivudine (3TC ) Non-nukleozid RT inhibit ö rleri Nevirapine , Efavirenz , Delavirdine Loviride Nukleotid RT inhibitör Adefovir Proteaz inhibit ö rleri Saquinavir , Ritonavir, İ ndinavir Nelfinavir Füzyon inhibitörleri Enfuvirtide İ ntegraz inhibitörleri Raltegravir Maturasyon inhibitörleri BevirimatTedavi edilebilir patojen vir ü slere etkili antivirallerYüzeyel-Deri, deri alt ı ? Malassezia furfur, Dermatofitler(Microsporum, › Trichophyton, Epidermophyton), Sporothrix schenckiii Sistemik ? Candida, Crytococcus, Aspergillus, › Mucor/Rhizopus, Fusarium, Dimorfik mantarlar: Blastomyces dermatidis, › Histoplasma capsulatum,Coccidioides immitisGriseofulvin Nystatin 5-flucytosine miconazole ketoconazole terbinafine fluconazole Amphotericin B itraconazole Abelcet Amphocil AmBisome Echinocandin, pneumocandin, pradimidin, nikkomycin voriconazole, posakonazol,….. 1950 1960 1970 1980 1990 2000 AntifungallerAntifungallerin etki mekanizmasAntifungal Etki mekanizmas ı Farmako- kinetik Yan etkiler Klinik kullan ı m Ek bilgiler Amfoterisin B Mantar membran geçirgenli ğ ini porlar olu ş turarak bozar İ V Nefrotoksik Akut febril reaksiyon, Hipokalemi Anemi Uygulama alan ı nda flebit Ciddi sistemik fungal enfeksyonlar (Candida, Crytococcus, Aspergillus (A.terreus hariç), Mucor, Fusarium, Dimorfik mantarlar Nefrotoksist e takip edilir(Üre, kreatinin) Lipid formlar ı n nefrotoksi- sitesi daha az Flukonazol Sitokrom P40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral, İ V Bulant ı , Deri döküntüsü, Ba ş a ğ r ı s ı , Hepatotoksi- site Candida enf ( C.glabrata, C.krusei hariç); Crytococcus enf, Dimorfik mantarlar (S.schenckii hariç)Antifungal Etki mekanizmas ı Farmako- kinetik Yan etkiler Klinik kullan ı m Ek bilgiler İ trakonazol Sitokrom P40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral, İ V Bulant ı , Deri döküntüsü, Ba ş ağ r ı s ı , Hepatotoksi-site Mayalar( C. glabrata?,); Küfler( Fusarium ve Mucor hariç) Dimorfik mantarl Vorikonazol Sitokrom P40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral, İ V Fotofobi, Deri döküntüsü, Hepatotoksi-site, Geçici körlük CYP3A4 inhibisyonu (siklosporin, takrolimus, sirolumus etki ve toksisitesini art ı r ı r Mayalar, Küfler (Mucor hariç), Dimorfik mantarlar (Sschenckii hariç) Posakonazol Sitokrom P40 enzimlerini bloke ederek ergosterol sentezini bozar Oral; Ya ğ lı g ı dalar emilimini ? CYP3A4 inhibisyonu Mayalar, Küfler Amfoterisn B gibi geni ş spektrumlu Tedavi ve profilaksiVorikonazol Etki spektrumu ? Candida sp (flukonazol-dirençliler - C krusei- dahil), › dimorfik mantarlar İ nvasive aspergillozda Amp ’ ye göre daha az toksik › IV/Oral : 400 mg/g(oral emilim iyi; biyoyrarlan ı m ? %90) İ trakonazole göre proteine daha az ba ğ lan ı r; ? metabolizmas ı hepatikdir Memeli CYP3A4 inhibisyonu yapar ? Vorikonzaol ba ş lananlarda cyclosporine, tacrolimus, › HMG-CoA reduktaz inhibitötrlerinin dozu azalt ı l ı r Döküntü, hepatotoksisite, görme bozukluklar ı (%30) › yapar(30 dak da geçer); fotosensitivite dermatiti(kronik oral al ı mda ).Posakonazol Likit oral formu var(ya ğ lı g ı dalarla al ı nı nca emilimi ? artar) Doz: 800 mg/g(2-3e bölünerek) ? Dokularda seviyesi yüksek; kanda nispeten düşü k ? CYP3A4 substratlar ı nı (tacrolimus , cyclosporine) ? birlikte kullan ı nca art ı r ı r. Posakonazol spektrumu geni ş tir ? Candida ; aspergillus; zigomikoz ve mukormikoz › İ nvazif aspergiloz kurtarma tedavisi › Profilaksi › Lösemi kemoterapisi ? GVHD ’ li allojenik K İ T hastalar ı ?Antifungal Etki mekanizmas ı Farmako- kinetik Yan etkiler Klinik kullan ı m Ek bilgiler Ekinokandinler (Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin) Beta-gukan sentezini inhibe eeder İ V Sikloporin ile birlikte kullan ı lmamal ı ( hepatotoksisite riski ?) Maya (C.neoformans hariç) ve küf enfeksiyonlar ı ( Mucor, Fusarium hariç), dimorfik mantarlara etkisiz Terbinafin Fungal sküalen epoksidaz ı inhibe ederek, ergoterol sentezini ? Oral, topikal Diyare, Dispepsi, Bulant ı , Hepatotoksisite, NötropeniSistemik antifungaller Ekinokandinler:Kaspofungin, mikafungin, anidulafunginKlotrimazol, ? Ekonazol, ? Mikonazol, ? Tiokonazol, ? Terkonazol, ? Sulkonazol ? Butefanin ? Sikloproks, ? Tolnaftat, ? Terbinafin ? Naftifin, ? Griseofulvin, ? Nistatin ?