2 - Tıbbi Patoloji Ateroskleroz ATEROSKLEROZ Prof. Dr Özlem CANOZ Patoloji Anabilim Dal ıARTERLER PULSASYONA VE YÜKSEK KAN BASINCINA UYMAK ? İ Ç İ N KALIN DUVARLI VENLER KANI TOPLAMA İ Ş LEV İ YÜRÜTTÜ Ğ Ü İ Ç İ N ? İ NCE DUVARLIDIR. VASKÜLER Bozukluklar Ba ş l ı ca İ ki Mekanizma İ le Hastal ı k Olu ş turur. 1- Damar lümeninin ? daralmas 2- Damar duvar ı n ı n ? zay ı flay ı p dilatasyon ya da rüptüre ilerlemesiDAMAR HASTALIKLAR I PR İ MER ? OLARAK ARTERLER İ ETK İ LE R ATHEROSKLEROZ İ S ? H İ PERTANS İ YON ? DAMARSAL İ NFLAMATUAR ? HASTALIKLAR PHLEBOTROMBOZ İ S ?ARTERLER ÜÇ T İ PE AYRILIR 1-Büyük ya da elastik arterler (aorta, ? subklavien, karotis vb) 2-Orta büyüklükte ya da muskuler ? arterler (koroner, renal) 3-Küçük arterler ?ARTERLER ? İ NT İ MA ? MED İ A ? ADVENT İ SYA ?VENLER İ NTERNAL ? ELAST İ K MEMBRANLARI ve MED İ A ? TABAKALARI ARTERLER KADAR GEL İ Ş MEM İ Ş T İ R.ATEROSKLEROZ İ S ? ELAST İ K VE MUSKULAR ARTERLER İ N HASTALI Ğ IDIRATEROSKLEROZ İ S ? ELAST İ K VE MUSKULAR ARTERLER İ N HASTALI Ğ IDIR H İ PERTANS İ YON ? KÜÇÜK MUSKULER ARTERLER İ VE ARTER İ OLLER İ ETK İ LER.S ı k Görülen Damar Hastal ı klar ı nda Histolojik De ğ i ş iklikler ETK İ LENEN DAMAR H İ STOLOJ İ K D Ğ Ş LER YA Ş LANMA Aort, arterler ve venler Fibröz intimal kal ı nla ş ma medial fibrozis, elastik lif parçalanmas ı , düz kas ht H İ PERTANS İ YON Arter ve arterioller İ ntimal kal ı nla ş ma, medial ht, hyalinfibrinoid d ğ ş lik inf ve lipid birikimi yok ATEROSKLE ROZ İ S Aort ve arterler Kompleks d ğ ş likler fibrozis, lipid birikimi, inf, tromboz D İ ABET İ K M İ KROANJ İ OPAT İ Arteriol ve kapillerler BM kal ı nla ş mas ı , endotel ve perisit kayb ı , mikroanevrizma diabetik nefrosklerozDAMAR DUVARI HÜCRELERİ VE BUNLARIN HASARA CEVAPLARI ENDOTEL HÜCRELER İ ? DÜZ KAS HÜCRELER İ ? DAMAR OLU Ş UM, GEL İ Ş İ M VE ? REMODEL İ NG ’ İ İ NT İ MAL KALINLA Ş MA ?ENDOTEL HÜCRELER İEndotel hücrelerinin özellikleri ve fonksiyonlar ı -1 Geçirgenlik bariyerinin sürdürülmesi ? Antikoagulan, antitrombotik, ? fibrinolitik düzenleyicilerin haz ı rlanmas ı Prostasiklin ? Trombomodulin ? Heparin-benzeri moleküller ? Plazminojen aktivatörü ?Endotel hücrelerinin özellikleri ve fonksiyonlar ı -2 Protrombotik moleküllerin ? haz ı rlanmas ı vWF ? Doku faktörü ? Plazminojen aktivatör inhibitörü ? Ekstrasellüler matriks üretimi ?Endotel hücrelerinin özellikleri ve fonksiyonlar ı -3 Kan ak ı m ı ve damar reaktivitesinin ? düzenlenmesi Vazokonstriktörler: endotelin ? Vazodilatörler: NO, prostasiklin ? İ nflamasyon ve immünitenin ? düzenlenmesi IL1, IL6, kemokinler ? Adhezyon molekülleri: VCAM-1, ICAM, E-selectin ? ve p-selectin MHC antijenleri ?Endotel hücrelerinin özellikleri ve fonksiyonlar ı -4 Hücre geli ş iminin düzenlenmesi ? Stimülatörler: PDGF, CSF, FGF ? İ nhibitörler: heparin, TGF-beta ? LDL oksidasyonu ?AKT İ VATÖRLER Sitokinler Bakteri ürünleri Hemodinamik faktörler Lipid üretimi Glikosilasyon metabolitleri Virüsler Kompleman ürünleri HipoksiUYARILAN GENLER Adhezyon molekülleri Sitokinler-Kemokinler Büyüme Faktörleri Vazoaktif mediatörler Koagulasyon proteinleri MHC molekülleri Di ğ erleriEndotel hücreleri; KAS, KALP, AKC İĞ ER, C İ LT VE S İ N İ R ? S İ STEM İ N DE KAP İ LLERLER İ DÖ Ş EYENLER DEVAMLILIK GÖSTER İ R ENDOKR İ N BEZLER , GLOMERÜL ? KAP İ LLER İ, G İ S ’ TEK İ BAZI DAMARLARIN ENDOTELLER İ DEL İ KL İ KARAC İĞ ER, DALAK VE KEM İ K ? İ L İĞİ NDE BAZAL MEMBRAN PARS İ YEL YA DA TAMAMEN KAYIP GÖSTER İ RDAMAR DÜZ KAS HÜCRELER İDAMAR DÜZ KAS HÜCRELER İ 1-Normal ve farmakolojik stimuluslara ? yan ı t olarak vazokonstruksiyon ve vazodilatasyon sa ğ lar 2-Kollajen, elastin ve preteoglikanlar ı ? sentezler 3- İ ntimaya göç ve proliferasyondan ? sorumludur.ARTER İ OSKLEROZ ATEROSKLEROZ MÖNCKEBERG ’ in MED İ AL KALS İ F İ K SKLERO ZU ARTER İ OLOSKLEROZARTER İ OSKLEROS İ S Arterlerin Kal ı nla ş mas ı ve ELAST İ S İ S İ TES İ N İ Yitirmesi Demektir. 1-ATEROSKLERO Z dominant ? PATERND İ R, içerisinde L İ P İ TTEN ZENG İ N KOR bulunan İ NT İ MAL F İ BRÖZ plak ile karakterizedir.2-MÖNCKEBERG ’ in MED İ AL KALS İ F İ K ? SKLERO ZU ORTA B Ü Y Ü KL Ü KTEK İ damarlarda ortaya ? ç ı kan MED İ AL tabakadaki KALS İ F İ KASYONDUR zamanla OSS İ F İ KASYON ? 50 ya ş üzeri erkeklerde s ı kt ı r. ?3-ARTER İ OLOSKLERO Z ? KÜÇÜK ARTER ya da ARTER İ OLLERDE ? HYAL İ N ve H İ PERPLAST İ K ? HT ve DM ?ATEROSKLEROZATEROSKLEROZ İ NT İ MAL LEZYON ? ATEROM VEYA F İ BROFATTY PLAK ? LÜMENE KABARARAK ALTINDA ? BULUNAN MED İ AL TABAKAYI ZAYIFLATIRATEROSKLEROZ DAMAR DÜZ KASLARI İ NT İ MAYA ? GÖÇ EDER VE PROL İ FERE OLUR İ NT İ MAL HÜCRELER ÇO Ğ ALIR ? EKSTRASELLÜLER MATR İ KS SENTEZ İ ?ATEROSKLEROZATEROSKLEROZ Epidemiyoloji BÜTÜN DÜNYADAK İ ÖLÜMLER İ N ? YAKLA Ş IK YARISINDAN FAZLASI ATEROSKLERO Z NEDEN İ İ LE OLMAKTADIR ATEROSKLEROZ Epidemiyoloji BÜTÜN DÜNYADA ATEROSKLEROZA ? BA Ğ LI ÖLÜMLER İ N P İ K YAPTI Ğ I 1963 YILI İ LE 1995 YILI ARASINDA İ SKEM İ K KALP HASTALIKLARININ %50, STROKE ’ UN İ SE %70 ORANINDA AZALDI Ğ I GÖRÜLÜYOR. Bunun nedeni olarak; ?ATEROSKLEROZ Epidemiyoloji 1-Ya ş am ş eklinin de ğ i ş mesi, ? sigara içiminin azalmas ı , kolesterol ve di ğ er doymu ş hayvansal ya ğ al ı m ı n ı n azalt ı lmas ı , HT ’ nun kontrol edilmesi,ATEROSKLEROZ Epidemiyoloji 2-MI tedavisinin geli ş tirilmesi, ? 3-Ateroskleroza ba ğ l ı hastal ığı olanlarda ? rekürrenslerin azalt ı lmas ı d ı r. ATEROSKLEROZ Sonuçlar ı Ateroskleroz çocuklukta ba ş lar ? Semptom verince hastal ı k olarak tan ı n ı r ? MI ? stroke ? aortik anevrizma ? ekstermitelerde gangren ? mezenterik oklüzyon ? ani kalp krizine ba ğ l ı ölüm ? kronik iskemik kalp hastal ığı ? iskemik ensefalopati ?Ateroskleroz; küçük damarlarda t ı kanmaya ? büyük damarlarda damar duvar ı n ı ? zay ı flatarak anevrizmaya neden olur ve ayn ı zamanda tromboza yol açar.ATHEROSKLEROT İ K PLAKLAR ? ABDOM İ NAL AORTAYI TORAS İ K AORTADAN ÇOK DAHA FAZLA ETK İ LER KORONER VE POPL İ TEAL ARTERLER, ? İ NEN AORTA, İ NTERNAL KAROT İ D ARTERLER VE W İ LLS POL İ GONU DA D İĞ ER ETK İ LENEN ARTERLER İ OLU Ş TURURATHEROM Pla ğı n ı n Yol Açt ığı KOMPL İ KASYONLAR; 1-KALS İ F İ KASYON, ? 2-RÜPTÜR veya ülsere olmas ı ve buna ? ba ğ l ı ortaya ç ı kan kolesterol EMBOL İ S İ veya ATEROEMBOL İ , 3-HEMORAJ İ (özellikle koroner ? arterlerde), 4-TROMBO Z ? 5-ANEVR İ ZMAL D İ LATASYON ?ATEROSKLEROZDA Risk FaktörleriMAJÖR, De ğ i ş tirilemeyen YA Ş ? C İ NS İ YET ? A İ LE H İ KAYES İ ? GENET İ K ÖZELL İ KLER ?MAJÖR, K ı smen Kontrol Edilebilen H İ PERL İ P İ DEM İ ? H İ PERTANS İ YON ? S İ GARA İ Ç İ M İ ? D İ ABETES MELL İ TUS ?Daha Az Öneme Sahip İ nflamasyon, CRP! ? Hiperhomosistinemi ? Metabolik sendrom ? Ş i ş manl ı k ? Fiziksel inaktivite ? Stres ? Postmenapozal östrojen eksikli ğ i ? Lipoprotein a ?60 ya ş ı nda MI geçirme riski 40 ? ya ş ı ndakinin 5 kat ı , Postmenapozal kad ı nlarda HRT kullan ı m ı ? ile koruyucu lipid profili geli ş iyor ve endotel fonksiyonlar ı düzeliyor. İ K İ R İ SK FAKTÖRÜ ? 4 KAT ? ÜÇ R İ SK FAKTÖRÜ (H İ PERL İ P İ DEM İ , ? HT, S İ GARA) 7 KAT ?  H İ PERL İ P İ DEM İ Serum kolestrolünde ateroskleroz ? aç ı s ı ndan risk olu ş turan komponent LDL dir. Semptomatik ateroskleroz ile HDL ? aras ı nda ise ters bir ili ş ki vard ı r. HDL ’ nin ateromu mobilize ederek ? karaci ğ ere ta ş ı d ığı na inan ı lmaktad ı r.H İ PERL İ P İ DEM İ Egzersiz ve orta derecede alkol al ı m ı ile ? HDL düzeyinin artt ığı , obezitede ve sigara içimi ile HDL seviyesinin azald ığı bilinmektedir. Dislipoproteinemiler defektif apoprotein ? olu ş turan genetik mutasyonlarla veya altta yatan NS, DM, alkolizm veya hipotiroidizm gibi nedenlerle olur. Toplumda s ı k görülen lipoprotein anormallikleri ş unlard ı r; Artm ı ş LDL seviyesi ? Azalm ı ş HDL seviyesi ? Artm ı ş ş ilomikron ve İ DL ? Artm ı ş anormal lipoprotein (Lpa) ? seviyeleri H İ PERL İ P İ DEM İ N İ N ATHEROSKLEROZ İ S Geli ş imindeki Rolünü Destekleyen Deliller Familyal hiperkolestrolemide 20 ? ya ş ı ndan önce MI geçirilmesi. Bu hastal ı k t a LDL reseptörlerinde ? zay ı fl ı k ve buna ba ğ l ı olarak karaci ğ ere LDL al ı m ı nda yetersizlik vard ı r. DM, hipotiroidi gibi baz ı hastal ı klarda ? hiperkolestrelomi ve AS geli ş imi Serumdaki total kolesterol miktar ı ? 200mg/dl nin üzerinde ise (5.2mmol/L) AS riski yüksek, 150 mg/dl nin alt ı nda ise AS riski dü ş üktür. Atherom pla ğı ndaki lipidlerin plazmadan ? kaynaklanan kolesterol ve kolesterol esterleri olmas ı ; Serum kolesterol seviyesi ilaç veya diyet ? ile düzeltilirse AS riski azalmaktad ı r. Hayvan deneyleri. ?Bal ı k Ya ğı nda Bulunan Omega-3 Ya ğ Asiti ? Antiatherojeniktir; Plazma Ldl Seviyesini Azalt ı r ? Vazodilatasyona Yol Açar ? Trombosit Agregasyonunu Azalt ı r. ?H İ PERTANS İ YON H İ PERTANS İ YON MAJOR R İ SK ? FAKTÖRLER İ NDEN B İ R İ D İ R. 45 YA Ş ÜZER İ NDE HT, H İ PERKOLESTROLEM İ DEN DAHA FAZLA R İ SK OLU Ş TURMAKTADIR. 169/95mmHg tansiyon bas ı nc ı olanlarda ? 140/90 mmHg olanlara göre 5 kat daha fazla MI geçirme riski vard ı r.  S İ GARA İ Ç İ M İ S İ GARA İ Ç İ M İ : y ı llarca günde bir paket ? veya daha fazlas ı n ı içenlerde m ı geçirme riski hiç içmeyenlere göre %200 E Ğ ER sigaray ı b ı rak ı rlarsa %100 DÜR.D İ ABETES MELL İ TUS DM hiperkolestrolemiye yol açt ığı için ? atherosklerosis için risk olu ş turur.HASARA YANIT TEOR İ S İ 1-Kronik endotel hasar ı geli ş imi: ? Hiperlipidemi, HT, hemodinamik bozukluklar, sigara ? içimi, toksinler, viruslar, immun reaksiyonlar.2-Endotel disfonksiyonu:Endotel ? permeabilitesinde art ı ş , lökosit adhezyonu ve endothelial gen ürünlerinin üretiminde de ğ i ş iklik (ICAM-1, VCAM-1) Bunlar monosit adhezyonunu artt ı r ı r. Lipoprotein depolanmas ? Lezyondaki lipoproteinlerin oksidasyon ile modifikasyonu ? Monosit ve di ğer l ö kositlerin endotele yap ş p daha sonra ? intimaya g öçü Trombosit adhezyonu ?3-Düz kas hücrelerinin mediadan ? intimaya göçü ve makrofaj aktivasyonu 4-Hem hücre içinde (makrofaj ve düz ? kas) hem de hücre d ı ş ı nda lipid birikimi 5-Düz kas hücre proliferasyonu ve ? intimada ekstrasellüler madde birikimi. ENDOTEL HASARININ ROLÜ Kronik ve tekrarlayan endotelyal hasar ? “hasara yan ı t” hipotezinin en önemli yap ı ta ş ı d ı r.L İ P İ DLER İ N ROLÜ Hiperkolestrolemi tek ba ş ı na endotel hücre ? fonksiyonunu azaltabilir serbest O 2 radikalleri ? LDL oksidasyonu ? Okside LDL monositler için kemotaktik ve ? adhezivdir, makrofaj motilitesini inhibe eder, BF ve sitokinlerin sal ı n ı m ı n ı uyar ı r, endotel ve düz kas hücreleri için sitotoksiktir.  MAKROFAJLARIN ROLÜ Monositler erken dönemde endotele ? yap ı ş ı r sonra endotel hücreleri aras ı nda ilerler.DÜZ KAS PROL İ FERASYONUN ROLÜ Ya ğ l ı çizginin atheroma dönü ş ümünde ? majör olayd ı r: (PDGF, FGF vb etkili olmaktad ı r).Aterogenezde di ğ er faktörler Oligoklonalite ? Enfeksiyon ? Chlamidia pneumonia ? CMV ?H İ PERTANS İ F VASKULER HASTALIKLAR Kan Bas ı nc ı = Kardiak out-put X Periferik direnc Normal: Sistolik 130, 139 mmHg Diastolik 85, 89 mmHg alt ı Kardiak out-put Kan volumu ? Sodyum Minerelokortikoidler Atriopeptin Kardiak faktorler ? Kalp atim h ı z ı KontraktilitePeriferik direnç Humoral faktörler ? Konstriktif etkenler Ang II Katekolaminler Tromboxane Lokotrienler EndothelinPeriferik direnc Humoral faktorler ? Dilatatorler Prostoglandinler Kininler Nitroz oksit/ EDRFPeriferik direnc Lokal faktorler ? Otoregulin Ionic (pH, hipoksi) Noral Faktorler ?HT ’ nun yol açt ığı risk faktörleri Koroner kalp hastal ığı ? Cerebrovasküler atak ? Kalp yetmezli ğ i ile birlikte olan kardiak ? hipertrofi Aortik disseksiyon ? Renal yetmezlik ?HT tedevisi ile İ skemik kalp hastal ığı ? Kalp yetmezli ğ i ? Stroke riski azalt ı l ı r ?HT %90-95 esansiyel, %5-10 ? en çok renal hastal ı klara ba ğ l ı olarak ? sekonder Malign HT: %5 hasatada kan bas ı nc ı ? aniden artar ve uzun süre ayn ı kal ı r, D İ AsTOL İ K 120 mmHg n ı n üzerindedir. Renal yetmezlik ve retinal hemorajiler ? olur. Esansiyel HT etioloji Renal sodyum homeostaz ı en ? önemlisidir, -Ya ş la KB artmas ı tamamen Sodyum al ı m ı n ı n artmas ı na ba ğ l ı , -Az Sodyum alanlarda KB dü ş ük veya yok Genetik e ğ ilimi olan hayvanlara sodyum verilirse HT oç.Esansiyel HT etioloji -HT ki ş ilerin vasküler dokular ı nda ve kan hücrelerinde sodyum yüksek oranlarda bulunmu ş . -Sodyum k ı s ı tlamas ı HT ki ş ileri tdv ediyor. -Diüretikler sodyum atarak KB dü ş ürüyor.Esansiyel HT etioloji Vazokonstrüksiyon veya nörojenik ? faktörler Fonksiyonel de ğ i ş iklikler ? Vasküler düz kas hücrelerinde ? duyarl ı l ığı n artmas ıEsansiyel HT etioloji MULT İ FAKTOR İ YELD İ R ? Çevresel ajanlar, tuz al ı m ı , stres, genetik e ğ ilimHyaline Arteriolosklerosis Ya ş l ı normotansif veya HT ki ş ilerde ? görülür, HT ve DM da s ı kt ı r. ? Plazma s ı v ı s ı endotelden s ı zarak düz kas ? proliferasyonuna ve hyaline depolanmaya yol açar. Hyalin arteriolosklerozBenign nefrosklerosisin nedeni Hyaline ? Arteriolosklerosis dir. Arterlerde daralmaya yol açar, ? simetrik tutulum yapar.Hiperplastik Arterioloskleroz Malign HT da ortaya ç ı kar. ? Damar duvar ı nda konsantrik laminasyon ? ş eklinde kal ı nla ş ma olur. S ı kl ı kla bu de ğ i ş iklikler fibrinoid akut ? nekroza e ş lik etti ğ i için nekrotizan arteriolitis de denir. Böbrekleri tercih eder. ?Hiperplastik Arteriolosklerosis