1 - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Boy Kısalığı _Part2 c. Dokulara Destek Bozukluklar ı Anemiler Çinko eksikli ğ i Bak ı r eksikli ğ i B12 vitamini eksikli ğ i İ yot eksikli ğ i Malnutrisyon veya hipokalori Malabsorbsiyon (Laktoz eksikli ğ i, kistik fibroz, celiac hastal ığı , giardia ve parazitozlar) Kronik barsak hastal ı klar ı Kronik karaci ğ er hastal ı klar ı Kronik kalp ve akci ğ er hastal ı klar ı Kronik böbrek bastal ı klar ı Kronik enfeksiyonlar Metabolik hastal ı klar Diyet uygulamas ı d. İ laçlar Eksojen glukokortikoidler Yüksek doz estrojen Yüksek doz androjen Metilfenidat Deksamfetamin Kol ş isin Kemoterapotikler e. Psikososyal Bozukluklar f. Endokrin Hastal ı klar Hipotiroidizm Cushing sendromu Turner sendromu Primer hiperaldosteronizm Konjenital adrenal hipeerplazia Feokromastoma Psödohipoparatiroidizm Leprechaunism Büyüme hormonu ile ilgili hastal ı kar g. İ diyopatik boy k ı sal ığıTablo : Büyüme hormunu eksikli ğ i nedenleri   1. Akkiz nedenler -Tümörler -Travmalar -Kanamalar -Do ğ um travmas ı -Kranial irradiasyon -idiopatik -Peripubertal çinko eksikli ğ i (geçici GH eksikli ğ i)  2. Konjenital nedenler a) Anotomik geli ş im defektleri -Pitiuter aplazia -Hipoplazia -Stalk disgenez ve/veya posterior putuiter bez ektopisi -Septo-optik displazia (HESX1) -Holoprosensefali -Orta hat defekti ( yar ı k damak-dudak) -Ensefalosel, bo ş sella, suliter santral kesici di ş .  b) Genetik Faktörler İ zole GH eksikli ğ i Otozomal resesif Tip I A (GH-1 gen mutasyonu) Tip I B (GHRH eksikli ğ i) Otozomal dominant Tip II (GH-1 gen mutasyonu) X- ba ğ l ı geçen Tip III (agamaglobulinemi) Pit-I mutasyonlar ı (POUIFI) PROP-I mutasyonlar ı LHX3 HESX1 GHRH reseptör gen mutasyonlar ı Panhipopituitarizm Tip I otozomal resesif Tip II X-linked resesif İ diyopatikGrowth Hormon N ö rosekretuar Disfonksiyonu Büyüme hormonu salg ı lanmas ı nda rol alan nöroendokrin • regulasyonun bozulmas ı d ı r. Problem santral sinir sistemi, hipotalamus ve pituiter basamakta olabilir. Boy k ı sal ığı idiopatik san ı l ı r. Birçok vakada GHND bulundu ğ u bilinmektedir. GHND Kriterleri • - Boy ?1. Persentil - Büyüme H ı z ı ? 4 cm/y ı l - Kemik ya ş ı , takvim ya ş ı ndan 2 y ı ldan geride - Anormal 24 saatlik veya uyku GH sekretuvar paterni ( Entegre GH yo ğ unlu ğ u 3 ng/ml alt ı ndad ı r ) - Normal veya abart ı l ı GH uyar ı testi ( GH ? 10 ng/ml) -Ya ş a göre dü ş ük IGF-I düzeyi - Ekzojen GH tedavisine cevap al ı nmas ıGHND G ö steren Hastal klar 1) Fonksiyonel: Nörotransmitter disfonksiyon, GHRH azalmas ı , somatostatin art ı ş ı 2) Patolojik Durumlar Kranial radyasyon (dü ş ük dozda) SSS travmalar ı Huntington korea Parkinson hastal ığı Psikososyal cücelik Psikotik depresyon Apallik sendrom Diabetes mellitus Talasemia Hidrosefali ve/veya meningomyelosel Parasellar lezyonlar Ring kromozom 18 Kabuki Make-up sendromu Vitamin A, çinko eksiklikleri Obezite Shy-Drager sendromu Uyku bozukluklar ı Karaci ğ er yetmezli ğ i Böbrek yetmezli ğ i Anoreksia nevroza Akromegali Serebral jigantizm (Sotos S.)? Pallister-Hall sendromu IUGR Piknodisostoz Down sendromu Noonan sendromuTablo: Klasik GH eksikli ğ i, GHND ve kontrol grubu çocuklarda test sonuçlar ı n ı n kar ş ı la ş t ı r ı lmas ı 25.2 ? 2.3 22.1 ? 2.6 12.1 ???? 2.5 ? 0.2/ 7.0 ? 0.7 23.5 ? 2.2 4.4 ? 0.3 Kontrol ( n=26) 11.2 ? 1.2 10.4 ? 1.3 6.1 ? 0.6 1.2 ? 0.1/ 3.0 ? 0.2 18.5 ? 1.5 2.0 ? 0.1 GHND* ( n=22) 6.5 ? 1.2 5.5 ? 1.0 3.6 ? 0.4 1.2 ? 0.1/ 2.2 + 0.3 5.6 ? 0.7 1.7 ? 0.2 ng/ml Klasik GH eksikli ği ( n=22) En y ü ksek nokturnal GH piki Uykuda ilk GH piki Ortalam a pik GH puls G ü nd ü z/Gece GH havuzu Uyar testiyle pik GH d ü zeyi 24 saat ortalama GH d ü zeyi *En y ü ksek cevap klonidin testiyle al n r ** Bercu BB. Basic and Clinical Aspects of Growth Hormone. Plenom Publ. 1988.Büyüme hormonu profili i çin uykunun ilk 4 saati • kullan ı labilir. Öcal G ve arkadaslar ı 55 kontrol grubu çocukta GH pik amplit üd de ğ erini 15.9 ?1.22 ng/ml, 5 ng/ml üzerinde pik say ı lar ı n ı 3.98 ?1.37 ve integre GH yo ğ unlu ğ unu 5.77 ?1.22 ng/ml olarak saptam ı ş lard ı r.Ba ş ka bir çal ı ş mada ise ( n=24) 3 tür profil saptanm ı ş t ı r. Bunlar; çok say ı da d ü ş ük amplütüdlü GH pikleri ile giden pulsatil tip, yat ı k profil ve izole tek 10 ng/ml üzerinde GH piki ile giden yat ı k profildir.Kowarski Sendromu ( Bioinaktif Büyüme Hormonu) İ lk kez 1978 ‘de Kowarski taraf ı ndan yay ı nlanan inert GH tablosu • tam aç ı kl ığ a kavu ş mam ı ş bir hastal ı kt ı r.Chihora ve ark GH-I geninde ; reseptöre ba ğ lanma , dimerizasyon ve sinyal iletimini etkileyen heterozigot nokta mutasyonlar ı saptam ı ş lard ı r. Klinik olarak Kowarski sendromu ile idiopatik boy k ı sal ığı , nörosekretuar disfonksiyon ve büyüme hormonu direnci kar ı ş abilir. İ diopatik boy k ı sal ığı nda IGF-I düzeyinin normal olmas ı ay ı r ı c ı özelliktir. Tablo: Kowarski Sendromu Özellikleri - Boy < -2 SD -Büyüme h ı z ı < 25. persentil -Farmakolojik uyar ı ile GH > 10 ng/ml -Uyku profili normal -IGF-I <10. persentil - IGF-BP3 < 20 . persentil - IGF-I jenerasyon testinde IGF-1 art ı ş ı 30ng/ml , IGF-BP3 art ı ş ı ise 400 ng/ml üzerinde bulunur -GH bioaktivitesinde dü ş üklük - Ekzojen GH tedavisine cevap al ı nmas ıBüyüme Hormonu Direnci Büyüme Hormonu direnci, GH ‘unun etkinli ğ ini • tümüyle veya parsiyel engelleyen genetik (primer) yada akkiz (sekonder) bir dizi patolojiyi kapsayan bir tan ı md ı r. Klasik örne ğ i 1966 y ı l ı nda tan ı mlanan ve otozomal resesif kal ı t ı ml ı Laron tipi cüceliktir. Tablo : Büyüme Hormonu Cevaps ı zl ığı nedenleri 1) Primer Büyüme Hormonu Duyars ı zl ığı a) GH reseptör eksikli ğ i( Reseptörün ekstrasellüler, transmembran ve intraselüler bölümlerinde mutasyon veya delesyonlar) b) Anormal GH sinyal iletimi 2) Sekonder Büyüme Hormonu Duyars ı zl ığı ( Akkiz, baz ı lar ı geçici, parsiyel olabilir.) - Malnutrüsyon, IUGR - Karaci ğ er Hastal ı klar ı -Kronik Hastal ı klar( Crohn,Celiac ve JRA) -GH veya GHR antikorlar ı - Diabetes Mellitus ( Kötü kontrollu) -Üremi 3) IGF-I sentezi primer defektleri - IGF-I gen delesyonu - Alagille sendromu 4) IGF-I transport-klirens primer defektleri 5) IGF-I direnci: IGF-I reseptör defekti veya postreseptör defektlerLaron Cücelikte Bulgular A ğı r Boy k ı sal ığı ( Boy SD -3 ile -10) • Yenido ğ an-süt çocu ğ unda hipoglisemi • Ba ş büyük, belirgin-ç ı k ı k al ı n, burun kökü bas ı kl ığı , • midfasial hipoplazi, saçlar ince, mavi sklera Küçük el, ayaklar • Mikropenis • Açl ı k intolerans ı • Di ş -yürüme geçikmesi • Pubertede abdominal obezite artmas ı •Tan ı ve Ay ı r ı c ı Tan ı Laron tipi cücelikte hastan ı n morfolojik • özellikleri yan ı nda endokrin testler tan ı ya götürür. Hastalarda bazal GH yüksek, IGF- I ve BP3 dü ş ük bulunur. Çocuklara 4 gün 0.1 ünite/kg/gün GH yap ı larak IGF-I jenerasyon testi gerçekle ş tirilir. Yap ı lan çal ı ş malarla puanlama yap ı l ı r. Morfolojik bulgular ı olmasa da 5 puan ı geçen hastalara büyüme hormonu direnci tan ı s ı konur. GH Direnci Skorlamas Parametre-Test Kriter Puan Boy <-3 SD 1 Bazal GH >2.5 ng/ml 1 Bazal IGF-I =50 ng/ml 1 Bazal IGF-BP3 <-2 SD 1 IGF jenerasyon testi IGF-I arty?y= 15 ng/ml, IGF-BP3 arty?y< 400 ng/ml 1 GH ba?lama <%10 1 1 * 5 puan ve üzeri patolojikTablo: GH duyarl l ğ ve IGF-I eksikli ğinin laboratuvar bulgular Hastalyk GH GHBP IGF-I IGF-BP3 Laron Cücelik( GHR Defekti) Otozomal Resesif form Otozomal Dominant form GH sinyal Defekti Yüksek Yüksek Yüksek Yok-düºük-normal Normalin 2 katy Normal Belirgin düºük Belirgin düºük Belirgin düºük Düºük Normalden Düºük Normalden Düºük Primer IGF-I eksikli?i IGF-I gen delesyonu Alagille Sendromu Yüksek Yüksek Normal Yüksek Yok Azalmy? Normal Normal Akkiz GH duyarsyzly?y GH antikor varly?y Malnutrisyon Diabetes Mellitus Renal Hastalyk Yok Artmy? Artmy? Normal Normal Düºük Düºük Düºük Belirgin düºük De?i?ken Düºük Normal Düºük Normal, Düºük Artmy? Artmy? İ diopatik Boy K ı sal ığı Spesifik bir nedene ba ğ lanamayan boy k ı sal ığı • idiopatik olarak bilinir. Konstitüsyonel boy k ı sal ığı , boy k ı sal ığı normal • varyantlar ı , k ı sa normal çocukta denir. ISS Kriterleri • a) Boy 3. persentilin alt ı nda b) Belirgin bir neden saptanamazc) Do ğ umda normal boy-a ğı rl ı k, normal vücut proporsiyonu, kronik-organik hastal ı k yok, normal beslenme, emosyonel ortam- problem yok d) GH uyar ı testi ile 10 ng/ml a ş ar Baz ı vakalarda IGF-I ve BP3 dü ş ük bulunabilir. • Vakalar ı n bir k ı sm ı nda GH reseptör mutasyonlar ı • saptanm ı ş ve hastalar parsiyel GH duyars ı zl ığı olarak kabul edilmi ş tir. Baz ı vakalarda SHOX mutasyonlar ı gözlenmi ş tir. • ISS çocuklar GH tedavisinden yarar görürler. •SHOX Mutasyonlar ı SHOX geni osteojenik transkripsiyon düzenleyicisidir. • SHOX (Short stature Homebox- Containing gene) X ve Y kromozomu üzerinde psödootozomal bölümde yerle ş mi ş tir.Delesyon veya mutasyonlar her iki cinste gözlenir. Hastalarda mikrognathi, yüksek damak, cubitus valgus, Madelung deformite, 4. metakarp k ı sal ığı ve genu valgum görülür. Hastalarda ön kol ve tibia k ı sad ı r. Yani mezomelik boy k ı sal ığı vard ı r. SHOX-2 mutasyonunda ise rizomelik( humerus, femur) boy k ı sal ığı gözlenir. Turner Sendromu • İ diopatik Boy K ı sal ığı ( %2) • Langer Displazia • Leri- Weill Sendromu( 1/1500-1/2000) •BOY KISALI Ğ INI DE Ğ ERLEND İ RME 1. Anamnez 2. Fizik Muayene - Rutin Muayene - Göz dibi, görme alan ı - Boy, a ğı rl ı k, kulaç, üst-alt oran ı , oturma yüksekli ğ i ve subiskial uzunluk al ı n ı r.Kulaç ilk 7 ya ş ta boydan 3 cm k ı sad ı r. 8-12 ya ş ta boya e ş itlenir, pubertede erkekte 4, k ı zlarda ise 1 cm uzundur. Kulaç- boy ili ş kisi 6 cm ’ den ötede ise patolojiktir. Kulaç Uzunsa: • Klinefelter Sendromu – Önikoidizm – Marfan Sendromu – Homosistinüri – Morqio Hastal ığı – Kulaç K ı sa ise: • Akondroplazia – Holt-Oram Sendromu – Fokomelia – El Küçüklü ğ ü – ( Prader-Willi, Laron )Oturma yüksekli ğ i : Oturma yüksekli ğ i özel • sandelyede yap ı l ı r. Oturma yüksekli ğ i,yenido ğ anda boyun %72 ’ i, 2 ya ş ta %60, 3 ya ş ta %57, 10 ya ş ta %52, eri ş kinde %50 ’ idir. Oturma yüksekli ğ i %50 ’ in üzerinde ise infantil boydan bahsedilir. Oturma yüksekli ğ i spinal büyüme izleminde kullan ı l ı r. K ı sa gövde MPS, spondilo- epifizeal displaziada görülür. Oturma yüksekli ğ i k ı zlarda 75, erkeklerde 78 cm olunca puberte ba ş lar. Oturma yüksekli ğ i 84 cm olunca %80 k ı zda menar ş ba ş lam ı ş t ı r.