3 - Fizyoloji Büyüme Hormonu BÜYÜME HORMONU BÜYÜME HORMONU (growth hormon=somatotropik (growth hormon=somatotropik hormon=somatotropin) hormon=somatotropin) Prof.Dr.Meral AŞÇIOĞLU Prof.Dr.Meral AŞÇIOĞLU Büyüme hormonu= growth hormon Büyüme hormonu= growth hormon =GH= somatotropik hormon =GH= somatotropik hormon =somatotropin= ST. =somatotropin= ST. Somatropin:Rekombinant DNA yöntemi Somatropin:Rekombinant DNA yöntemi ile elde edilen hormon. ile elde edilen hormon. Yapı olarak türden türe belirgin Yapı olarak türden türe belirgin farklılıklar gösteren türe özgün bir farklılıklar gösteren türe özgün bir hormondur hormondur. . • • GH ön hipofizin asidofilik özellikteki GH ön hipofizin asidofilik özellikteki somatotrop hücrelerinden somatotrop hücrelerinden salgılanan 191 aminoasitli bir salgılanan 191 aminoasitli bir hormondur. hormondur. • • Vücutta hGH Vücutta hGH- -N, hGH N, hGH- -V, hCS gibi V, hCS gibi normal (N) ve varyant (V) tipleri normal (N) ve varyant (V) tipleri yada koryonik somatotropin yada koryonik somatotropin şeklinde farklı formları bulunur. şeklinde farklı formları bulunur. • • Dolaşımdaki GH’nin %75’ini hGH Dolaşımdaki GH’nin %75’ini hGH- -N N oluşturur. oluşturur. • • hGH hGH- -N molekül ağırlığı 22.000 olan bir N molekül ağırlığı 22.000 olan bir polipeptiddir (hGH 22K). polipeptiddir (hGH 22K). • • İki disülfid köprüsü içeren dört sarmallı İki disülfid köprüsü içeren dört sarmallı bir yapıya sahiptir. bir yapıya sahiptir. • • GH almaçları 620 amino asitten oluşmuş GH almaçları 620 amino asitten oluşmuş transmembran bir proteindir. transmembran bir proteindir. • • Hormonun etkinliği için iki ayrı almaçla Hormonun etkinliği için iki ayrı almaçla özel bağlanma noktalarından bağlanma özel bağlanma noktalarından bağlanma (almaç dimerizasyonu) önemli bir (almaç dimerizasyonu) önemli bir koşuldur. koşuldur. • • Yetişkinlerde plazma düzeyi 1.6 Yetişkinlerde plazma düzeyi 1.6- - 3ng/ml’dir 3ng/ml’dir • • Yeni doğanlarda, çocuklarda ve Yeni doğanlarda, çocuklarda ve adölesanlarda 6ng/ml kadardır. adölesanlarda 6ng/ml kadardır. • • Plazmada yaklaşık %50’si proteine bağlı Plazmada yaklaşık %50’si proteine bağlı olarak taşınır,böylece hormon olarak taşınır,böylece hormon salgılanmasındaki dalgalanmaları salgılanmasındaki dalgalanmaları tamponlayıcı bir yedek oluşturulur. tamponlayıcı bir yedek oluşturulur. • • Hızla metabolize olur, plazma yarılanma Hızla metabolize olur, plazma yarılanma ömrü 6 ömrü 6- -20 dakikadır, 20 dakikadır, GH vücutta büyüme yeteneğine sahip GH vücutta büyüme yeteneğine sahip olan hemen tüm dokuların hücrelerinde olan hemen tüm dokuların hücrelerinde hem mitozu aktive edip sayısal hem mitozu aktive edip sayısal çoğalmayı sağlayarak hemde hücrelerde çoğalmayı sağlayarak hemde hücrelerde boyutu artırarak büyümeyi boyutu artırarak büyümeyi gerçekleştirir. gerçekleştirir. GH salgılanmasının düzenlenmesi GH salgılanmasının düzenlenmesi Düzenlenme hipotalamik kontrol Düzenlenme hipotalamik kontrol altındadır. altındadır. Hipotalamusta ventromediyal Hipotalamusta ventromediyal nükleuslardaki sekretuar nöronlarda nükleuslardaki sekretuar nöronlarda sentezlenip salgılanan GHRH, GH sentezlenip salgılanan GHRH, GH salgılanmasını uyarır. salgılanmasını uyarır. Hipotalamo hipofizer portal sistem GH salgılanmasında hipotalamusun etkisi Hipotalamusta sentezlenip salgılanan SS ise GH Hipotalamusta sentezlenip salgılanan SS ise GH salgılanmasını baskılar GH salgılanmasında GHRH’nın etkisi GH salgılanmasında GHRH’nın etkisi 1. 1. Kısa sürede oluşan etki: Kısa sürede oluşan etki: Hücre içi Hücre içi cAMP ve Ca cAMP ve Ca ++ ++ düzeyinin artırılıp GH düzeyinin artırılıp GH veziküllerinin zarla kaynaşması ve GH veziküllerinin zarla kaynaşması ve GH salgılanmasının gerçekleşmesi salgılanmasının gerçekleşmesi şeklindedir. şeklindedir. 2. 2. Uzun sürede oluşan etki: Uzun sürede oluşan etki: Çekirdekte Çekirdekte GH sentezinde rol alan genlerde GH sentezinde rol alan genlerde traskripsiyonla hormon sentezinin traskripsiyonla hormon sentezinin gerçekleştirilmesi şeklindedir. gerçekleştirilmesi şeklindedir. Büyüme hormonu salgısındaki güniçi değişimler GH salgısını uyaran etkenler GH salgısını uyaran etkenler 1. Akut hipoglisemi 2. Uzun süreli açlık, 3. Kanda glukoz ve yağ asidi düzeyinin azalması, 4. Egsersiz, heyecan, travma, ılımlı stres, ateş, 5. Derin uyku döneminin ilk 2 saati, 6. Pirojenler, 7. Proteinden yüklü diyet, 8. Glukagon; (farmakolojik konsantrasyonlarda) 9. Prostaglandinler(invitro) 10.Estrojenler,androjenler, insulin (indirekt olarak), 11.Arjinin (SS’ni azaltarak) 12.Apomorfin ve benzerleri, dopamin ve agonistleri, katekolaminler,serotonin, histamin;GHRH salgılatarak veya SS’i baskılayarak, 13.Aminerjik ve serotonerjik nöron aktivitesi, 14. Ghrelin. GH Salgısını azaltan etkenler GH Salgısını azaltan etkenler 1. 1. Kan glukoz düzeyinde artma(SS ile) Kan glukoz düzeyinde artma(SS ile) 2. 2. CRH, Kortizol düzeyinde artma CRH, Kortizol düzeyinde artma 3. 3. Serbest yağ asitleri(SS ile) Serbest yağ asitleri(SS ile) 4. 4. Medroksiprogesteron Medroksiprogesteron 5. 5. REM uykusu REM uykusu 6. 6. GH’nın kendisi (negatif feedback etki ile ve GH’nın kendisi (negatif feedback etki ile ve SS sentez ve salgısını uyararak) SS sentez ve salgısını uyararak) 7. 7. Somatostatin (GIH) Somatostatin (GIH) 8. 8. Aşırı ve uzun süreli stres Aşırı ve uzun süreli stres 9. 9. IGF IGF- -I I – – geri bildirimde GHRH’nin etkisini ve geri bildirimde GHRH’nin etkisini ve salgılanmasını azaltıp, SS salgılanmasını salgılanmasını azaltıp, SS salgılanmasını uyararak. uyararak. • • GH; kas,kıkırdak ve kemik doku, protein GH; kas,kıkırdak ve kemik doku, protein metabolizması ve büyüme üzerine olan metabolizması ve büyüme üzerine olan etkilerini somatomedinler (insulin benzeri etkilerini somatomedinler (insulin benzeri büyüme faktörleri=IGF’ler) aracılığı ile büyüme faktörleri=IGF’ler) aracılığı ile gerçekleştirir. gerçekleştirir. • • Somatomedinler büyüme hormonunun uyarıcı Somatomedinler büyüme hormonunun uyarıcı etkisi ile karaciğer ve diğer dokularda etkisi ile karaciğer ve diğer dokularda sentezlenip salgılanan polipeptit yapılı insulin sentezlenip salgılanan polipeptit yapılı insulin benzeri maddelerdir. benzeri maddelerdir. • • Somatomedinler genellikle parakrin ve/veya Somatomedinler genellikle parakrin ve/veya otokrin etki gösterirler otokrin etki gösterirler • • Protein metabolizması üzerinde insulin Protein metabolizması üzerinde insulin benzeri etki oluştururlar. benzeri etki oluştururlar. Somatomedinler Somatomedinler • • IGF IGF- -I = somatomedin I = somatomedin- -C C • • IGF IGF- -II II Diğer büyüme faktörleri Diğer büyüme faktörleri • • EGF EGF • • NGF NGF • • OGF OGF • • PDGF PDGF • • FGF FGF GH’nın protein metabolizmasına GH’nın protein metabolizmasına etkileri etkileri 1. 1. Membrandan hücre içine aminoasit Membrandan hücre içine aminoasit alımını hızlandırıp hücre içi aminoasit alımını hızlandırıp hücre içi aminoasit düzeyini artırır. düzeyini artırır. 2. 2. Çekirdekte RNA oluşumu için Çekirdekte RNA oluşumu için traskripsiyonu artırır. Bu etkinin traskripsiyonu artırır. Bu etkinin oluşması için 24 oluşması için 24- -48 saate gereksinim 48 saate gereksinim vardır. vardır. 3. 3. Ribozomlarda protein yapımını Ribozomlarda protein yapımını sağlayan RNA translasyonunu artırır. sağlayan RNA translasyonunu artırır. 4. 4. Protein ve aminoasit katabolizmasını Protein ve aminoasit katabolizmasını azaltır. azaltır. GH’nin yağ metabolizmasına GH’nin yağ metabolizmasına etkileri etkileri- -I I Enerji için yağların kullanımını artırır Enerji için yağların kullanımını artırır 1. 1. GH yağ dokusunda lipolizi artırıp yağ GH yağ dokusunda lipolizi artırıp yağ asitlerinin serbestlemesini hızlandırır. asitlerinin serbestlemesini hızlandırır. 2. 2. Tüm vücut dokularında yağ asitlerinin Tüm vücut dokularında yağ asitlerinin asetilkoenzim A ya dönüşümünü ve asetilkoenzim A ya dönüşümünü ve asetilCo asetilCo- -A nın enerji için kullanımını A nın enerji için kullanımını hızlandırır hızlandırır. . 3 3- - GH etkisinde yağ asidi serbestlemesi ve GH etkisinde yağ asidi serbestlemesi ve asetilkoenzim A artar. Bu nedenle asetilkoenzim A artar. Bu nedenle GH’nin aşırı salgılanması asetilkoenzim GH’nin aşırı salgılanması asetilkoenzim A’dan asetoasetik asit oluşumunda A’dan asetoasetik asit oluşumunda artma ile ketozise neden olabilir. artma ile ketozise neden olabilir. 4 4- - GH karaciğerde ve kaslarda yağların GH karaciğerde ve kaslarda yağların (gliserol üzerinden) glukoz sentezinde (gliserol üzerinden) glukoz sentezinde kullanılmasını hızlandırır. kullanılmasını hızlandırır. GH’nin yağ metabolizmasına GH’nin yağ metabolizmasına etkileri etkileri- -II II GH’nin karbonhidrat GH’nin karbonhidrat metabolizmasına etkileri (I) metabolizmasına etkileri (I) 1. 1. Glikozun enerji için kullanılmasını Glikozun enerji için kullanılmasını inhibe eder inhibe eder 2. 2. GH’nın plazma düzeyindeki artış; önce GH’nın plazma düzeyindeki artış; önce glikozun hücreler tarafından tutulup glikozun hücreler tarafından tutulup glikojen şeklinde depolanmasını sağlar, glikojen şeklinde depolanmasını sağlar, ancak 30 dak. ancak 30 dak.- -1 saat sonra hücrelere 1 saat sonra hücrelere glukoz alınması azalır. Aynı zamanda glukoz alınması azalır. Aynı zamanda hücrelerin özellikle kas hücrelerinin hücrelerin özellikle kas hücrelerinin glukoz kullanımını azaltır. glukoz kullanımını azaltır. (=Anti insülin etki) (=Anti insülin etki) GH’nin karbonhidrat metabolizmasına etkileri GH’nin karbonhidrat metabolizmasına etkileri (II) (II) 3. GH glukoz kullanımını azaltmasının yanısıra 3. GH glukoz kullanımını azaltmasının yanısıra yağ metabolizmasının ve asetilkoenzim A’nın yağ metabolizmasının ve asetilkoenzim A’nın artışına bu nedenlede glikoliz ve glikojenolizin artışına bu nedenlede glikoliz ve glikojenolizin baskılanmasına neden olur. Sonuçta aşırı GH baskılanmasına neden olur. Sonuçta aşırı GH salgılanması ile hiperglisemi oluşabilir. Kan salgılanması ile hiperglisemi oluşabilir. Kan glukoz seviyesinde ki yükselme normalin glukoz seviyesinde ki yükselme normalin %50’si yada daha fazla olabilir. %50’si yada daha fazla olabilir. Aşırı GH salgılanması ile oluşan kan glukoz Aşırı GH salgılanması ile oluşan kan glukoz düzeyindeki yükselme hipofizer diyabet olarak düzeyindeki yükselme hipofizer diyabet olarak isimlendirilir. isimlendirilir. GH’nin karbonhidrat metabolizmasına etkileri GH’nin karbonhidrat metabolizmasına etkileri (III) (III) 4. 4. GH’nın oluşturduğu hiperglisemi pankreas GH’nın oluşturduğu hiperglisemi pankreas langerhans adacıklarında langerhans adacıklarında ß ß hücrelerini uyarıp hücrelerini uyarıp insülin salgısında artışa neden olur. insülin salgısında artışa neden olur. İnsülin salgısında artış hiperglisemiyi İnsülin salgısında artış hiperglisemiyi düzeltir, düzeltir, ancak ancak ß ß hücrelerinin sürekli uyarılmaları hücrelerinin sürekli uyarılmaları sonuçta haraplanmalarına neden olur ve sonuçta haraplanmalarına neden olur ve diyabetes mellitus gelişebilir. diyabetes mellitus gelişebilir. GH’nin kıkırdak ve kemik büyümesine GH’nin kıkırdak ve kemik büyümesine etkileri etkileri 1. 1. Uzun kemiklerin ucundaki epifiz Uzun kemiklerin ucundaki epifiz kıkırdaklarında yeni kıkırdak yapımını= kıkırdaklarında yeni kıkırdak yapımını= kondrogenezi kondroitin sülfat oluşumu kondrogenezi kondroitin sülfat oluşumu sırasında sülfat aktarımını artırarak sırasında sülfat aktarımını artırarak hızlandırır ve bu kıkırdağın yeni kemik hızlandırır ve bu kıkırdağın yeni kemik dokusuna dönüşümünü sağlar dokusuna dönüşümünü sağlar 2. 2. Osteokslastların eski dokuyu rezorbe Osteokslastların eski dokuyu rezorbe etmesini hızlandırırken osteoblastlarda etmesini hızlandırırken osteoblastlarda da yeni kemik dokusu oluşumunu da yeni kemik dokusu oluşumunu hızlandırır.Osteoblastlar üzerindeki hızlandırır.Osteoblastlar üzerindeki etkisi daha baskındır. etkisi daha baskındır. GH’nın elektrolit metabolizmasına GH’nın elektrolit metabolizmasına etkileri etkileri • • Barsaklarda Ca Barsaklarda Ca ++ ++ emilimini artırır. emilimini artırır. • • Böbrekler yoluyla Na Böbrekler yoluyla Na + + ve K ve K + + kaybını kaybını azaltır. azaltır. • • Plazma fosfor düzeyini yükseltir Plazma fosfor düzeyini yükseltir Sonuç olarak büyümekte olan Sonuç olarak büyümekte olan dokuların bu iyonlara olan dokuların bu iyonlara olan ihtiyacınının karşılanmasını sağlar. ihtiyacınının karşılanmasını sağlar. Büyüme: Büyüme: GH’la birlitke GH’la birlitke IGF IGF- -I, tiroid hormonları, I, tiroid hormonları, androjenler, androjenler, estrojenler, estrojenler, glukokortikoidler, glukokortikoidler, insulin, kalıtsal insulin, kalıtsal faktörler ve faktörler ve beslenmenin etkisi beslenmenin etkisi altında gerçekleşen çok altında gerçekleşen çok yönlü bir olaydır. yönlü bir olaydır. Büyümenin hızlı Büyümenin hızlı olduğu dönemler olduğu dönemler 1. 1. Doğumdan sonraki ilk Doğumdan sonraki ilk bir yıl çok hızlıdır. (3 bir yıl çok hızlıdır. (3 yaşına kadar sürer) yaşına kadar sürer) 2. 2. Ergenlik dönemi Ergenlik dönemi Kızlarda : 12 yaş Kızlarda : 12 yaş – – 14 14- -18 yaş 18 yaş Erkeklerde : 14 yaş Erkeklerde : 14 yaş – – 18 18- -19 yaş 19 yaş dönemleridir. dönemleridir. Yetişmeye çalışan hızlı büyüme Yetişmeye çalışan hızlı büyüme Çocuklarda hastalıkları takip eden Çocuklarda hastalıkları takip eden dönemdeki hızlı büyümedir. dönemdeki hızlı büyümedir. Kompansatuar büyüme Kompansatuar büyüme Yetişkin dönemde gözlenen spesifik Yetişkin dönemde gözlenen spesifik tipte rejeneratif organ büyümesidir. tipte rejeneratif organ büyümesidir. Büyüme ile ilgili bozukluklar: Büyüme ile ilgili bozukluklar: 1. 1. GHRH yetmezliği GHRH yetmezliği 2. 2. GHRH’ dan bağımsız GH yetmezliği GHRH’ dan bağımsız GH yetmezliği 3. 3. IGF IGF – – I yetmezliği (levi I yetmezliği (levi- -lorain lorain cüceliğinin nedeni) cüceliğinin nedeni) 4. 4. GH almaçları ile ilgili bozukluklar (= GH almaçları ile ilgili bozukluklar (= büyüme hormonuna duyarsızlık) büyüme hormonuna duyarsızlık) 5. 5. IGF IGF- -I almaçları ile ilgili bozukluklar I almaçları ile ilgili bozukluklar 6. 6. GH fazlalığı GH fazlalığı GHRH ve/veya GH yetmezliğinin GHRH ve/veya GH yetmezliğinin nedenleri: nedenleri: • •Panhipopituitarizm Panhipopituitarizm • •Tümörler Tümörler • •Doku kanlanmasının bozulması Doku kanlanmasının bozulması Panhipopitutarizm: (=Hipofiz yetmezliği) • Doğuştan olabilir • Hipofiz tümörlerine bağlı olarak gelişebilir • Hpofiz kanlanmasında aşırı azalmaya bağlı olarak dokuda gelişen nekroz sonunda oluşabilir(Sheehan sendromu). Panhipopitutarizme bağlı patolojiler • GH yetmezliği • Hipotiroidi • Cinsel fonksiyonlarda bozulma • Glukokortikoid sentezinde azalma ve strese dayanıksızlık Hipofiz yetmezliği çocukluk döneminde olursa cücelik=dwarfizm gelişir Cücelik nedenleri Cücelik nedenleri 1. 1. GH eksikliği ve/veya etki düzeyindeki GH eksikliği ve/veya etki düzeyindeki bozukluklar bozukluklar 2. 2. Tiroid hormon eksikliği Tiroid hormon eksikliği 3. 3. İnsulin eksikliği İnsulin eksikliği 4. 4. Sürrenal korteks hormonlarının Sürrenal korteks hormonlarının (glukokortikoidler ve androjenler) eksikliği (glukokortikoidler ve androjenler) eksikliği Farmakolojik dozlarda ve uzun süreli steroid Farmakolojik dozlarda ve uzun süreli steroid hormon uygulanması hormon uygulanması 5. 5. Erken puberte, Erken puberte, 6. 6. Panhipopituitarizm, Panhipopituitarizm, 7. 7. Psikososyal aşırı stres(psiko sosyal Psikososyal aşırı stres(psiko sosyal cücelik=Kaspar Hauser sendromu). cücelik=Kaspar Hauser sendromu). Hipofiz hiperfonksiyonu: Hipofiz hiperfonksiyonu: Geliştiği döneme göre farklı Geliştiği döneme göre farklı bozukluklara neden olur. bozukluklara neden olur. • • Puberte öncesinde hipofizin Puberte öncesinde hipofizin hiperfonksiyonu hiperfonksiyonu jigantizm, jigantizm, • • Yetişkin dönemde hipofiz Yetişkin dönemde hipofiz hiperfonksuyonu hiperfonksuyonu akromegali akromegali gelişmesine neden olur. gelişmesine neden olur.