Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Cinsel GElişim Kusurları 1 CİNSEL GELİŞİM KUSURLARI (Belirsiz Dış Genital Yapı: Ambigus Genitalya) Prof. Dr. Aytuğ ATICI Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D. Bebeğin cinsiyetinin dış genital organların muayenesiyle belirlenememesi durumunda ambigus genitalyadan söz edilir. Bu durum yenidoğanın acil sorunları arasında yer almaktadır, çünkü hayati öneme sahip metabolik bozukluklara yol açabilir. Cinsel gelişim kusurlarını anlayabilmek için normal cinsel gelişimin iyi bilinmesi gerekir. Dış genitalyanın farklılaşması gebeliğin 6-8. haftalarında başlar ve genelde 16. haftada tamamlanır. Farklılaşma sürecinde rol alan en önemli faktör Y kromozomu ve androjendir. Androjenin varlığı veya yokluğu cinsel gelişimin yönünü tayin eder. O dönemlerde yeterli düzeyde androjen yok ise ürogenital sinüs üretra ve vaginaya dönüşür. Gonadal farklılaşma Y kromozomunun varlığı ile belirlenir. Eğer gonad testis olarak farklılaşırsa, koryonik gonadotropinler testisi testosteron üretmesi için uyarırlar. Testosteron hedef hücrelerde dihidrotestosterona çevrilerek oldukça potent bir androjen haline dönüştürülür. İşte bu androjenler seksüel farklılaşmaya neden olmaktadır. Androjen üretiminin herhangi bir basamağında ortaya çıkan metabolik veya gelişimsel defektler yetersiz androjen üretimine neden olur. Bu da erkek cinsiyetinin yetersiz olarak gelişmesine veya psödohermafroditizme yol açar. Kız embriyoda aşırı androjen üretimi testosteron ve dihidrotestosteron etkilerinin çıkmasına neden olur. Bu durumda fallik (klitoral) büyüme, labio-skrotal kıvrımların füzyonu ve üretra ve vaginanın tam ayrılamaması gibi bulgular ortaya çıkabilir. PATOFİZYOLOJİ Adrenal glandlarda kolesterolden başlayarak mineralokortikoid (aldosteron), glukokortikoid (kortizol) ve cinsiyet hormonları (testosteron) üretimini sağlayan yolaklarda meydana gelen enzim eksiklikleri, defektin olduğu basamağa göre testosteron üretiminin artışına veya azalmasına neden olabilir (Şekil 1). 2 Kolesterol 20-22 Desmolase Pregnenolon 17 alfa Hidroksilaz 17alfaHidroksipregnenolon 1 7-20 liyaz Dehidroepiandrosteron 3 ßHidroksisteroid 3 ß hidroksisteroid 3 ß Hidroksisteroid Dehidrogenaz Dehidrogenaz Dehidrogenaz Progesteron 17 alfahidroksiprogesteron Andorstenedion 21 Hidroksilaz 21 Hidroksilaz 17Ketoredüktaz 11 Deoksikortikosteron(DOC) 11 Deoksikortizol Testosteron 11 Hidroksilaz 11 Hidroksilaz Kortikosteron Kortizol 18 Hidroksilaz 18 Oksidaz Aldosteron Şekil 1. Kolesterolden aldosteron, kortizol ve testosteron oluşumunu gösteren yolaklar ve rol oynayan enzimler. 3 KIZLARDA VİRİLİZASYON Kızlarda fetal androjen fazlalığına neden olan en önemli mekanizma kortizol yolağındaki enzimlerin eksik olması ve bunu da feed-back (geri bildirim) mekanizmasıyla aşırı ACTH salgılanmasına, bunun da adrenallerde aşırı androjen üretimine neden olmasıdır. Virilizasyonun en sık nedeni 21 hidroksilaz eksikliğidir. Bu durumda aldosteron eksikliği de oluşacağından idrarla aşırı sodyum kaybı ve dolayısıyla ağır hiponatremi ve şok meydana gelebilir. Ayrıca potasyumun atılamamasına bağlı olarak hiperpotasemi oluşabilir, bu da kardiak ritim bozukluğu ve ventriküler fibrilasyona neden olabilir. Androjen fazlalığına bağlı olarak klitoris belirgin olarak büyümüş, hatta penis boyutlarına varmış olabilir. Ayrıca kısmi labial füzyon da sık rastlanan bulgular arasındadır. 11 hidroksilaz eksikliği daha nadir görülür, bu durumda 11 deoksikortikosteron (DOC) sentezi yapılmış olduğundan tuz kaybı görülmez. Kortizol yolağındaki problemlerden ayrı olarak kızlarda anne veya fetusta androjen üreten tümörlerin olması da virilizasyona neden olabilir fakat bu durum çok nadirdir. ERKEKLERDE YETERSİZ VİRİLİZASYON Andorjenin yetersiz üretimi veya androjene cevapsızlık sonucu ortaya çıkabilir. Yetersiz andorjen üretimi nadir olarak görülen enzim eksiklikleri sonucunda ortaya çıkar. Bu enzim eksikliklerinin bazıları kortizol eksikliği ve non-virilizan adrenal hiperplaziye neden olabilir. Yetersiz virilizasyona hipogliseminin de eşlik etmesi hipofiz yetmezliğini düşündürür. Burada gonadotropinler, ACTH ve büyüme hormonu eksikliği söz konusudur. Androjenlere cevapsızlık “testiküler feminizasyon” olarak da tanımlanır. Androjen reseptörlerinde bir defekt söz konusudur. GERÇEK HERMAFRODİTİZM Bir bebekte hem testis ve hem de overin (veya ovotestis) bulunması durumunda gerçek hermafroditizmden söz edilir. Ambigus genitalenin nadir nedenlerinden biri olan hermafroditizmde karyotip genelde 46,XX şeklindedir ancak mozaik olarak 46,XY, 45 X, yapılarına da rastlanır. KROMOZOM ANOMALİLERİ Cinsel gelişim üzerine olumsuz etkileri olsa da genellikle ambigus genitaleye neden olmazlar. 4 Turner Sendromu: Karyotip 45,X dir. Fenotip kız yapısındadır. Genital yapıda şüphe yoktur fakat gelişimi iyi değildir. Klinefelter Sendromu: Karyotip 47, XXY şeklindedir. Y kromozomunun varlığı gonadal farklılaşmayı testis yönüne doğru çevirir. Fenotipik yapı ise erkektir. Miks Gonadal Disgenezi: Normal veya kısmen diferansiye olmuş bir testis ile diferansiye olmamış bir gonadın birlikte olduğu durumdur. Genelde 45 X/46XY mozaizmi mevcuttur. Bu durumda dış genital organlar genelde belirsizdir. Miks gonadal disgenezide malignite riski artmıştır. Bu nedenle disfonksiyone gonadın çıkarılması uygundur. KLİNİK BULGULAR Genital organların belirsiz olduğu genelde doğumda fark edilir. Nadiren hafif olgularda tanı gecikebilir. Labial testis, mikropenis ( pubisten uca kadar 2 cm’den küçük ise) veya perineoskrotal hipospadias varlığında ambigus genitaleden şüphe edilmesi gerekir. TANI Tanı için ilk yapılacak şeylerden biri kromozom analizidir. Karyotip belirlendikten sonra daha detaylı testler planlanabilir. Yalnız 21 hidroksilaz eksikliğinin neden olduğu tuz kaybettiren tip göz önüne alınarak acilen serum sodyum ve potasyum düzeyleri ölçülmeli ve uygun tedavi yapılmalıdır. Eğer karyotip 46XX ise, yani bebek genotip olarak kız, fakat virilizasyon bulguları varsa çok büyük ihtimalle virilizan adrenal hiperplazi mevcuttur. Tanıyı konfirme etmek için 17-hidroksi progesteron (17-OHP), serum sodyum , potasyum düzeyleri ve testosteron ölçülmelidir. 21 hidroksilaz veya 11 hidroksilaz eksikliğinde serum 17-OHP düzeyi normalin 100-1000 kat üstüne çıkabilir. Aynı enzim eksikliğinde aldosteron da üretilemeyeceği için hiponatremi ve hiperpotasemi ortaya çıkar. Androjen yolağının aşırı çalışması ile de testosteron düzeyi artar. Eğer bir bebekte 17-OHP düzeyi normal iken testosteron artmış ise hermafroditizm veya testosteron üreten tümör akla gelmelidir. Eğer karyotip 46XY ise ve ambigus genitale varsa bu durumda yetersiz virilizasyondan şüphe edilir. Ayırıcı tanıda testosteron sentez defektleri, testosterona cevapsızlık veya testosteronun dihidrotestosterona çevrilmesinde enzimatik defekt olabileceği akla gelmelidir. Ayırıcı tanı yapabilmek için bazı hormonların ölçümleri yapılmalıdır: Testosteron (T) ve dihidrotestosteron (DHT): T/DHT oranı 5:1 ile 20:1 arasında olmalıdır. Oranın daha yüksek olması 5 alfa redüktaz eksikliğini düşündürür. 5 Lüteinizan hormon (LH) ve follikülü stimüle edici hormon (FSH): Bu hormonların düşük olması durumunda gonadotropin eksikliğinden şüphe edilmelidir. İnsan koryonik gonadotropini (HCG): Gonadal cevabın ölçülmesi için bebeğe 500- 1000 ünite HCG, üç doz halinde, her gün veya günaşırı uygulanmalı ve sonunda T, DHT ölçümleri yeniden yapılmalıdır. Karyotipin anormal olması durumunda ambigus genitale de varsa miks gonadal disgenezi düşünülür. Bu durumda bebeğin kız mı erkek mi olacağına karar vermek güçtür. Dış genital yapının durumu göz önüne alınarak, karar cinsiyet belirleme komisyonu tarafından verilmelidir. Bu durumda bebek iki yaşın altında olmalı ve cinsel kimliği henüz gelişmeden cerrahi girişimler yapılmalıdır. Tanıda ultrasonografi ve kontraslı çalışmalar da yardımcı olabilir. TEDAVİ Konjenital adrenal hiperplazi varlığında eksik olan maddeler yerine konmalı, böylece ACTH’ın fazla salgılanması engellenmelidir. Glukokortikoid tedavisi: Standart yerine koyma tedavisinde kortizon asetat 10-25 mg/gün im olarak 2-3 gün verilmelidir. Daha sonra 37.5 mg/m 2 dozunda üç günde bir i.m. olarak devam edilebilir. Oral hidrokortizon da verilebilir. Emilim 6 aydan sonra daha iyidir. Mineralokortikoid tedavisi: 9 alfa fluorokortizol (Florinef) oldukça etkili bir ajandır. Genelde 0.05-0.1 mg/gün oral olarak verilir. Yetersiz virilizasyon gösteren erkek bebekte tedavi: HCG 500-1000 ünite/gün dozunda ve üç doz şeklinde verilir. Ayrıca depo-testosteron da uygulanmalıdır. Genelde 25 mg im, 3-4 hafta aralarla üç doz şeklinde yapılır. Prenatal Tedavi: Prenatal dönemde tanı konulması durumunda cinsiyet belirlenene kadar anneye steroid tedavisi yapılması önerilmektedir. Eğer fetus kız ise tedaviye doğuma kadar devam edilir böylece labial füzyon ve klitoral büyüme engellenmiş olur. Eğer bebek erkek ise tedavi sonlandırılır. Tanı ve tedavi aşamasında kayıtların gizli tutulmasına azami özen gösterilmelidir. Aileye her aşama açıkça anlatılmalı ve cinsiyet tayin edilmesi ve buna göre tedavi planlanıyorsa ailenin fikri mutlaka alınmalıdır.