1 - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuklarda Tuz Kaybı Tablosu ÇOCUKLARDA TUZ KAYBI TABLOSU Prof.Dr. Selim Kurto ğ lu Erciyes Üniversitesi T ı p Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dal ı KAYSER İTuz kayb de ği ş ik etkenlerle adrenal, renal, terleme, gastrointesitnal sistem yoluyla de ği ş ik tuzlar n kaybedilmesidir. Tuz Kayb Etiolojisi 1-Surrenal problemleri A. Tuz kaybettiren KAH tipleri a- 20-22 desmolaz eksikli ği b- 3 ? OHSD eksikli ği c- 21-OH eksikli ği d- 11- ? OH eksikli ği (bazen)B. Di ğer surrenal hastal klar , ila ç lar a- Konjenital adrenal hipoplazi b- Surrenal kanamas (do ğum travmas , D İ K, antikoagulan al m , Water-Hause- Friedirichsen Sendromu) c- Wolman hastal ğ d- Gliserol kinaz eksikli ği e- Adrenol ö kodistrofi f- Konjenital nefrotik sendrom g- Amiloidoz h- Kortikoidlerle ilgili hastal klar *Konjenital ACTH cevaps zl ğ *ACTH eksikli ği (Pituiter hastal klar) * İ zole kortizol eksikli ği (3A sendromu) * Kortizol direnci (a ğ r streslerde) *Eksojen kaynakl steroid (Annenin gebelikte kullanmas , postnatal inhaler, pomad, enjeksiyon ve peroral kullan mla).- Aldosteronla ilgili hastal klar *Selektif aldosteron enzim eksiklikleri ( 18-hidroksilaz ve 18-oksidaz eksiklikleri) * Hiporeninemik hipoaldosteronizm ( ö zellikle diabetik nefropatili hastalarda) *Hiperreninemik hipoaldosteronizm *Smith-Lemli-Opitz sendromu*Aldosteron antagonisti ila ç lar ( Spironolakton, ACE ve PG sentez inhibit ö rleri, heparin, siklosporin, kalsiyum kanal blokerleri, ? - blokerler ) *Ps ö dohipoaldosteronzim (primer veya ü ropati ve ü riner enfeksiyonlara sekonder) i - İ la ç lar: Kur ş un, op-DDD, indometazin, heparin, metadon, etomidat, aminoglutetimid, troksin ve rifampisin (kortizol y k m n art r r), ketokonazol (steroi d sentezini ö nler) j- Surrenal travmalar , infiltrasyonlar , invazyon ve cerrahi ç kar lmask- A ğ r stres ( ş iddetli enfeksiyon tablosu, operasyonlar, travmalar) l - Yenido ğan premat ü relerde s n rl rezerv 2- Renal hastal klar veya renal yolla kay plar n artmas a- Uygunsuz ADH (SIADH) sekresyonu b- Serebral tuz kayb c- İ nek s ü t ü allerjisid- A ş r di ü retik kullan m (klasik di ü retikler, dopamin, metilksantin) e- Tuz kaybettiren nefropatiler - Renal displaziler - Obstr ü ktif ü ropatiler - Bartter ve Gitelman sendromu - Sisplatin - Hipertansiyon-hiponatremi - Kistik fibroz (Ps ö do-Bartter)f- Yenido ğan d ö nemi, premat ü rite 3- Gastrointestinal yol - Kusma (Pilor stenozu) - İ shal yoluyla kay p (Konjenital klorid diare ve di ğ er ishal etkenleri) - Fist ü ller, anastomozlarla kay plar 4- Terleme yoluyla - Kistik fibroz Ps ö dohipoaldosteronizm - 5- Di ğer : Anne s ü t ü ne ba ğl hiponatremi, hipokloremi, form ü lada d üşü k sodyum -KAH OPERASYONU veya STRES DURUMUNDA * Normal kortizol sekresyonu 12 ? 2 mg/m 2 /g ü nd ü r . *Oral kortizol d üş ü k pH ’ ya olduk ç a hassast r. Bu nedenle oral dozu 2 kat yani 24 mg/m 2 /g ü n se ç iyoruz (3 dozda). Çü nk ü yar ö mr ü 60-80 dk d r. * Baz yazarlar hipotalomo-pituiter-adrenal aks daha iyi bask lamak i ç in 1/4 sabah, 1/4 g ü n ortas nda, 1/2 ak ş am verilmesini tavsiye ederler. * Prednizolon 5 kat g üç l ü d ü r. Oral doz 4.8 mg/m 2 /g ü n ’ d ü r . G ü nl ü k 2 dozda verilebilir.Kortizol ve prednizolonun s ü spansiyonlar da vard r.STRES ALTINDA 1- Min ö r enfeksiyon ve hafif ate ş li durumda ila ç dozu art r lmas na gerek yoktur 2- Orta stres ’ te 2 kat art r l r 3- Major enfeksiyonda 3-4 ’ e katlan r 4- Oral alam yorsa IM veya IV yol se ç ilir * Cortisol Sodium Succinate=Solu- Cortef, Cortizol=hidrokortizon * Prednizolon ’ un glukokortikoid etkisi kortizole g ö re 5 kat fazlad r. Mineralokortikoid etkisi ise florinefe g ö re 50 kat zay ft r. * D üşü k doz dexa 1.25mg/m 2 , y ü ksek doz dexa 3.75mg/m2/g ü n verilir (3 g ü n).Prof.Dr. Selim Kurto ğ lu Erciyes Üniversitesi T ı p Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dal ı KAYSER İ Konjenital Adrenal Hiperplazia(F) (S) (B)Konjenital Adrenal Hiperplazia * Adrenokortikal hormonlar n yap m nda rol alan enzimlerin eksikli ği sonucunda geli ş en hastal k tablosudur. * Adrenal kortekste kortizol eksikli ği sonucu artan ACTH uyar s ile hiperplazi saptanmas hastal ğa tan m n verilmesine yol a ç m ş t r.6 tip i tan mlanm ş t r. 21-hidroksilaz (en s k), 11 ? - hidroksilaz ve 3 ? - OHSD eksikliklerinde ayr ca ge ç bulgu veren (ge ç ba ş lang ç l ) tipleri tan mlanm ş t r. Bu vakalara non-klasik KAH ad verilmektedir. Tip 1 KAH 21-hidroksilaz eksikli ği, basit virilizan tip Tip 2 KAH 21-hidroksilaz eksikli ği, tuz kaybettiren tip Tip 3 KAH 11 ? - hidroksilaz eksikli ği Tip 4 KAH 3 ? -hidroksi steroid dehidrogenz eksikli ği (Bongiovanni sendromu) Tip 5 KAH 17 ? -hidroksilaz eksikli ği Tip 6 KAH 20-22 desmolaz eksikli ği (Prader sendromu)*Fetal virilizasyon * Kemik maturasyonunda h zlanma ve b ü y ü mede h zlanma * H zlanm ş di ş ç karma * Premat ü r adrenar ş * Temporal sa ç a ç kl ğ * Sa ç larda ya ğlanma * Akne * Adet d ü zensizli ği * Klit e romegali * Hirsutizm , PCOS * Amenore * Oligospermia (21-OH) * İ nfertilite *P arsiyel adrenal yetmezlik * Ya ş l erkeklerde hipogonadizm (3 ? -OHSD) Tablo 1 : Nonklasik (ge ç tip) KAH vakalar nda saptanan bulgu ve belirtilerLipoid Adrenal Hiperplazi (20-22 desmolaz eksikli ği) * Ç ok nadir g ö r ü l ü r. Kolesterol adrenal ve gonadta pregnenolona d ö n üş emez ve her üç hormon basama ğ etkilenir. Filistin, Kore ve Japonya ’ da s kt r. * K z ç ocuklar normal ve anvirilize d ş genital yap g ö sterirken, erkek ç ocuklarda d ş genitaller k z cinsiyete benzer. K ö r bir vajen vard r, ancak m ü llerian olu ş umlar bulunmaz. * Hayat n ilk 2 haftas i ç inde a ğ r tuz kayb krizine girerler. Ayr mda 21-OH, 3 ? -OHSD, konjenital adrenal hipoplazi, Wolman hastal ğ ve herediter ACTH cevaps zl ğ d üşü n ü lmelidir. * Hormonal ö l çü mlerde t ü m basamaklar d üşü k ö l çü l ü r. ACTH ve renin d ü zeyi y ü ksektir . US ve MRI ile surrenal bez b ü y ü kt ü r ve b ö brekleri a ş a ğ ya itmi ş tir. Tedavide tuz kayb tedavisi yap l r. Erkek cinsiyet, k z cinsiyet olarak haz rlan r. Testisler ç kar l r, vajinoplasti operasyonlar yap l r. 3 ? -OHSD Eksikli ği * Bu enzimin 2 farkl genle reg ü le edildi ği anla ş lm ş t r. Tip 1 3 ? -OHSD ekstragonadal- ekstraadrenal dokularda ( ö zellikle karaci ğerde) bulunur. Tip 1 genle ilgili bozukluk bildirilmemi ş tir. * Tip 2 3 ? -OHSD enzimi i s e adrenal ve gonadlarda bulunur. Enzim eksikli ği her 3 hormon basama ğ n da etkiler. Klasik vakal a rda tuz kayb krizi geli ş ebilir . * Erkek ç ocuklarda yetersiz testosteron yap m nedeniyle hipospadias, bifid skrotum, ps ö dovajen g ö r ü nt ü s ü gibi bulgular dikkati ç eker. * K zlarda ise artan DHEA zay f virilizan etkil e r (klit e romegali, labial f ü zyon gibi) olu ş turur. * Tan da ? 5 -pregnenolon, 17 ? -hidroksi pregnenolon ve DHEA y ü ksekli ği tipiktir. Ancak periferal 3 ? -OHSD enzim aktivites i ne ba ğ l olarak ? 5 steroidler ? 4 stero i dlere ç evrilebilir. * B ö ylece progesteron, 17-OHPg ve Androstenodion normal veya y ü ksek ç kabilir ve ? 5 / ? 4 steroid oran tan i ç in kesin kriter olmayabilir. * Ayr ca aldosteron, 11-deoksikortizol, kortizol normal s n rlarda / d üşü k saptanabilir. ACTH ve renin d ü zeyi y ü ksektir.17 ? -Hidroksilaz Eksikli ği * Adrenal ve gonadlar tutar. 17 ? OH ve 17-20 desmolaz enzimlerin in ayn genle kontrol edildi ği d üş ü n ü lmektedir. Enzim eksikli ği ile kortikoid ve cinsiyet hormonlar n n sentezi etkilenir. * Artan ACTH ile aldosteron ö ncesi hormonlar y ü kselir. Zona fasikulatada a ş r kortikosteron yap l r. Kortikosteron zay f bir glukokortikoid ve etkili bir mineralokoritkoiddir. * Hastalarda tuz kayb yerine hipertansiyon, hipokalemi, hafif hip er natremi ve alkaloz g ö zlenir.* Erkek ç ocuklarda yetersiz geli ş im ve d ş genitaller k z cinsiyete uyumludur. K zlar fenotipik olarak normaldir. Fakat adrenar ş - puberte geli ş imi g ö r ü lmez. * Puberte geli ş imi yetersiz, hipertansiyon, hipopotasemi ve hipergonadotropik hipogonadizmli k zlarda d üşü n ü lmelidir. * K zl a rda E 2 d üşü kl ü ğü ve artan FSH overlerde b ü y ü me, torsiyon ve enfarkt riskini art r r. * Hastalarda ACTH yan nda ? 5 -pregnenolon, progesteron, 11-deoksikortikosteron, kort i kosteron ve 18-hidroksikortikosteron artm ş t r. * Renin-aldosteron supresedir. 17-OHPg, DHEA, androstenodion, testosteron, 11-deoksikortizol ve kortizol d üşü kt ü r. İ drarda 17-OHPg metaboliti pregnanetriol artar. Erkek ç ocuklarda hCG ile testik ü ler cevap supresedir. * Bazen izole 17-20 desmolaz eksikli ği erkek ç ocuklarda virilizasyon yetersizli ği ve 17-OH pregnenolon ve 17-OH progesteron y ü ksekli ği ile kar ş m za gelebilir.11 ? -Hidroksilaz Eksikli ği * KAH vakal a r n n yakla ş k % 5-8 ’ ini olu ş turur. Sef a rdik Yahudilerde s kt r. Enzim eksikli ği ile 11- deoksikortizol kortizole, 11-deoksikortikosteron ise kortikosterona ç evril e mez. Artan ACTH ile enzim basama ğ ö ncesi maddeler ve androjenler artar. * Artan androjenler k zlarda yalanc hermafrodit (virilizasyon), erkeklerde ise makrogenitalia ve izoseks ü el puberte prekoks tablosu olu ş tururlar. Hastalarda kortizol eksikli ği olsa da artan 11- deoksikortikosteron mineralokortikoid etkileriyle hipertansiyon, hipokalemi, alkaloz olu ş ur . * Nadiren yeni do ğanda ve hidrokortizonla ACTH bask lamas ve 11- deoksikortikosteron azalmas yla tuz kayb olu ş abilir. * Tan da 11-deoksikortikosteron, 11- deoksikortizol, DHEA (nadiren y ü ksek), androstenodion ve testosteronun y ü ksek bulunmas ö nemlidir. * Ancak 17-OH pregnenolon ve 17-OH progesteron normal veya hafif y ü ksek olabilmektedir. Renin d ü zeyi supresedir. Kortizol d üşü k veya normale yak n olabilir. 21-Hidroksilaz Eksikli ği * KAH vakalar n n % 90 ’ ndan fazlas n olu ş turur. Klasik formu yakla ş k 1/15.000 do ğumda g ö zlenir. * Nonklasik formlar ise 1/1000 canl do ğumda bulunur. HLA-BW47 tuz kaybettiren t ü r ü nde, HLA- DR1, B14 ise nonklasik formda s k saptanm ş t r. * Hastalarda d üşü k kortizol d ü zeyinin ACTH uyar s yla prek ü rs ö rlerde ve androjenlerde art ş meydana gelir. K zlarda de ği ş ik derecelerde virilizasyon erkeklerde makrogenital yap , izoseks ü el puberte prekoks tablosu geli ş ir.Klinik prezentasyona g ö re 4 form u vard r a- Klasik tuz kaybettiren form (%75) b- Klasik tuz kaybettirmey e n (basit virilizan form) c- Non-klasik form d- Kriptik form: Baz affekte aile bireyleri sadece eksojen ACTH uyar s yla anormal cevap verirler.* K z cinsiyet do ğumda virilizedir. Urogenital sin ü s varl ğ nda n , labia majorlar n skro tal izasyonu, labial f ü zyon, klitoromegali veya penil ü retra formasyonuna kadar de ği ş ir. * Baz vakalar uzun y llar inmemi ş testis olarak yorumlanabilir. Genital, aksiller ve g ö ğü slerde pigmentasyon g ö r ü l ü r. * Erkek ç ocuklarda makrogenitalia (makropenis yan nda testisler normal), genital ve g ö ğü s u ç lar ve aksillada pigmentasyon saptan r. Kemik ya ş ileri olabilir. Ancak esas h zlanma 6 ayl ktan sonra g ö r ü l ü r. * Basit virilizan tip erkek ç ocuklarda pubik k llanma ve h zl b ü y ü me 2-4 ya ş lar nda g ö zlenir. Do ğ umdan sonra 1-3 hafta i ç inde tuz kayb ( kusma, a ğ rl k kayb , let a rji, hiponatremi ve hiperpotasemi ) ortaya ç kar. * Anne s ü t ü alanlarda formula alanlara g ö re daha ge ç ç kar. Aldosteronun karaci ğer par ç alanmas nda artma (7. g ü nden sonra) g ö r ü l ü r. Vakalar n % 25 ’ inde yeterli aldosteron yap m g ö zlenmesi prek ü rs ö rlerin (eskiden 17-OHP san l rken yeni bilgiler progesteron) aldosteronun tubuler etkilerini engellemesi , lityum ve enfeksiyonlar n krizi ba ş lat t ğ anla ş lm ş t r . * KAH ’ li vakal a rda adreno-med ü ller yap sal ve/veya fonksiyonel problemin d e bulunabilece ği g ö zlenmi ş tir. Kortikal kortizol ü n katekolamin sentezinde rol alan tirozin hi d roksilaz, dopamin- ? -hidroksilaz ve feniletanolamin-N- metil transferaz (NE-E d ö n üşü m ü ) enzimlerini de reg ü le etti ği d üş ü n ü lmektedir. * Katekolaminler ise stokrom P450 enzimlerini aktive ederek adrenokortikal steroidogenezi art r r. Aldosteron ve glukokortikoid eksikli ği kardiak kas lma, output ve vazopress ö r cevab n n azalmas na yol a ç ar. *Epinefrin eksikli ği ate ş li hastal klarda hipoglisemi ve kardiyovask ü ler kollaps nedeni olabilir* Bu nedenle hastalarda plazma serbest metanefrin ö l çü mleri tavsiye edilmektedir. Tuz kaybettirmeyen baz formlar n a ğ r stresler kar ş s nda bozulmas , yetersiz adreno-med ü ller fonksiyonla a ç klanabilir. * 21-hidroksilaz eksikli ğinde ? 5 -pregnenolon ve 17- OH pregnenolon y ü ksek veya normal progesteron y ü ksektir. 17-OH Pg olduk ç a y ü ksektir. DHEA y ü ksek veya normaldir. ? 4 -androstenodion belirgin y ü ksektir. * Test o steron k zlarda belirgin y ü ksek, erkeklerde ise y ü ksek veya normaldir. 17-OH Pg, 21- hidroksilasyonuna u ğramadan 11 ? - hidroksilaz ile 21- deoksikortizole ç evrildi ği saptanm ş t r.* Bu maddeyle birlikte idrarda 17-OH Pg metaboliti pregnanetriol ve 21-DOF metaboliti pregnanetriolon ö l çü lebilir. * Buna kar ş l k 11-deoksikortikosteron d üş ü k-normal, 11-deoksikortizol olduk ç a d üşü k veya normaldir. * Kortizol ve aldosteron d üş ü k veya normale yak n bulunur.Non klasik KAH A-21OH tan s * Nonklasik tiplerde ç ocuklarda sabah d e ğeri 1.5 ng/ml , kad nlarda follik ü ler fazda 2 ng/ml ü zerindeyse ACTH testi yap l r. * ACTH testi g ü n ü n bir diliminde ve menstr ü el siklusa ba ğ ml olmadan yap labilir. ACTH ile 17-OH progesteron 15ng/ml ’ nin ü zerine ç kmas tipiktir. B-11OH tan s *HT yoktur *ACTH ile 11 DOC normalin ü st limitinin 5 kat a ş mal d r. *Kele ş timur ve ark. Kontrol grup ortalama de ğerinden 2.5SD y ü ksekli ği kriter olarak kullanmaktad rlar.C- 3betaOHSD tan s *ACTH ile 17OH pregnenolon, DHEA-S, 17OHPreg/17OHP, 17OHPreg/F, DHEA/A de ğerlerinin ya ş a uygun kontrol ortalama de ğerinden 2SD y ü ksek olms kriter olarak kabul edilmektedir. D-Sekonder biyosentetik defekt: *Baz ara ş t r c lar kombine KAH vakalar bildirmi ş lerdir. Ancak bu olay n sekonder biyosentetik defekt sonucu geli ş ti ği anla ş lm ş t r. 21OH vakalar nda ayn anda parsiyel 11betaOH, 11betaOH vakalar nda ayn anda parsiyel 3 betaOHSD eksikli ği saptanm ş t r. Sekonder enzim supresyonunun intraadrenal androjen birikimi sonucu olu ş tu ğu d üş ü n ü lmektedir. KAH ’ nin Tan Basamaklar - Prenatal tan - Yenido ğan ç al ş malar * Yenido ğan tarama programlar * Hormonal ç al ş malar * Biokimyasal testler * Radyolojik ç al ş malar (kemik ya ş , surrenal US, genitogram v.s) * Genetik ç al ş malar - Ş ü pheli, heterozigot ve ge ç adrenal hiperplazi vakalar nda ACTH uyar testleriKAH TANISI 1- Anamnez 2- Klinik muayene bulgular * G ö ğü s u ç lar ve genital pigmentasyon * Ku ş kulu genitalya * Makrogenitalya * Hetero veya izoseks ü el puberte prekoksYa ş Penil boy 30 hafta 2.5 ? 0.4cm 34 hafta 3 ? 0.4cm Term bebek 3.5 ? 0.4cm 5 ayl k 3.9 ? 0.8cm 12 ayl k 4.3 ? 0.8cm Makrogenitalya de ğerlendirilmesi * ? 2.5SD sapma patolojiktir (mikropenis veya makropenis) 3- Biokimyasal ç al ş malar *Trombositoz, eozinofili * İ drarda sodyum * Serum so d yum, potasyum * Kan gazlar * İ drarda 17-KS d ü zeyi * Ü riner metabolitler 4- Radyolojik ç al ş malar * Bat n ve pelvik USG * Kemik ya ş * Genitogram5- Endokrin testler 6- Molek ü ler genetik ç al ş m a lar 7- Prenatal tanEndokrin Testler * Hastalardan progesteron, 17-OH pregnenolon, 17- OH progesteron, 11-deoksikortikosteron, kortizol, DHEA-S, androstenodion, testosteron, renin ve aldosteron d ü zeyleri ö l çü l ü r. *Yenido ğan bebeklerde interferans olduk ç a fazlad r. Bu nedenle purifikasyon ve ekstraksiyon i ş lemleri yap lmal d r. *Kulland ğ ila ç lar da interferansta dikkate al nmal d r. * KAH t ü rlerine g ö re r a ndom veya basamakl tan lara gidilir.* Heterozigot ta ş y c larda ACTH testiyle 17- OH progesteron d ü zeyi 10 ng/ml alt nda kal r. Ta ş y c lar genellikle bulgu vermezler. * Ancak 21-OH heterozigot ta ş y c ç ocuklar n yakla ş k 1/3 ’ ü nde premat ü r adrenar ş g ö zlenmi ş tir. * ACTH ile 17-OH progesteron 10-15 ng/ml aras nda kal rsa heterozigot-homozigot ayr m i ç in genetik analiz ş artt r.21-OH Eksikli ği * ? 5 -pregnenolon normal veya biraz y ü ksek * Progesteron biraz y ü ksek * 17-OH pregnenolon normal veya biraz y ü ksek * Random 17-OH progesteron 80 ng/ml ü zer i nde ise 21-OH eksikli ği tan s konulur. Tuz kayb t ü rlerinde daha y ü ksektir Normalde 2.95 ng/ml veya 9 mmol/L alt ndad r.. * Yenido ğan taramal a r nda 100 ng/ml s n r al n r. * DHEA-S normal veya biraz y ü ksek * 17-OH progesteron olduk ç a y ü ksek *3 ? -androstenodiol (DHEA, A ve T metaboliti) * Androstenodion y ü ksek * Testosteron k zlarda y ü ksek, erkeklerde normal veya biraz y ü ksek * 11-deoksikortizol ve kortizol normal veya d üşü k bulunur. * Tuz kaybettiren t ü rlerde renin y ü ksektir .11-OH Eksikli ğinde * 17-OH pregnenolon normal veya biraz y ü ksek * 17-OH progesteron normal veya biraz y ü ksek * DHEA-S normal veya biraz y ü ksek * Androstenodion y ü ksek * 11-deoksikortikosteron y ü ksek * 11-deoksikortizol olduk ç a y ü ksek * Testosteron k zlarda y ü ksek, erkeklerde normal veya biraz y ü ksek * Kortizol normal veya biraz d üşü kt ü r.3 ? -OH SD Eksikli ği * ? 5 -pregnenolon y ü ksek * 17-OH pregnenolon olduk ç a y ü ksek * DHEA-S y ü ksek * Progesteron normal veya biraz d üşü k * 17-OH progesteron normal veya biraz d üş ü k * Androstenodion normal veya biraz d üşü k * 11-deoksikortizol, kortizol normal veya biraz d üşü k * Testosteron erkeklerde d üşü k, k zlarda normal veya biraz d üşü kt ü r.20-22 dezmolaz Eksikli ği * Kolesterol y ü ksek * ? 5 -pregnenolon, 17-OH pregnenolon, progesteron, 17-OH progesteron ve t ü m hormonlar d üşü kt ü r 17 ? -OH Eksikli ği * ? 5 -pregnenolon y ü ksek * Progesteron ve 17-deoksister oid progesteron y ü ksek . * 11-deoksikortikosteron y ü ksek . ACTH ile DOC ’ ta 5-10 kat art ş tan y destekler. * Kortikosteron olduk ç a y ü ksek * 18-OH kortikosteron y ü ksektir. * 17-OH pregnenolon, 17-OH progesteron, 11- deoksikortizol, kortizol, DHEA-S, androstenodion ve testosteron d üşü kt ü r. Tan da Radyolojik Ç al ş malar 1- Kemik maturasyonu: Androjen y ü ksekli ği vakalar nda kemik ya ş ileri gider. Yenido ğan d ö neminde nadir g ö r ü len h zlanma ge nellikle 6 aydan sonra ba ş lamaktad r. Kemik maturasyonu ayr ca tedavinin yetersiz veya y ü ksek dozla yap ld ğ n da yans t r. 2- Genitogram: Ü reter a ğz ndan kontrast madde verilerek i ç genital organlar g ö r ü nt ü lenir. V İ R İ L İ ZASYONUN DE Ğ ERLEND İ R İ LMES İ *Klitotomegali: Fetal hayatta klitoral b ü y ü me 27. Gebelik haftas nda maksimal d ü zeye ç kar. Daha sonra pek fazla de ği ş iklik g ö stermez. Genital t ü berk ü l k zlarda klitoris erkeklerde penisi olu ş turur. *Organogenez d ö neminde androjen fazlal ğ labioskrotal k vr mlarda posterior f ü zyon ve kliteromegali yapar. 12 haftal ktan sonra androjenler sadece kliteromegali yapar. *Postnatal androjenler ise kliteromegali, pubar ş , akne ve hirsutism yapar. Klitoris muayenesi i ç in bebek kurba ğa pozisyonunda yat r l r labiomajorlar ayr l r ve klitoris prepisyumu a ç larak sagital ve transvers ç aplar ö l çü l ü r ve mm2 olarak klitoral indeks bulunur.*Total klitoral uzunluk kad nlarda 16 ± 4.3mm dir. Ya ş Normal KAH 0-1 15.1 ? 1.4 137.9 ? 26.9 1-8 15.1 ? 0.9 225 ? 49 8-13 16.7 ? 0.9 212 ? 59 13-18 20.7 ? 1.6 116 ? 14 Tablo: Ya ş lara gore normal ve patolojik klitoral indeks de ğerleri   * 17-35 ya ş yakla ş k 18mm 2 dir e ğer 35mm 2 ’ yi ge ç erse androjenik indeks Kabul edilir. KL İ TEROMEGAL İ SEBEPLER İ Korpora kavernoza normal boyutta 1. -normal varyasyon -SGA ve premat ü rite -zor do ğum, ö dem ve ekimoz 2. Androjen uyar s ile korpus kavernoza b ü y ü mesi - KAH (21, 11 OH, 3beta OHSD) - Ger ç ek hermafrodit 3. Klitoral kist, t ü m ö r veya infiltrasyonlar (lenfoma, hemanjiomaperistoma, lipoma, anjiokeratoma, n ö rofibromatozis, basit ve dermoid kistler)4. Di ğer: BeckWith- Wiedemann, Rabson Mendenhall, Liposdistrofi, Leprechaunism) Premat ü relerde labio majorlarda ya ğ deposu azd r, • labial f ü zyon ve pigmentasyon olmadan klitorisin belirgin olmas normal bir olayd r. Bebeklerde DHEA-S ve Androstenodionun hafif y ü ksek olmas fetal zonun aktivitesini yans t r, 40 haftal ktan sonra d ü zelir.ANOGEN İ TAL ORANTI Ç ocuk kal ç a ve dizden fleksiyonda tutulur ve kar na • hafif ç e bas l r, an ü s merkezi, fourchette (vajinal mukozan n ba ş lang c ) ve klitoris i ş sretlenir. Normal k z yenido ğanda an ü s klitoris aras n n 1/3 ’ ü • an ü s fourchette olmal d r. Bu oran gebelik haftas , boy, a ğ rl k ve ya ş tan etkilenmez. E ğer A-F, A-C ’ nin % 50 ’ sini ge ç iyorsa ileri tetkik gerekmektedir. KAH vakalar nda 0.54 ile 0.70 aras nda bulunmu ş tur. • Parsiyel 21-OH vakalar nda kliteromegali olmadan • posterior f ü zyon olabilir. Callegari C et al. J Pediatr 111:240-243, 1987.Prenatal Androjenler - Beyinde mask ü linizasyon yapar. Erkek t ü r ü davran ş lar sergiler. - K zlarda 2. parma ğ n erkeklerde oldu ğu gibi k sa olmas na yol a ç ar. 2. parmak/4. parmak oran 21-OH eksikli ği bulunan k zlarda d üşü k bulunurTablo: Sa ğ ve sol elde 2/4 parmak oranlar n n kar ş la ş t r lmas   K z hasta (17) K z kontrol (34) Erkek kontrol (34) Sa ğ elde 2/4 oran 0.96 ? 0.06* 1.0 ? 0.06* 0.92 ? 0.08 Sol elde 2/4 oran 0.92 ? 0.05** 0.99 ? 0.06** 0.92 ? 0.08 * p<0.01 **p<0.0004 Ö kten A et al. Early Human Development 70:47-54, 2002.Prader ’ in virilizasyon evreleriPRENATAL BEY İ N MASK Ü L İ N İ ZASYONU K z ç ocuklarda prenatal androjen • maruziyetinin erkek davran ş , erkek arkada ş larla oynama, erkek oyunlar n tercih etme ve agresif davran ş lara yol a ç t ğ g ö zlenmi ş tir. Ayr ca prenatal androjenlerin amigdala • b ü y ü kl ü ğü ve fonksiyonlar n etkiledi ği saptanm ş t r. Amigdala bellek ve ö ğrenme i ç in ö nemli bir organd r. Prenatal glukokortikoid eksikli ği ve adrenal • androjen fazlal ğ amigdala geli ş imini etkiler.3- Ultrasonografi: Ultrasonografiyle s ü rrenal bez yan nda over ve testislerde t ü m ö r ve adrenal rest dokusu ara ş t r l r. Ayr ca inmemi ş testis ve i ç genital organlar n tara n mas nda yararl d r. * KAH vakal a r nda s ü rrenal bez b ü y ü m üş ve serebriform pattern g ö sterir. S ü rrenal bez normalde do ğumdan sonraki 6 hafta i ç inde % 55 k üçü l ü r. Ancak tedaviyle (KAH ’ l vakalarda) ne zaman k üçü ld ü ğü bilinmiyor. Yenido ğanda V veya L ş eklindedir. * Adrenal bezin yenido ğanda uzunlu ğu 14.4, geni ş li ği 1.9 mm ö l çü lm üş t ü r. E ğer uzunluk 20 mm , geni ş lik 4 mm ge ç iyorsa KAH ’ yi destekler.GENET İ K Ç ALI Ş MALAR 1-Molek ü ler genetik ç al ş malar: mutasyon ç al ş malar Genotip her zaman fenotipi yans tmaz. 2-Kromozom ç al ş mas *Hastada 46,XY veya 46,XX oldu ğu ortaya konur *Bazen Turner sendromu veya Triple X kromozom bozuklu ğu da saptanabilir. Kurtoglu S et al. Triple-X syndrome accompanied by Congenital adrenal hyperplasia: case report Turkish J Pediatr 2003 (in press) Atabek ME et al. Female pseudohermaphroditism due to classical 21-hydroxylase deficiency and insulin resistance in a girl with Turner ’ s syndrome (in prepared)TEDAV İ * Tedavide ama ç normal boy, a ğ rl k, puberte ve adult boyun sa ğlamas na y ö neliktir. * Klasik 21-OH eksikli ğinde adrenal androjenlerin supresyonu i ç in glukokortikoidler, elektrolit ve renin d ü zeyinin normalizasyonu i ç in meneralokortikoidler verilir.Tedavide 2 handikap vard r * Hiperkortizolizm (iatrojenik Cushing): obezite, b ü y ü me yetersizli ği, stria, osteoporoz ve hiperlipidemi ile belli olur. * Hiperandrojenizm ise k zlarda virilizasyon ve infertilite, erkekte erken puberte, her iki cinste adult k sa boya ve pituiter adrenal ve gonadal t ü m ö rlere yol a ç ar . a- Glukokortikoid tedavi: Fizyolojik dozda hidrokortizon adrenal yetmezli ği ö nler, ancak ACTH ve androjen supresyon yapmaz. G ü nl ü k kortizol ü retimi yenido ğanda 7-9 , ç ocukuluk ve adolesanda ise 6-8 mg/m 2 /g ü n civar ndad r. * Ç o ğu hastada yeterli doz 12-15 mg/m 2 /g ü n ’ d ü r (2-3 dozda). Sabah 2/4 ak ş am ve yatarken ¼ , sabah 2/3, ak ş am ve yatarken 1/3 veya sabah ½ , yatarken ½ ş eklinde verilebilir. 3 ’ l ü de sabah 6-7, 14-15 ve yatarken, 2 ’ lide sabah 6-7 ve yatarken verilmelidir.*Hafif ve ge ç ba ş layan tiplerde HK 8- 15mg/m2/g ü n, sabah 2/3, ak ş am 1/3 veya sabah ½ , ak ş am ½ ş eklinde verilebilir veya dekzametazon 0.25-0.5mg gece verilebilir. *B ü y ü menin 10mg/ m 2 /g ü n ’ den sonra etkilendi ği g ö zlenmi ş tir. Y ü ksek doz (>20) genellikle yenido ğanda ve testik ü ler adrenal rest varl ğ nda gerekir . * Hidrokortizon dozu 25 mg/m 2 /g ü n ’ ü ge ç memelidir. İ la ç dozu ki ş ilerin glukokortikoid ve androjen metabolizmas ve duyarl l ğ na ba ğl d r. * Uzun etkili kortikosteroidlerden prednizolon 5-7 mg/m 2 /g ü n 2 dozda, dekzametazon 0.25- 0.4 mg yatarken veya 2 dozda verilir. *Dekzametazonun b ü y ü me inhibit ö r etkisi kortizolden 80 kat daha fazlad r. Bu nedenle puberte sonras kullan l r. * Dekzametazonun 1 mg ’ 70mg hidrokortizona e ş de ğerdir. Steroid Glukokortikoid etki Mineralokortik oid etki Yar ö m ü r Kortizol 1.0 1.0 90dk Kortizon 0.7 1.0 90dk Prednizolon 4.0 1.0 200dk Metilprednizolo n 5.0 0 200dk Triamcinolon 5.0 0 200dk Betametazon 25-30 ? 300dk Dekzametazon 25 0 300dk Kortikosteron 0.3 15   Deoksikortikost eron 0.2 100   Aldosteron 0.3 3000   9 ? -florokortizol 10 125   100 ? g 9 ? -florokortizol=1mg kortizol Gillenwater JY et al. Adult and Pediatric Urology Lippincott: Williams Wilkins b- Mineralokortikoidler: Fludrokortizon (9 ? fluorokortizol) kullan l r. Hastada PRA orta de ğ erde tutulacak ş ekilde doz ayarlan r. * Genel doz 100-200mcg/g ü nd ü r. Yenido ğan ve erken ç ocukluk d ö neminde androjen resept ö r cevaps zl ğ nedeni ile y ü ksek dozlar gerek mektedir . * Tuz kaybetmeyen KAH vakalar nda da PRA artabilir. Bu hastalarda 9 ? FC verilerek ald klar steroid dozunda d üş me yap labilir. 0.1mg 9 ? FC verilmesi, HK dozunun glukokortikoid etkinli ği a ç s ndan 1 mg d üşü r ü lmesini sa ğlar .c- Tuz deste ği: Tuz kaybeden tiplerde g ü nl ü k 1-2g NaCl verilir. (100mg/kg/g ü n). * 1g tuzda 18mEq/L sodyum vard r. Tuz deste ğine ö zellikle Hayat n ilk y llar nda i htiya ç vard r. Anne s ü t ü ve form ü lalarda 8mEq/L Na vard r. * Sonra hasta serbest tuz diyetine b rak l r. S caklarda ve egzersizler d e ek tuz verilir. d- İ zlem: Hastan n b ü y ü mesi, hipertansiyon, kemik maturasyonu, Cushing tablosu, pubertal bulgular ve biok i myasal testleri izlenir. * Genellikle 6 ayl k kontroller yap l r. - 24 saatlik ritmi g ö stermesi a ç s ndan ü riner 17-KS ve pregnanetriol bak labilir. - En s k 17-OH progesteron ve androstenodion bak l r. K zlarda ve prepubertal erkeklerde ayr ca testosteron da bak labilir. - Sabah ACTH ’ n n pik yapt ğ d ö nemde kan al n r (ila ç tan ö nce veya ç ok az sonra)* Hedef 17-OH progesteron 4-12ng/ml olmal d r (normalin 3-4 kat ). Çü nk ü a ş r supresyon, Cushing riskini getirir. *Enfeksiyonlarda 17-OHP 10ng/ml ü zerinde ç kabilir. * Androstenodion ya ş -cinse g ö re normal de ğerin 2 kat n a ş mamal d r. Adrenal androjenler g ü n ü n ge ç saatlerinde veya ila ç sonras d üş er. Ancak normalin alt na inecek kadar suprese edilmemelidir. * Mineralokortikoidlerin yetersizli ği ise PRA ile yorumlan r. * PRA normal d ü zeyin ortalar nda tutulmal d r . Suprese PRA a ş r dozu ve hipertansiyon riskini g ö sterir. 21-OH kontrol kriterleri * Ç ok s k kontrol: t ü m vizitlerde 17-OHP d ü zeyi 3.31ng/ml alt nda * İ yi kontrol: 17-OHP 3.31-13.24ng/ml aras nda, plazma renin normal, A normal, DHEA-S normal-s n r n alt nda *K ö t ü kontrol: Plazma renin y ü ksek, T y ü ksek, 17-OHP 13.4ng/ml ’ nin ü zerinde e- Stres Tablosunda Tedavi: Ate ş 38 ? C ge ç erse hidrokortizon dozu 2 ’ ye, 39 ? C ge ç erse 3 ’ e katlan r. Oral alamazsa İ M yap l r. * Major cerrahide 1 g ü n i ç inde 100mg/m 2 /g ü n hidrokortizon 4 dozda İ V verilir. Sonra doz azalt l r. f- Puberte prekoks tedavisi g- Di ğer tedaviler: Antiandrojen tedavi, adrenalektomi gibi. - Prenatal tedaviD İ Ğ ER YEN İ TEDAV İ METOTLARI 1-Testolakton (aromataz inhibit ö r ü ) 2-Flutamid: androjen resept ö r blokeri. Ayr ca kortizol klirensini azaltt ğ g ö sterilmi ş tir. 3-CRH antagonistleri 4-Karbeneksolon: 11betaOHSD inhibisyonu ile kortizol d ü zeyini art r r (meyan k ö k ü ). 5-Gen tedavisi 6-Adrenalektomi : Gereken ila ç dozu adrenal replesman dozunu ge ç ti ğinde d üşü n ü lmelidir.CERRAH İ İ Ş LEMDE * Eskiden 48 saat ö nce ba ş lan rd . Ş imdi 25mg/m 2 Solu-Cortef IV hemen anestezi ö ncesi pu ş e edilir. * Cerrahi prosed ü r s ras nda gidecek ş ekilde 50mg/m 2 inf ü ze edilir. Cerrahi sonras ameliyat s ü resini de dahil ederek 24 saatte 50mg/m 2 inf ü ze edilir. * B ö ylece cerrahi i ş lem s ü resi de dahil ilk 24 saatte 125mg/m 2 kortizol verilir . * 2. g ü n PO alamazsa o g ü n 75mg/m 2 /g ü n inf ü ze edilir. Oral al nca stresin durumuna ba ğ l olarak 1-4 kat PO doz verilir ve en k sa s ü rede g ü nl ü k idame doza d ö n ü l ü r. * Solu-Cortef 20mg ve 0.1mg Florinef=1mg DOCA ve 1/5 ç ay ka ş ğ tuz (1 g tuz) veya 18 mEq Na eklenir.PRENATAL TANI ve TEDAV İ Gebeli ğin do ğrulanmas 5 haftal kken maternal E3 ö l ç 5-7haftal kta 2 0 mcg/kg/g ü n dekzametazon Koryonik villus ö rne ği (10-12 hafta) Y-spesifik DNA prob ile CYP 21 analiz Erkek K z ve etkilenmemi ş K z ve etkilenmi ş Annede plazma kortizol, plazma ve ü riner E3 izlenir E3 suprese olursa dekza dozu azalt labilir Do ğumda tan do ğrulan r Ş ekil: Prenatal KAH tan s ve fetal tedavi * Di ğer prenatal tes t ler: Gebelik haftalar na g ö re belirlenmi ş standartlar n ü zerinde adrenal bez b ü y ü kl ü ğü ve serebriform g ö r ü nt ü fikir verebilir. * Ayr ca tuz kaybettiren 21-OH vakalar nda ilk trimestr nuchal translucency artmas g ö zlenmektedir. * Koryonik villus ö rnekleme sinde % 2 gebelik kayb ve ekstremite malformasyonlar g ö r ü lebilir.  Prenatal Dekzametazon Tedavisi * 20mcg/kg/g ü n dekzametazon 2-3 dozda verilir (0.7mg/m 2 /g ü n). Bu doz adrenal supresyon i ç in gece verilen doza yak nd r. * Dekzametazonun yararlar : Annede daha az simfizolizis, fetusta normal/norm a le yak n eksternal genitalya ve androjenik beyin etkilenmesinden ko r unurFigure 6. Genitalia of prenatally treated (bottom) and untreated (top) siblings with Classical CAH owing to 21- hydroxylase deficiency. The prenatally untreated girl (top) has virilized genitalia with an enlarged clitoris and scrotalization of the labia majora (Prader IV). The prenatally treated sib was born with normal female genitalia.* Dekzametazonun riskleri: - Annede a ş r kilo alma, stria, ö dem, hipertansiyon, gestasyonel diyabet (kan ş ekeri ve OGTT), hirsutism - Bebekte- Ç ocukluk-Adult: b ü y ü me s n rlanmas , geli ş im gerili ği, konjenital malformasyonlar, adultta metabolik sendromUZUN S Ü REL İ PROBLEMLER 1-Boy problemi *Adult boy: Klasik ve non klasik KAH vakalar nda adult boyun k sa oldu ğu bilinmektedir. *Tuz kaybeden vakalarda ilk 2 y ll k boy uzamas olduk ç a etkilenir ve final boy kayb nda rol oynar. *Glukokortikoid fazlal ğ yan nda Na deplesyonu ö neml bir fakt ö rd ü r. *Tuz kaybetmeyen KAH vakalar nda boy kayb n n en ö nemli nedeni ge ç tan almas d r. 2-T ü m ö r geli ş imi *KAH vakalar nda over, testis, s ü rrenal ve pituiter t ü m ö r geli ş im riski vard r. Ba ş F et al. Bilateral ovarian steroid cell tumor in CAH due to classical 11 ? hydroxylase deficiency. JPEM 13:663-667, 2000. Kurtoglu S et al. Adrenocortical adenoma associated with inaduquately treated CAH. JPEM 2004 (in press) 3-Obezite ve ins ü lin direnci 4- İ nfertilite (anovulasyon, PCOS, azospermi) 5-Davran ş problemleri 6-Cinsiyet y ö nelim problemleri KAH TARAMA * Genellikle 21-OH i ç in yap l r. ABD ’ de 1/15.000, Avrupa ’ da 1/10.000-1/40.000, Japonya ’ da ise 1/21.000 oran ndad r. * Yenido ğan taramas yla klinik tablo bulunmadan % 70 klasik 21-OH vakalar n n yaklanmas n sa ğlar. Kalan % 30 vaka klinik olarak ş ü phe edilir. * Yalanc pozitif premat ü relerde s kt r. Yalanc negatif sonu ç lar olduk ç a d üş ü k orandad r ve basit virilizan tiptedir. * 3. g ü nden sonra filtre ka ğ d ile al nan kandan 17-OHP ç al ş l r. *Spironolakton 17-OHP ö l çü m ü ile interferans yapar.Do ğ rulama 17-OHP d ü zeyi Hafif y ü ksek O rta y ü ksek Belirgin y ü ksek Mat ü r 8-20ng/ml 20-50ng/ml >50 ng/ml Pr emat ü r 15-20ng/ml 25-60ng/ml >60 ng/ml Sadece izle, A ral kl elektrolitler Hidrokortizon ba ş la bazen elektrolit, B ü y ü me, fizik muayene, Elektrolit kontrol f izik muayene androjen d ü zeyini izle v e androjen d ü zeyine bak B ü y ü me h zlan rsa, androjen y ü ksek Gecikmeden rahats oz olunursa ve elektrolit anormalse tedaviye ba ş lan r belki tedaviye ba ş lan r Ş ekil: 17-OHP y ü ksek ve ba ş lang ç elektrolitleri normal asemptomatik yenido ğanlarda izlenecek yol.