Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları 2 Çocukluk Çağında Hematopoietik Kök Hücre Nakli Ç OCUKLUK Ç A Ğ INDA HEMATOPO İ ET İ K K Ö K H Ü CRE NAKL İ Dr. Ö znur D ü zoval Mersin Ü niv. Ç ocuk Sa ğl ğ ve Hastal klar Anabilim Dal Ç OCUKLUK Ç A Ğ INDA HKHN Tarih ç e 1939 - İ lk kemik ili ği nakli ? 1960 - HLA s./doku tiplerinin bulunmas ? 1968- Minnesota Ü niv ’ nde ilk ba ş ar l K İ T ? 1969-1975 Klasik tedaviye yan ts z akut ? l ö semi ve a ğ r aplastik anemi ’ de HLA- uygun karde ş ten ilk ba ş ar l K İ T Son yirmi y lda se ç ilmi ş vakalarda otolog ? K İ T uygulamalar Periferik kan ve kordon kan k ö k ? h ü crelerinin kullan labilece ğinin g ö sterilmesi Ç OCUKLUK Ç A Ğ INDA HKHN Tarih ç e“International Bone Marrow ? Transplantation Registry” “Autologous Blood & Marrow ? Transplantation Registry” www. ibmtr.org ? 1986-“National Marrow Donor Program” ? www.marrow.org, www. bmtinfo.org ? Ç OCUKLUK Ç A Ğ INDA HKHN Uluslararas kurulu ş lardan baz lar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IBMTR/ABMTR’YE BA Ğ LI MERKEZLER İ N DA Ğ ILIMI / 2002 SUM02_2.pptÇ ocukluk ç a ğ maliyn t ü m ö rlerinin ? b ü y ü k b ö l ü m ü nde doz-yan t ili ş kisi vard r. İ la ç dozlar ile apoptoz geli ş en t ü m ö r h ü cre ? kitlesi aras nda do ğrusal ili ş ki bulunmas Bu nedenle HKHN se ç ilmi ş vakalarda ? alternatif olu ş turur. Ç OCUKLUK Ç A Ğ INDA HKHNHaz rlama rejimi ? B ü y ü me ve geli ş me ü zerine olumsuz ? etkileri olmas ( ö r. TBI) Ç ocukluk ç a ğ t ü m ö rlerinin oran ? ALL d ş ndaki ç ocukluk ç . maliyn ? t ü m ö rleri eri ş kin t ü m ö rlerine g ö re daha az s kl kla g ö r ü lmektedir. Bu nedenle b ü y ü k randomize ç al ş malar yap lmas g üç t ü r. Ç OCUKLUK Ç A Ğ INDA HKHN DEZAVANTAJLARIFarmakokinetik ? Ç ocukluk ç a ğ nda bir ç ok ilac n ? farmakokineti ği farkl d r. Busulfan ve di ğer ila ç lar n eri ş kinler i ç in uygun doz ve ş emalar ç ocuklar i ç in uygun olmayabilir. Ç OCUKLUK Ç A Ğ INDA HKHN DEZAVANTAJLARIA ğ r GVHH geli ş me riski eri ş kinlere ? g ö re daha azd r. Parsiyel uygun aile bireyleri ya da ? akraba olmayan uygun vericiden HKHN ’ de ç ocuklar n tolerans daha y ü ksektir. HKHN ile ili ş kili ö l ü m oran daha ? d üşü kt ü r. Ç OCUKLUK Ç A Ğ INDA HKHN AVANTAJLARIAllojenik kemik ili ği ? Doku tipi tam uygun karde ş ? Alternatif vericiler ? Doku tipi kismi uygun ya da haploidentik aile ? bireyleri Akraba olmayan doku tipi uygun vericiler ? Sinjenik kemik ili ği ? İ dentik ikizden elde edilen k ö k h ü creler ? K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 1. Kemik ili ği K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 1. Kemik ili ği Otolog kemik ili ği ? Hastan n kendi k ö k h ü creleri ? dondurularak saklan r ve haz rlama rejiminden sonra “ in vivo ” ya da “ ex vivo ” ar nd rma (purging) i ş lemi yap larak kullan l r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 2. Periferik kan (PKHKH) 1986- Rekombinant b ü y ü me fakt ö rleri ? kullan larak dola ş mdaki k ö k h ü crelerin say lar n n art r lmas - yakla ş k 100 kat- temeline dayan r (2x10 6 CD34+h ü cre/kg). Bu y ö ntem kullan ld ğ nda nakil sonras ? hematolojik d ü zelme s ü resinin daha k sa oldu ğu g ö sterilmi ş tir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 2. Periferik kan (PKHKH) Otolog PKHKH daha s k kullan l r. Bu ? vakalarda uygulama ö ncesi ar nd rma i ş lemi gerekmektedir. Allojenik PKHKH kullan lmas n n ? kronik GVHH riskini art rabilece ği g ö sterilmi ş tir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 2. Periferik kan (PKHKH) Ç ocukluk ç a ğ ndaki sa ğl kl vericilere ? PKHKH toplayabilmek i ç in b ü y ü me fakt ö rleri verilmesi (?) ve aferez i ç in uygun damar yolunun sa ğlanmas ndaki g üç l ü kler nedeniyle ç ocuklar allojenik periferik k ö k h ü cre vericisi olarak daha az kullan lmaktad r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN / Tarih ç e 1980- Kordon ve plasentadan elde edilen ? kan n zengin bir k ö k h ü cre kayna ğ oldu ğunun g ö sterilmesi 1988 - İ lk akraba d ş kordon kan ? HKHN ’ nin Fankoni anemili bir ç ocu ğa yap lmas ( Paris ) K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN / Tarih ç e 1991 - Kanserli hastalarda ilk ba ş ar l ? kordon kan HKHN ’ nin KML ’ li bir ç ocu ğa yap lmas 1992 - İ lk kordon kan bankas n n ? kurulmas ( Arizona Ü niversitesi, ABD ) K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN “ In effect, one of the miracles of birth, previously disregarded, now offers the miracle of life to thousands of patients”. Dr. David T. Harris Arizona Ü niversitesi, ABD. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 4.Fetal karaci ğer A ğ r imm ü n yetmezlik ve do ğumsal ? metabolik hastal klarda in utero (26-30. Haftalarda) verilmi ş tir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI Embriyonik h ü creler??? ?YA Ş LARA G Ö RE ALLOJEN İ K K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI / IBMTR,1995-2000 H K H N ’ N İ N O R A N I ( % ) SUM02_27.ppt 100 0 20 40 60 80 1995-1997 1998-2000 1995-1997 1998-2000 Kemik İ li ğ i Periferik kan Kordon kan ? 20 ya ş ? 20 ya şYA Ş LARA G Ö RE OTOLOG K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI, 1995-2000 SUM02_28.ppt H K H N ’ N İ N O R A N I ( % ) 100 0 20 40 60 80 1995-1997 1998-2000 1995-1997 1998-2000 Kemik ili ğ i (K İ ) Periferik kan (PK) K İ + PK ? 20 ya ş ? 20 ya şStandart tedavi yakla ş m olarak ? HKHN ’ nin di ğer tedavi y ö ntemlerine ? ü st ü nl ü ğ ü kan tlanm ş durumlarda en uygun zamanda yap lmas ö nerilir. HKHN END İ KASYONLARIİ kinci bir tedavi se ç ene ği olarak ? HKHN ’ nin di ğer tedavi y ö ntemlerine ? ü st ü nl ü ğ ü kan tlanamam ş durumlarda, hasta bilgilendirilerek, etik kurul onay alm ş ulusal ya da uluslararas protokollere kat larak yap lmas ö nerilir. HKHN END İ KASYONLARIKUZEY AMER İ KA’DA HASTALIKLARA G Ö RE HKHN SAYILARI, IBMTR, 2000 SUM02_45.ppt H K H N 4,500 0 500 1,000 1,500 2,000 Non-Hodgkin Lenfoma AML CML Hodgkin Hastal ı ğ ı Over Ca Allojenik (Total hasta = 6,700) Otolog (Total hasta= 11,000) 2,500 3,000 4,000 3,500 Multipl Miyelom Meme Ca ALL MDS / Di ğ er Lösemiler Di ğ er Ca Maliyn olmayan hast. KLLD Ü NYADA YILLIK HKHN SAYILARI, 1970-2000 MDM01_21.ppt H K H N S A Y I L A R I YILLAR 1970 1975 1980 1985 1990 1995 0 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 30,000 35,000 40,000 Otolog Allojenik 2000YILLARA VE YA Ş LARA G Ö RE ALLOJEN İ K KEM İ K İ L İĞİ HKHN*, 1983-2000 SUM02_29.ppt T R E N D , % 100 0 20 40 60 80 1983-1988 1989-1994 1995-2000 ? 20 ya ş 21-40 ya ş 41-50 ya ş ? 50 ya ş *AML, ALL, CMLYILLARA VE YA Ş LARA G Ö RE OTOLOG HKHN*, IBMTR, 1989-2000 SUM02_30.ppt % 100 0 20 40 60 80 1989-1992 1993-1996 1997-2000 ? 20 ya ş 21-40 ya ş 41-50 ya ş ? 50 ya ş * AML, ALL, NHL, Hodgkin hastal ğ , Multipl Miyelom? 20 YA Ş INDAK İ HASTALARDA DON Ö R T İ P İ NE G Ö RE ALLOJEN İ K HKHN / IBMTR, 1986-2000 SUM02_37.ppt H K H N 10,000 0 2,000 4,000 6,000 8,000 1986-1988 1989-1991 1992-1994 1995-1997 1998-2000* * 2000 verileri tamamlanmam ş t r . Akraba Akraba olmayanAkut lenfoblastik l ö semi ? Birinci tam remisyon ? Y ü ksek risk grubunda - ? t(9;22)/bcr-abl ? t(4;11)/ MLL-AF4 ? İ nd ü ksiyon sonras M2/M3 kemik ili ği ? Hipodiploidi (<45 kromozom) ? Steroide k ö t ü yan t ve T-ALL ya da BK >100.000/ ? L- ? Doku tipi tam uygun karde ş i varsa allojenik ? HKHN L Ö SEM İ LERDE HKHN END İ KASYONLARIAkut lenfoblastik l ö semi ? İ kinci tam remisyon ? Erken - tedavi alt nda ya da tedavi sonras ilk 6 ? ayda- kemik ili ği r ö laps Erken - tedavinin ilk 18 ay i ç inde- izole santral ? sinir sistemi r ö laps Doku tipi tam uygun karde ş i varsa r ö laps ? tedavisinin 3-6. aylar i ç inde allojenik HKHN L Ö SEM İ LERDE HKHN END İ KASYONLARIAkut lenfoblastik l ö semi ? İ kinci tam remisyon ? Ge ç kemik ili ği r ö laps nda doku tipi tam uygun ? karde ş i varsa allojenik HKHN ö nerilmektedir. Ö zellikle T-ALL ve d ö rt haftadan uzun s ü rede ? remisyona girenlerde doku tipi tam uygun karde ş i varsa allojenik HKHN rutin uygulanmaktad r. L Ö SEM İ LERDE HKHN END İ KASYONLARIAkut Lenfoblastik L ö semi ? İ kinci tam remisyon ? Otolog HKHN (ar nd rma yap larak) ? Akut Bifenotipik L ö semi ? Akut Undiferansiye L ö semi ? L Ö SEM İ LERDE HKHN END İ KASYONLARIALLOJEN İ K K İ HKHN SONU Ç LARI Akut Lenfoblastik L ö semi 84 64 58 50 52 43 40 3.5 13 42 15 - - 45 CY/TBI CY/TBI CY/TBI CY/TBI CY/TBI TBI/VP-16, CY/TBI Ç e ş itli TR1 TR2 TR2 TR1,2 TR2 TR2, >2 TR2 * * * ? * * * 31 31 57 15 51 15 255 French G. MSK Seattle Seattle BFM G. Minnesota IBMTR DFS (%) R ö laps (%) Haz rl k rejimi Remisyon Verici Hasta say s Merkez * HLA-identik verici; ? HLA-uygun ya da minor-mismatch unrelated verici; MSK, Memorial Sloan-Kettering IBMTR, International Bone Marrow Transplantation Registry.DON Ö R T İ P İ VE REM İ SYON DURUMUNA G Ö RE ALL’DE ALLOJEN İ K HKHN SONU Ç LARI, <20 YA Ş , 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar SUM02_6.ppt P = 0.0001 1 2 3 4 6 5 HLA-uygun karde ş , TR1 (N = 561) HLA-uygun karde ş , TR2+ (N = 962) Akraba olmayan, TR2+ (N = 805) Akraba olmayan, TR1 (N = 280) OTOLOG K İ HKHN SONU Ç LARI Akut Lenfoblastik L ö semi 63 23 2 20 - TR ? 3 17 32 67 45 33 - 60 27 33 - 78 42 7 36 83 14 1 6 - - 155* 66* 15* 56 83 Minnesota DFCI Jena AIEOP EORTC DFS (%) R ö laps (%) TR2 TR1 Hasta say s Merkez AIEOP, Italian Pediatric Cooperation Group; TR, Tam remisyon; DFCI, Dana Farber Cancer Institute; EORTC, European Survey; * Ar nd rmada MOAB kullan lan vakalarALL’DE OTOLOG HKHN SONU Ç LARI IBMTR,1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_10.ppt P = 0.0001 5 TR1 (N = 187) TR2+ (N = 168) Remisyonda olmayan (N = 61)Akut miyeloblastik l ö semi ? Birinci tam remisyon ? D üş ü k risk grubu-M3, Down S, tedavi yan t iyi ? t(8;21) ve inv(16)- d ş ndaki t ü m hastalarda Doku tipi tam uygun karde ş i varsa allojenik HKHN ? Doku tipi tam uygun karde ş i yoksa otolog HKHN ? L Ö SEM İ LERDE HKHN END İ KASYONLARIAkut miyeloblastik l ö semi ? İ kinci tam remisyon ? Doku tipi tam uygun karde ş i varsa allojenik ? HKHN Doku tipi tam uygun karde ş i yoksa otolog ? HKHN ya da yo ğun kemoterapi L Ö SEM İ LERDE HKHN END İ KASYONLARI Allogenik K İ HKHN SONU Ç LARI Akut Miyeloblastik L ö semi 84 64 58 50 52 43 CY/TBI CY/TBI CY/TBI CY/TBI CY/TBI BUCY TR1 TR1 TR1 TR1 TR1 TR1 * * * * * * 38 73 a 19 a 89 92 11 Seattle Minnesota St. Jude CCG-251 CCG-213 Sweden DFS (%) Haz rl k rejimi Remisyon Verici Hasta say s Merkez a Ç ocuk ve gen ç eri ş kinler; *HLA-identik karde ş verici; CCG, Children ’ s Cancer Group.DON Ö R T İ P İ VE REM İ SYON DURUMUNA G Ö RE AML’DE ALLOJEN İ K HKHN SONU Ç LARI IBMTR, 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar SUM02_4.ppt P = 0.0001 HLA-uygun, TR1 (N = 3,298) HLA-uygun, TR2+ (N = 837) Akraba olmayan, TR1 (N = 424) Akraba olmayan, TR2+ (N = 567) 1 2 3 4 6 5AML’DE REM İ SYON DURUMUNA G Ö RE HLA-UYGUN KARDE Ş TEN HKHN SONU Ç LARI <20 YA Ş , 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar SUM02_5.ppt P = 0.0001 TR2+ (N = 184) TR1 (N = 839) 1 2 3 4 6 5 OTOLOG K İ HKHN SONU Ç LARI Akut Miyeloblastik L ö semi - - - - Mafosf. 4-HC 4-HC 4-HC MOAB Ar nd r. y ö ntemi 31 87 59 48 61 41 30 61 51 48 12 45 43 36 49 58 39 - - - 17 34 - - 98 13 48 33 24 - - 22 48 - - - 33* 24 a 17 34* 22* 48* 98* 13 a 48* Belgium Melbourne Italian English German John Hopkins John Hopkins CHLA City of Hope DFS (%) Relaps (%) Rel 1/ TR2 TR1 Hasta say s Merkez * Ç ocuk ve eri ş kinler; a Ç ocuklar; TR, Tam remisyon; 4-HC, hidroperoksisiklofosfamidAML’DE OTOLOG HKHN SONU Ç LARI <20 YA Ş , 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar SUM02_8.ppt P = 0.0001 1 2 3 4 6 5 TR1 (N = 209) TR2+ (N = 64) Remisyonda olmayan (N = 29)Kronik miyelositik l ö semi ? Eri ş kin tipi kronik miyelositik l ö semi (Ph+) ? J ü venil miyelomonositik l ö semi (JMML) ? L Ö SEM İ LERDE HKHN END İ KASYONLARIKronik miyelositik l ö semi ? Doku tipi tam uygun karde ş i varsa t ü m ? hastalara ilk bir y l i ç inde allojenik HKHN uygulanmal d r. Uygun karde ş i yoksa bir antijen uygunsuz ? aile bireyi ya da tam uygun aile d ş bireylerden HKHN yap labilir. L Ö SEM İ LERDE HKHN END İ KASYONLARIDON Ö R T İ P İ VE HASTALIK S Ü RES İ NE G Ö RE KML / KRON İ K FAZDA ALLOJEN İ K HKHN SONU Ç LARI, 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_3.ppt P = 0.0001 HLA-uygun karde ş , ? 1y (N = 2,876) HLA-uygun karde ş , ? 1y (N = 1,391) Akraba olmayan, ? 1y (N = 613) Akraba olmayan, ? 1y (N = 936) 5Refrakter Anemi ve RARS ? Doku tipi tam uygun karde ş i varsa ? transf ü zyonlarla duyarlanma olmadan, demir birikimi ve infeksiyonlar geli ş meden allojenik HKHN ö nerilir. M İ YELOD İ SPLAST İ K SENDROM ’ DA HKHN RAEB, RAEB-t ve JMML vakalar nda ? Doku tipi tam uygun karde ş i varsa en k sa ? s ü rede allojenik HKHN uygulanmal d r. Doku tipi tam uygun karde ş i yoksa bir ? antijen uygunsuz aile bireyinden allojenik HKHN kuvvetle ö nerilir. Doku tipi tam uygun aile d ş bireylerden ? de allojenik HKHN yap labilir. M İ YELOD İ SPLAST İ K SENDROMDA HKHN M İ YELOD İ SPLAST İ K SENDROM’DA ALLOJEN İ K HKHN SONU Ç LARI, <20 YA Ş , 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_12.ppt P = 0.0002 5 Akraba olmayan, RA / RARS (N = 33) Akraba olmayan, RAEB / RAEB-T / KMML (N = 95) HLA-uygun karde ş , RA / RARS (N = 48) HLA-uygun karde ş , RAEB / RAEB-T / KMML (N = 97)Klasik kemoterapi rejimleriyle uzun ? s ü reli ya ş am ş ans <%30 olan ve doz- yan t ili ş kisi g ö sterilen vakalarda remisyon ya da minimal rezid ü el hastal k varl ğ nda otolog HKHN ya da kemik ili ği tutulumu varsa allojenik HKHN ö nerilir. SOL İ D T Ü M Ö RLERDE HKHN END İ KASYONLARITedaviye diren ç li vakalarda ? En az üç k ü r ve iki farkl kemoterapi ? rejiminden sonra radyoterapi uygulanmas , 2-3 ay sonra yap lan de ğerlendirmede iyi yan t al namad ğ n n saptanmas Doku tipi uygun karde ş i varsa allojenik ya ? da otolog HKHN uygulanabilir. HODGK İ N HASTALI Ğ I ’ NDA HKHN Nakil sonras hastal ks z ya ş am %20-30 ? Evre III ve IV hastal kta birinci tam ? remisyonu 12 aydan daha k sa s ü rm üş r ö laps vakalara otolog HKHN ö nerilir. HODGK İ N HASTALI Ğ I ’ NDA HKHN HODGK İ N HASTALI Ğ I’NDA OTOLOG HKHN SONU Ç LARI, 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_16.ppt P = 0.0001 5 TR1 (N = 184) TR2+ (N = 734) Remisyona girmeyen (N = 632) R ö laps (N = 1,806)Standart tedaviye k ö t ü yan tl (<%50) ? vakalarda Doku tipi tam uygun karde ş i varsa yo ğun ? kemoterapiden sonra, tedavi ba ş lang c ndan 3-4 ay sonra, allojenik HKHN ö nerilir. Uygun karde ş yoksa ve kemik ili ği tam ? remisyonda ise otolog HKHN ö nerilir. HODGK İ N DI Ş I LENFOMA ’ DA HKHN B-h ü creli HDL vakalar nda iki k ü r ? tedaviye yeterli yan t al namam ş sa yo ğun tedaviye devam edilmesi ve viabl t ü m ö r varl ğ saptananlarda doku tipi tam uygun karde ş i varsa allojenik HKHN ö nerilir. HODGK İ N DI Ş I LENFOMA ’ DA HKHN D İ FF Ü Z B Ü Y Ü K H Ü CREL İ LENFOMA’DA OTOLOG HKHN SONU Ç LARI, 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_19.ppt P = 0.0001 5 TR1 (N = 362) TR2+ (N = 657) R ö laps (N = 1,746) Remisyona girmeyen (N = 911)D İ FF Ü Z B Ü Y Ü K H Ü CREL İ LENFOMA’DA HLA-UYGUN KARDE Ş TEN YAPILAN HKHN SONU Ç LARI, 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_20.ppt P = NS 5 TR1 (N = 25) R ö laps (N = 177) Remisyona girmeyen (N = 124)Bir ya ş ndan b ü y ü k Evre III / IV ? vakalarda tam remisyon ya da ç ok iyi parsiyel remisyon sa ğlanabilirse tedavinin 4-5. aylar nda HKH toplanmas ve otolog HKHN ö nerilir. HKH toplanmas ndan ö nce kemik ili ği ? tutulumu olmad ğ g ö sterilmelidir. R ö laps vakalar nda nakil ö nerilmez. ? N Ö ROBLASTOMA ’ DA HKHN N Ö ROBLASTOMA’DA OTOLOG HKHN SONU Ç LARI, 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_26.ppt P = NS 5 Remisyon (N = 412) Remisyonda olmayan (N = 327)Primer diren ç li vakalarda k smi yan t ? varsa otolog HKHN ö nerilebilir. R ö laps vakalar nda en az iki k ü r tedaviye ? k smi yan t varsa (>%50 k üçü lme) otolog HKHN se ç ene ği ö nerilebilir. W İ LMS T Ü M Ö R Ü ’ NDE HKHN Evre IV hastal kta tedaviye k smi yan t ? varsa ya da ç ok b ü y ü k t ü m ö rler ile pelvik t ü m ö rlerde tedaviye >%90 yan t varsa otolog HKHN ö nerilebilir. HKHN ’ nin standart tedaviye ü st ü nl ü ğü ? g ö sterilememi ş tir. Y ü ksek risk-lokal h; 5-y ll k DFS %40-50 ? Metastatik h; 5-y ll k DFS <%20-45 ? EW İ NG SARKOMU ’ NDA HKHN T ü m Evre IV vakalarda ? G ö vde, ekstremite ya da perine yerle ş imli ? ya da alveoler tip Evre III vakalarda Tedaviye yan t >%50 ise otolog HKHN ? ö nerilebilir. DFS oranlar ESFT ’ e benzer bulunmu ş tur. RABDOM İ YOSARKOM ’ DA HKHN Y ü ksek dereceli (G. Multiforme, ? medulloblastom, pons gliomu) ve kemoterapiye yan t veren hastalarda otolog HKHN ö nerilebilir. Sonu ç lar umut verici de ğildir. ? BEY İ N T Ü M Ö RLER İ ’ NDE HKHN Tedaviye yetersiz yan t al nan diren ç li ? vakalar ve tedaviye k smi yan tl r ö laps vakalar nda otolog HKHN ö nerilebilir. GERM H Ü CREL İ T Ü M Ö RLER ’ DE HKHN OTOLOG K İ HKHN SONU Ç LARI Solid t ü m ö rler 26 33 20 (3 y l) 63 (3 y l) 38 (3 y l) 45 (6 y l) 45 (3 y l) 32 (3 y l) Rek ü rren, yan tl Rek ü rren, yan tl Rek ü rren Rek ü rren, yan tl Rek ü rren, yan tl Rek ü rren, yan tl İ lk tan da, yan tl İ lerleyici hastal k Primer beyin Astrositom Ewing S. Ewing S. Ewing S. Ewing S. N ö roblastom N ö roblastom 23 45 42 20 65 17 45 23 Gustave-Roussy MSK EBMT Gainesville NCI Dusseldorf CCG CHOP DFS (%) HKHN s ras nda T ü m ö r Hasta say s Merkez MSK, Memorial Sloan-Kettering Cancer Ins.; EBMT, European Bone Marrow Transplant Group; NCI, National Cancer Ins.; CCG, Children ’ s Cancer G.; CHOP Children ’ s Hosp. Of Philadelphia.Doku tipi tam uygun karde ş i varsa erken ? d ö nemde allojenik HKHN kuvvetle ö nerilir. 222 T. Major vakas nda HKHN sonu ç lar ? Klas 1 OS %94 EFS %94 ? Klas 2 “ %80 “ %77 ? Klas 3 “ %61 “ %53 ? (1990- N Eng J Med ) TALASEM İ MAJOR VE HKHN Y ü ksek riskli vakalarda ? A ğ r n ö rolojik komplikasyon ? Yineleyen akut g ö ğü s sendromu ? S k (>3-4 kez/y l), ş iddetli a ğr atak./ priapizm ? Evre I-II orak h ü creli a. akci ğer hastal ğ ? Orak h ü creli a. nefropatisi (GFR 30-50ml/dak) ? Ç ift yanl proliferatif retinopati ve g ö rme bzk ? Birden fazla eklemde osteonekroz ? Transf ü zyon ile ili ş kili alloimm ü nizasyon ? doku tipi uygun karde ş ten allojenik HKHN ORAK H Ü CREL İ ANEM İ VE HKHN 1995- 69 vakada HKHN ? D üş ü k riskli grupta EFS %86, DFS %90 ? 1992 ’ den sonra Hidroksi ü rea ’ ya yan ts z, ? stroke ya da alloimm ü nizasyon geli ş enlerde doku-uygun karde ş varsa HKHN ö nerilir. Bernaudin F. Pathol Biol 1999;47 (1) ORAK H Ü CREL İ ANEM İ VE HKHN A ğ r Aplastik Anemi vakalar nda ? Tan m : En az iki sitopeni olmas (TNS ? <500/ ? l, trombosit say s <20.000/ ? l, retik ü losit say s <20.000/ ? l) ve kemik ili ği h ü cresel elemanlar n n <%25 olmas Doku tipi tam uygun karde ş varsa en k sa ? s ü rede allojenik HKHN ö nerilir. APLAST İ K ANEM İ VE HKHN Edinsel Aplastik Anemi A ğ r Aplastik Anemi vakalar nda ? Tam uygun karde ş i olmayanlarda ? imm ü nos ü pressif tedavi ö nerilir. İ ki k ü r tedaviye yan t al namayan ? vakalarda bir antijen uygunsuz aile bireyi ya da tam uygun aile d ş bireylerden allojenik HKHN yap labilir. HKHN ö ncesinde DEB testi yap lmal d r. ? APLAST İ K ANEM İ LER VE HKHN Edinsel Aplastik Anemi A Ğ IR APLAST İ K ANEM İ ’DE DON Ö R T İ P İ NE G Ö RE ALLOJEN İ K HKHN SONU Ç LARI, <20 YA Ş 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_14.ppt P = 0.0001 5 HLA-Uygun karde ş (N = 844) Akraba olmayan (N = 244)Hematolojik bulgular ortaya ç kt ktan ? sonra transf ü zyon gereksinimi olmadan ya da en k sa s ü rede Doku tipi tam uygun karde ş ten allojenik ? HKHN ö nerilir. Verici karde ş i ç in mutlaka DEB testi yap lmal d r. Bir antijen uygunsuz aile bireyi ya da tam ? uygun aile d ş vericiden allojenik HKHN kuvvetle ö nerilir. APLAST İ K ANEM İ LER VE HKHN Fankoni Aplastik Anemisi DON Ö R T İ P İ NE VE YA Ş A G Ö RE FANKON İ APLAST İ K ANEM İ S İ ’NDE ALLOJEN İ K HKHN SONU Ç LARI, 1994-1999 Y a ş a m o r a n l a r , % 100 0 20 40 60 80 0 Y llar 1 2 3 4 6 SUM02_15.ppt P = 0.0001 5 HLA-uygun karde ş , ? 10y (N = 109) Akraba olmayan, ? 10y (N = 36) HLA-uygun karde ş , ? 10y (N = 100) Akraba olmayan, ? 10y (N = 58)Doku tipi tam uygun karde ş ten allojenik ? HKHN ö nerilir. Paroksismal Nokt ü rnal Hemoglobin ü ri ve HKHNA ğ r kombine imm ü n yetmezlik ? Doku tipi tam uygun karde ş ten erken ? d ö nemde allojenik HKHN ö nerilir. Uygun karde ş yoksa bir-iki antijen ? uygunsuz aile bireyi, tam uygun akraba d ş verici ya da haploidentik aile bireyinden allojenik HKHN ö nerilir. İ MM Ü N YETMEZL İ KLER VE HKHNWiskott-Aldrich Sendromu ? Doku tipi tam uygun karde ş ten erken ? d ö nemde allojenik HKHN ö nerilir. Uygun karde ş yoksa tam uygun akraba d ş ? verici, bir-iki antijen uygunsuz aile bireyi ya da haploidentik vericiden allojenik HKHN ö nerilir. İ MM Ü N YETMEZL İ KLER VE HKHNMHC-Class II eksikli ği (Bare Lenfosit S.) ? Doku tipi tam uygun karde ş ten erken ? d ö nemde (<2ya ş ) allojenik HKHN ö nerilir. “Common Variable” İ mm ü n yetmezlik ? Ataksi-Telenjiektazi ? İ MM Ü N YETMEZL İ KLER VE HKHNKostmann Sendromu ? G-CSF tedavisine yan ts z vakalarda ? DiGeorge Sendromu ? Omenn's Sendromu ? X ’ e ba ğl Lenfoproliferatif Hastal k ? İ MM Ü N YETMEZL İ KLER VE HKHNHiper IgM Sendromu (CD40-L eksikli ği) ? Doku tipi tam uygun karde ş , tam uygun ? akraba d ş vericiden erken d ö nemde allojenik HKHN ö nerilir. Aile i ç i uygunsuz vericilerden uygulama ? ö nerilebilir. İ MM Ü N YETMEZL İ KLER VE HKHNA ş a ğ daki durumlardan biri varsa ? Gama-interferon tedavisine yan ts zl k ? Proflaksiye kar ş n a ğ r infeksiyon ataklar ? erken d ö nemde doku tipi uygun karde ş ten ? allojenik HKHN ö nerilir. FAGOS İ TER S İ STEM H. VE HKHN Kronik gran ü lomat ö z hastal kCD11/18 Eksikli ği olarak ta bilinmektedir. ? Erken d ö nemde doku tipi tam uygun ? karde ş ya da alternatif vericilerden allojenik HKHN ö nerilir . FAGOS İ TER S İ STEM H. VE HKHN L ö kosit adezyon defektiChediak-Higashi, N ö trofil aktin defekti, ? Griselli Sendromu Erken d ö nemde doku tipi tam uygun karde ş ? allojenik HKHN ö nerilir. S ras yla bir-iki antijen uygunsuz aile bireyi, ? tam uygun akraba d ş verici ya da haploidentik vericilerden allojenik HKHN ö nerilebilir. FAGOS İ TER S İ STEM H. VE HKHNFamilyal hemofagositik lenfohistiyositoz ? Standart tedaviye yan t al n yorsa uygun ? karde ş ten allojenik HKHN ö nerilir. Langerhans h ü creli histiyositoz ? Hemofagositoz ? H İ ST İ YOS İ TOZLAR VE HKHNHurler Sendromu ? Erken d ö nemde (<2 ya ş ), doku tipi tam ? uygun karde ş ten allojenik HKHN ö nerilir. S ras yla tam uygun akraba d ş verici, bir- ? iki antijen uygunsuz aile bireyi ya da haploidentik vericilerden allojenik HKHN ö nerilebilir. L İ ZOZOMAL VE PEROKS İ ZOMAL DEPO HASTALIKLARI VE HKHNScheie Sendromu (MPS-IS) ? Hunter's Sendromu (MPS-II) ? Maroteaux-Lamy Sendromu (MPS-VI) ? Sly Sendromu (MPS-VII) ? L İ ZOZOMAL VE PEROKS İ ZOMAL DEPO HASTALIKLARI VE HKHNKrabbe Hastal ğ ? Niemann-Pick Hastal ğ ? Wolman Hastal ğ ? Mannozidoz ? L İ ZOZOMAL VE PEROKS İ ZOMAL DEPO HASTALIKLARI VE HKHNEnzim tedavisi ö n planda tutulmaktad r. ? Tip I ve II vakalar nda erken d ö nemde ? doku tipi tam uygun karde ş ten allojenik HKHN ö nerilir. İ kinci tercih olarak tam uygun akraba d ş ? vericiden allojenik HKHN ö nerilebilir. DEPO HASTALIKLARI VE HKHN Gaucher Hastal ğÖ zellikle ge ç infantil formda erken ? d ö nemde doku tipi tam uygun karde ş ten allojenik HKHN ö nerilebilir. DEPO HASTALIKLARI VE HKHN Metakromatik L ö kodistrofiMotor bulgular ba ş lamadan ö nce doku tipi ? tam uygun karde ş ten allojenik HKHN ö nerilir. DEPO HASTALIKLARI VE HKHN Adrenol ö kodistrofiOsteoklastlar hematopoietik k ö kenli ? olduklar i ç in erken d ö nemde doku tipi tam uygun karde ş allojenik HKHN ö nerilir. Ba ş ar oran daha d üşü k olmakla birlikte ? alternatif vericilerden allojenik HKHN ö nerilebilir. OSTEOPETROZ İ S VE HKHNÇ OCUKLUK Ç A Ğ I HKHN MAL İ YETLER İ Allojenik K İ T 68.930 USD ? Otolog K İ T 60.725 USD ? “ Yoder LH. Costs and outcomes of a military bone marrow transplant program. Mil Med 1998;163(10):661-6.”Akdeniz Ü niv. ? Ankara Ü niv. ? Ç ukurova Ü niv. ? Ege Ü niv. ? Hacettepe Ü niv. ? İ stanbul Ü niv. Ç apa T p F. ? İ stanbul Ü niv. Cerrahpa ş a T p F. ? İ stanbul Onkoloji Enstit ü s ü ? Tepecik SSK Hastanesi, İ zmir ? Ü LKEM İ ZDE Ç OCUKLUK Ç A Ğ I HKHN UYGULAYAN MERKEZLERUlusal kay t sistemi? ? Sorunlar? ? Verici bulma (Ulusal verici kay tlar ?) ? Sevk sorunlar ? Maliyet ? Sonu ç lar? ? Ü LKEM İ ZDE Ç OCUKLUK Ç A Ğ I HKHN SORUNLARI2000 y l nda Pediatrik Hematoloji Derne ğinin ? b ü nyesinde K İ T Alt Komitesi kurulmu ş ve ç al ş ma raporu Ü LKEM İ ZDE Ç OCUKLUK Ç A Ğ I HKHN ÇÖ Z Ü MLER İL Ö SEM İ ’DE* HLA-UYGUN KARDE Ş TEN NAK İ LDE 1-YILLIK MORTAL İ TE ORANLARI, 1996-1999 SUM02_33.ppt M O R T A L İ T E , % 100 0 20 40 60 80 ? 20y 20-29y 30-39y 40-49y 50-54y ? 55y * Birinci remisyon ya da birinci kronik fazL Ö SEM İ ’DE* AKRABA OLMAYAN VER İ C İ DEN NAK İ LDE 1- YILLIK MORTAL İ TE ORANLARI, 1996-1999 SUM02_36.ppt M O R T A L İ T E , % 100 0 20 40 60 80 ? 20y 20-29y 30-39y 40-49y ? 55y * Birinci remisyon ya da birinci kronik fazNON-HODGK İ N LENFOMA / HODGK İ N HASTALI Ğ I’NDA İ K İ NC İ REM İ SYON / İ LK R Ö LAPSTA YAPILAN OTOLOG HKHN’DE 1-YILLIK MORTAL İ TE ORANLARI, 1996-1999 SUM02_43.ppt 100 0 20 40 60 80 ? 20y 20-29y 30-39y 40-49y 50-59y ? 60y M O R T A L İ T E , % K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN avantajlar Kolay elde edilmektedir. ? ABD ’ de >4 Milyon/y l do ğum ? beklenmektedir. Elde edilen CD34+ h ü cre say lar n n ? ç o ğalt lmas olanakl d r. Dondurularak uzun s ü re ? saklanabilmektedir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN avantajlar Kordon kan akraba allojenik, akraba ? d ş allojenik, otolog nakiller i ç in kullan labilmektedir. Doku tipinin tam uygunlu ğu ? gerekmemektedir (Karde ş -“Half-match). Ailede verici bulma ş ans %50 ’ ye ç kmaktad r. K üçü k etnik gruplar i ç in verici bulma ş ans artmaktad r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN avantajlar Kordon kan h ü crelerinin g ö receli ? olarak olgunla ş mam ş olmalar nedeniyle di ğer k ö k h ü cre kaynaklar na g ö re daha kolay engraftman sa ğland ğ g ö sterilmi ş tir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN avantajlar İ nfeksiyon etkenleriyle (CMV ve EBV) ? kontaminasyon riski d üşü kt ü r. Nakil sonras komplikasyon s kl ğ , ? GVHH geli ş me s kl ğ ve ş iddeti azalm ş t r. Ya ş am kalitesi artm ş t r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN avantajlar Kordon kan k ö k h ü cre nakli maliyeti ? kemik ili ği k ö k h ü cre nakline g ö re daha d üşü k oldu ğu belirtilmektedir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN sonu ç lar Son verilere g ö re d ü nyada >120 kordon ? kan HKHN yap ld ğ g ö r ü lmektedir. Bu vakalar n yakla ş k % 50 ’ sinde ? vericiler karde ş , di ğer vakalarda doku tipi uygun akraba olmayan ki ş ilerdir. Vakalar n 2/3 ’ ü nde tan maliyn hastal k, ? 1/3 ’ ü nde ise genetik hastal klard r.K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN uygulamalar Karde ş ten nakilde ortanca 100 ml, ? akraba olmayan vericiden nakilde 60- 70ml kordon kan kullan lmaktad r. Ç ocuklarda HKHN ’ de 3x10 7 ç ekirdekli ? h ü cre/ kg kullan lmaktad r. Bu kan hacmi ve h ü cre say s kemik ili ği ? HKHN ’ de kullan lan n 1/10 ’ u kadard r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN uygulamalar Eri ş kinlerde kordon kan nakli ? uygulanabilecek midir? Bu uygulama yaln zca ç ocuklara m ? s n rl kalacakt r? K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN uygulamalar Ba ş ar l nakil i ç in kullan lan en k üçü k ? kordon kan miktar 43 ml ’ dir. Ba ş ar l nakil yap lm ş en b ü y ü k hasta ? 85kg ’ d r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN sonu ç lar Karde ş ten HKHN ’ de a ğ r GVHH s kl ğ ? Kordon kan %2 ? Kemik ili ği %20 ? Akraba olmayan vericiden nakilde a ğ r ? GVHH s kl ğ Kordon kan < %10 ? Kemik ili ği % 60-90 ? K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN sonu ç lar Maliyn hastal klarda kordon kan nakli ? sonras nda engraft ba ş ar s zl k ve r ö laps h zlar kemik ili ği nakline benzer bulunmu ş tur. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN sonu ç lar Hasta n ö trofillerinin normal d ü zeye ? ula ş mas K İ nakli yap lan hastalardakine benzer s ü rede, trombositlerin normal d ü zeylere ula ş mas daha ge ç olmaktad r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan HKHN sonu ç lar Maliyn hastal klarda DFS %45 ? Genetik hastal klarda DFS %80 ? Son y llardaki ç al ş malarla kordon ? kan n n K İ ’ ne alternatif olu ş turabilece ği g ö sterilmi ş tir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan bankalar Ulusal kordon kan bankalar kurularak ? K ö k h ü cre toplanmas ? Dondurulmas ? Tipleme ? Kalite kontrol ü sa ğlanmaktad r. ? K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan bankalar Kordon kan bankalar n n Bilimsel ve ? Medikal Dan ş ma Kurulu obstetri, kanser, kord kan k ö k h ü creleri, genetik, medikal etik, patoloji, infeksiyon hastal klar ve k ö k h ü cre nakli konular nda deneyimli ki ş ilerden olu ş maktad r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan bankalar Kordon kan bankalar ? Arizona Ü niversitesi - 1992 ? Yakla ş k 40.000 kordon kan kayd oldu ğu ? belirtiliyor. New York Kan Merkezi - 1993 ? Almanya, İ talya, Fransa, İ ngiltere, İ rlanda, ? Hollanda, İ svi ç re, Portekiz, Kore, Japonya, Brezilya ve Kanada K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan bankalar Kordon kan bankalar ? Aile/akraba kullan m na a ç k “ Family ? Banking” Akraba olmayan ki ş ilerin kullan m na a ç k ? “ Public Donor Banks ” Kordon kan toplanmas , i ş lenmesi ve ? dondurulmas i ç in ABD ’ de 35, ABD d ş nda >40 organizasyon bulunmaktad r. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan bankalar 1993- “The National Institutes of Health” ? New York ’ ta ilk “ Public Cord Blood Bank ” n kurulmas n sa ğlam ş t r. 1999 - 8,686 ö rnek topland ğ ve bunlardan ? 800 tanesi ç o ğu ç ocuk hastalar olmak ü zere kullan ld ğ bildirilmektedir. 1996 - Üç yeni banka i ç in $25 milyon ? dolar ayr ld ğ belirtilmektedir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan bankalar Ankara Ü niv. ? Ege Ü niv. ? 1999- Hacettepe Ü niv. ’ de kordon kan ? bankas kurulmu ş tur (Maliyeti: $1 Milyon dolar) K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan maliyeti Bir kordon kan ö rne ğinin haz rlanma ve ? saklama maliyetlerinin s ras yla >$1,300 ve $95/y l oldu ğu bildirilmektedir. Nakil i ç in kordon kan maliyeti $15,000 ? K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan saklama Y ü ksek riskli grup ? L ö semi, lenfoma ya da miyeloma gibi ? hastal klar i ç in pozitif aile ö yk ü s ü olanlar ... ? K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan Gelecekte... ? Otolog kordon kan gelecekte k ö k h ü cre ? deste ği ya da gen tedavisi (genetik olarak de ği ş tirilmi ş k ö k h ü cre nakli) gerektirecek hastal klara kar ş bir g ü vence olarak toplanabilecektir. K Ö K H Ü CRE KAYNAKLARI 3. Kordon kan bankalar Maliyet? ? Ü r ü n kalitesi (“viabilite”)? ? Etik kurallar? ?Doku tipi uygunlu ğu ? Al c ya ili ş kin etkenler ? Altta yatan hastal ğ n stabil durumda olmas ? Hastal ğ n erken d ö neminde nakil yap lmas ? Al c n n sitomegalovir ü s (CMV) negatif olmas ? Hasta ya ş n n k üçü k olmas ? Vericiye ili ş kili etkenler ? Ya ş , geli ş imi, transf ü zyon/gebelik, CMV serolojisi ? HKHN BA Ş ARISINI ETK İ LEYEN ETKENLER