3 - İç Hastalıkları Ders notları DÖNEM 4 ONKOLOJİ DERS NOTLARI Doç. Dr. Metin Özkan Kanser tedavisinde temel prensipler Kanser genellikle kitle etkisi oluşturan bir hastalıktır. Normal hücrelerden daha hızlı ve kontrolsüzce çoğalma ve büyüme gösterir. Bu büyüme hızı onu başlatan uyaranın ortadan kalkmasından sonra da aşırı biçimde devam eder. Ayrıca kanser hücrelerinde normal hücrelerden farklı olarak yaşlanma ve ölüme gitmede anormallik vardır. Çevre dokulara invazyon ve uzak organ metastazı olması kanserin klinik göstergesidir. Kanser tedavisinde kemoterapi (KT) önemli bir yere sahiptir. Kemoterapi farklı amaçlarla uygulanabilir; 1- Adjuvan tedavi 2- Neo-adjuvan tedavi (İndüksüyon tedavisi-primer tedavi) 3- Palyatif tedavi 4- Konkomitan tedavi 5- Simültane tedavi Kemoterapi çoğunlukla diğer tedavi yöntemleri ile ardışık olarak uygulanır. Fakat özellikle radyoterapi (RT) ile konkomitan uygulanması RT’nin etkinliğini artırması nedeniyle sık uygulanan tedavi şekillerinden biridir. Kanser türlerinin KT’ye duyarlılıkları farklılık göstermektedir. Kemoterapi duyarlılığı yüksek olan tümörlerde hastalık ileri evre dahi olsa KT küratif amaçla verilebilir. Fakat bir çok ileri evre kanserde palyatif amaçlı uygulanmaktadır. Kemoterapiye duyarlılıklarına göre kanserler sınıflandırılmıştır; %80 ve üzerinde iyileşme gözlenen kanserler -Koriyokarsinom -Burkitt lenfoma, afrika tipi -Çocukların testis tümörleri -Çocukların hodgkin hastalığı -Çocukların kemik sarkomları %50 ve üzerinde iyileşme gözlenen kanserler -Çocukluk çağı ALL -Çocukluk çağı kemik ve yumuşak doku sarkomları -Hodgkin hastalığı -Non-hodgkin lenfoma, high grade -Testis tümörleri %30’ dan az iyileşme gözlenen kanserler -Erişkin tip ALL -Over kanseri -Küçük hücreli akciğer kanseri -Osteosarkom -Yumuşak doku sarkomu Kemoterapiye dirençli kanserler -Pankreas kanseri -Safra kesesi kanseri -Hepatoselüler kanser (Hepatoma) -Böbrek hücreli kanser -Malign mezotelyoma (Akciğer zarının primer tümörü) Kemoterapiye dirençli tümörlerde tedavide yeterli etkinlik elde edilemediğinden son 30 yıl içerisinde sağkalım sürelerinde iyileşme gözlenmemiştir. Bu kanserlere yakalananlar özellikle ileri evrede tanı aldıkları zaman kısa süre içerisinde kaybedilmektedir. Kemoterapi direncini açıklayan birkaç mekanizma vardır. Bunlar anatomik, farmakolojik veya genetik nedenlerle olabilir. 1- Beyin ve testis gibi anatomik bölgelere kemoterapotik ajanların geçişindeki yetersizlik 2- MDR-1 geni tarafından kodlanan p-glikoprotein gibi hücre membran pompalarının aşırı aktivasyonu 3- Özelleşmiş moleküler inhibitörlerin hedef aldığı proteinlerde mutasyonel değişikliklerin ortaya çıkması Bunların dışında kişisel olarak farmakodinamik farklılıkların olması veya yaşa bağlı klirens farklılıkları da ilaçların plazma konsantrasyonları ve etkinliklerini değiştirebilir. Hastalığa bağlı veya başka bir nedenle saptanan organ fonksiyon bozuklarında da plazma ilaç konsantrasyonu, etkinliği ve toksisitesi değişebilir. Bunun için ilaçların özellikle elimine edildiği organların bilinmesi ve bu organ fonksiyon bozukluklarında doz ayarlamasının yapılması gereklidir. Bazı tümörler ise spontan yada primer tümör kitlesi çıkarıldığında metastazlarında regresyon gösterebilirler; -Malign melanom -Böbrek hücreli kanser -Histiositozis X -Koriyokarsinom -Bazı lenfomalar KEMOTERPİYE HAZIRLIK Premedikasyon; Kemoterapinin genel ve sık gözlenen yan etkilerine karşı önlem olarak uygulanan medikasyondur. Antiemezis; * Hidrasyon * Deksametazon 8 mg i.v. * Seratonin reseptör antagonistleri (Ondonsetron, Tropisetron, Granisetron, Palanosetron); Birbirlerine etkinlik bakımından üstünlükleri olmamakla birlikte etki süreleri farklılık göstermektedir. Özellkle palanosetron uzun etkili olması nedeniyle gerektiğinde tercih edilebilir. * NK reseptör (Substans P) inhibitörleri (Aprepitant®); Özellikle yüksek doz (50 mg/m2 üzeri) sisplatin verilen hastalarda etkin anti-emezis sağlar. * H2 reseptör blokörleri * Antihistaminikler (H 1 reseptör blokürleri) TEDAVİ ÖNCESİ DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR Beyaz küre: > 4 000/mm³ Trombosit: > 100 000/mm³ Hemoglobin: 10 gr/dl Kemik iliği tutulumu olan hastalarda bu değerler dikkate alınmadan yakın takip ile KT verilebilir. Karaciğer fonksiyon testi: Normal Böbrek fonksiyon testi: Normal Ateş: Olmamalı -İnfeksiyon bulunmamalı -Cerrahi sorunlar olmamalı -Radyoterapi sorunu olmamalı Yine özel durumlarda antibiyotik baskısı altında enfeksiyonu olan hastalarda, KT’ye duyarlı kanserlerde organ fonksiyon bozukluğu olsa bile doz ayarlaması ile KT uygulanabilir. *Önceki tedavinin üzerinden en az 7-15-21 gün geçmeli *Tek ajan nadiren kullanılır (Düşük etkinlik, düşük toksisite ve yüksek tolerabilite) *Genellikle kombine KT protokolleri tercih edilir (Yüksek toksisite, yüksek etkinlik, düşük tolerabilite) *KT, hormonal tedavi ile genellikle kombine edilmez *KT, radyoterapi ile kombine edilebilir *Tedaviler genellikle ardışık uygulanır *KT protokolleri bazen alterne verilebilir Genel olarak palyatif KT verilen hastalarda kombine tedaviler semptomatik olanlarda tercih edilir. Yapılan çalışmalarda ileri evre kanserlede ardışık tek ajan veya kombine tedavi verilen hastalarda anlamlı sağkalım farkı gözlenmemiştir. KT UYGULAMA ŞEKİLLERİ En sık uygulama IV olmakla birlikte son yıllarda oral ve bölgesel uygulamalar yaygın şekilde kullanılmaktadır. KT uygulama şekilleri aşağıda sıralanmıştır. *Oral (Oral floropirimidinler, bazı hedefe yönelik tedavi ajanları) *İ.v puşe, kısa infuzyon, uzun infüzyon (5FU) *İ.m. ve s.c. (Bazı hormonal tedavi ajanları, immünoterapiler) *İntratekal (Metatraxate) *İntraplevral ve intraperitoneal (Over CA’da bölgesel hastalıkta sistemik tedavi ile) *intravezikal (Düşük grade’li mesane kanserinde) *Bölgesel arterden (HCC’ de, kolon kanserinin KC metastazlarında) *İntratümöral (Bazı aşılar) *Topikal (Cilt metastazlarında) KEMOTERAPİ UYGULANIŞI *Deneyimli ve sertifakalı hemşireler uygular; Genellikle ayaktan tedavi üniteleri ve yataklı servislerde, ilaç uygulanma şekilleri ve hastalar için gerekli eğitimleri almış sertifika programlarına katılmış hemşirelerce uygulanır. *Kapalı kabinlerde hazırlanır; İlaç hazırlanması sırasında maruziyetten kaçınmak ve görevli personeli ilacın zararlı yan etkilerinden korumak için standartlara uygun her türlü önlemin alındığı özel kapalı kabinlerde hazırlanır (Negatif basınçlı özel dizayn edilmiş oda, kişisel koruma aparatları, özel havalandırma sistemleri, kapalı sistem hazırlama donanımı). *Yan etkiler izlenir, kayıt edilir ve önlem alınır; Hastaların eğitimi için hazırlanmış görsel materyallerin de bulunduğu eğitimden sorumlu personel tarafından tedavi öncesi eğitim ve sonrasında toksisitenin yakın takibi yapılır. Bunun için özel kayıt belgeleri düzenlenir doldurulup arşivlenir. Gerektiğinde çalışmalar için veya geriye dönük değerlendirmeler için kullanılır. *Uzun yan etkiler takip edilir; Hastalar tedavi sonrasında uzun dönemde belirli periyodlarla hastalık nüksü ve geç yan etkiler açısından takip edilir. *Hastanın beslenmesi sağlanır; Hastanın tedavi boyunca beslenmesi, kilo durumu, ilaç yan etkilerine bağlı beslenmeyi bozan durumlar açısından takip edilir ve gerekirse ilgili ilaçlar verilir (Antiemetik, iştah açıcı, analjezik vb.) *Semptomlar kontrol altında tutulur; Tedavi başlangıcı ve boyunca majör yakınmalar belirlenerek semptom kontrolü ve tedaviye ikincil (örn. Nöropati gibi) yan etkiler takip edilerek gerekli tedaviler verilir. Uygulanan Tedavi Protokolleri *Sağlık bakanlığının ilgili endikasyon için izin verdiği ilaçlar (SGK tarafından karşılanır) *Sağlık bakanlığının ilgili endikasyon için izin vermediği fakat bazı oluşmuş koşullarda özel izin ile kullanılmasına izin verdiği ilaçlar (SGK tarafından karşılanır) *İlaç firması destekli, tüm giderleri karşılanan ve belirli aşamaları geçmiş ilaçlarla yapılan çalışmalar dahilinde uygulanan ilaçlar (İlaç firmalarınca karşılanır) ETKİ MEKANİZMALARINA GÖRE SİTOSTATİK AJANLAR Optimal şartlarda uygulanan KT döngüleri ancak belirli sayıda kanser hücresini öldürebilir. Bu dönemde ölmeyen kanser hücreleri tekrar bir miktar çoğalma gösterirler. Çoklu siklus şeklinde uygulanan KT’de 10 gr (Yaklaşık 10 10 kanser hücresi) ancak 5 kür uygulanması ile 10 0 (1 ) kanser hücresine düşürülebilir. Bu nedenle KT çoklu ve belirli aralarla sikluslar şeklinde uygulanmalıdır. Ancak bazı durumlar bunun klinik yansımasını engellerler; 1- Bütün tümör hücreleri kemoterapiye aynı duyarlılıkta olmayabilir, 2- Kişiye ait bazı faktörler ilacın tümör içerisinde eşit dağılımını engelleyebilir, 3- Hücrelerin kemoterapiye duyarlılığı bu dönem içerisinde değişebilir. A-SİKLUS SPESİFİK ÜRÜNLER: *Nitrozüre grubu ajanlar (CCNU,BCNU) *Mekloretamin -G 0 fazı etkilenmez -G1,S, G2 ve M fazı etkilenir B- SİKLUS NONSPESİFİK ÜRÜNLER: *Alkilleyici ajanlar *Antrasiklin grubu ajanlar *Aktinomisin D -Aktif bölünen hücreler etkilenir -Go fazında istirahat eden hücreler etkilenir C- FAZ SPESİFİK ÜRÜNLER; Her bir faz ayrı ayrı etkilenir 1) S fazına spesifik ajanlar: Antimetabolitler 2) G2 fazına spesifik ajanlar Antibiyotikler 3) M fazına spesifik ajanlar Vinka alkaloidleri Taksoidler Podofilin deriveleri Topoizomeraz inhibitörleri SİTOSTATİK AJANLARIN SINIFLAMASI A-Alkilleyiciler B-Antibiyotikler C-Antimetabolitler Busulfan Carmustin Klorombusil Siklofosfamid İfosfamid Lomustin Melfelan Thiotepa Dakarbazin Streptozosin Fotemustin Prokarbazin Bleomisin Daktinomisin Mitramisin Mitomisin C Adriamisin Epirubisin Daunorubisin Mitoksantron Sitozin Arabinozid (Ara C) 5-Fluorourasil 6-Merkaptopürin Metotreksat 6-Thioguanin Hidroksiürea Gemsitabin D-Bitki Alkaloidleri E- Enzimler F- Diğerleri Vinka alkaloidler 1- Vinkristin 2- Vinblastin Taksanlar 1- Dosetaksel 2- Paklitaksel Podofilin deriveleri Etoposid (Vepesid, VP 16) Tenoposid İrinotekan Topotekan (Topoizomeraz inhibitörleri) Diğerleri Vindesin Vinorelbin L-Asparaginaz Platin Deriveleri Sisplatin Karboplatin Oxaliplatin HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ AJANLARI Epidermal Büyüme Faktörü Reseptör Ailesi; *HER1 (Epidermal Growth Factor Receptor-EGFR) *HER2 (ErbB2 or HER2/neu) *HER3 (ErbB3) *HER4 (ErbB4) Bugün için HER2’yi hedefleyen trastuzumab (Herceptin®) meme kanserinin yaklaşık %20-25’lik kısmını oluşturan İHC ile 3+ veya IHC ile 2+ ve FISH (+) hastalarda metastatik ve adjuvan tedavide kemoterapotik ilaçlarla kombine şekilde kullanılmaktadır. EGFR (HER1)’ yi hedefleyen gefitinib, erlotinib akciğer kanserinde, cetuximab ise kolon kanserinde kullanılmaktadır. Bunlardan ilk 2’si düşük molekül ağırlıklı ajanlar olup EGFR mutasyonu olan hastalarda (genellikle kadın, sigara içmeyen, adenokarsinom) tek başlarına etkili bulunmuşlardır. Cetuximab ise monoklonal antikor olup KT ile kombine şekilde özellikle K-ras mutasyonu olmayan (wild tip) kolon kanseri hastaları ve baş-boyun kanserinde RT ile birlikte etkili bulunmuştur. EGFR LİGANDLARI; ANJİOGENEZİS; Anjiogenezisi hedefleyen ilaçlar özellikle kanlanması yoğun tümörlerlerde aşırı damarlanmayı azaltarak ve prematür damar yapılarında normalleşme yaparak tümörün gelişmesini engelleyerek ve ilaçların tümör içerisine geçişini artırarak etkili olurlar. Örnek; Bevacizumab (kolon tümörü, over tümörleri, akciğer kanseri, meme kanseri), Sunitinib (böbrek kanserleri, GIST), Sorafenib (Böbrek kanserleri, HCC) vb. Monoklonal Antikorlarlarda Isimlendirme; Laboratuarda özel bir antijen veya reseptöre bağlanmak üzere elde edilen antikorlardır. *Mürin -momab *İnsan (%90> insan genomu içerir) -zumab *Pür insan -umab(adalimumab-RA) *Kimerik (mürin/insan genom oranı %30/%70) –ximab Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitörleri; Özellikle germline BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonu olan veya herhangi bir şekilde bu genlerde fonksiyon kaybı gözlenen meme ve over kanserlerinde DNA hasar onarımında esas rolü üstlenen PARP proteinlerinin inhibe edilmesi bu kanserlerde terapotik bir yaklaşımı gündeme getirmiş ve etkinlikleri ilk klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Bu ajanların özellikle platinli KT kombinasyonlarına eklenmesi tedavi cevabına anlamlı derecede artırmıştır. Fakat bu ajanlar henüz Dünya’da yaygın olarak kullanıma girmemiş araştırmalar devam etmektedir. KEMOTERAPİ YAN ETKİLERİ Hiçbir tedavi risksiz ve yan etkisiz değildir. Kematerapi özellikle kombinasyon şeklinde uygulandığında yan etkisi yüksek bir tedavi şeklidir. -Medikal onkoloji uzmanı endikasyonu koyar ve tedaviyi order eder, - Hastalar tedavi öncesi eğitimden geçirilerek eğitim içerikli kitapçıklar verilir, -Yan etkiler hasta yakınına ve hastanın kendisine anlatılır ve onam formu her protokol için ayrı ayrı doldurulur ve imzalatılır, -Yan etkiler tedavi siklusları arasında gözlenir ve dökümante edilir, -Komplikasyonlara karşı gerekli tedbirler alınır - Ciddi yan etkilerde (Yatış gerektiren) yan etki bildirim formu doldurularak ilgili kurumlara gönderilir. KEMOTERAPİ KONTRENDİKASYONLARI; * Gebelik ( Gebeliğin 2., 3. trimestirinde kullanılabilir) * Emzirme * Nötropenik ateş * Ağır enfeksiyon * Sepsis * Ağır trombositopeni * Ağır anemi * Ağır organ yetmezlikleri YAN ETKİLER; a) Genel yan etkiler b) Organlara özel yan etkiler c) İkincil malignensi riski d) Teratotoksisite e) İnfertilite f) Ekstravazasyon g) Ağrı h) Kanama i) Tromboz k) Anjina pektorisin agreve olması k) Diğer yan etkiler Bulantı ve Kusma; Yüksek emetojenik potansiyele sahip ilaçlar (%90 ve daha fazla); -Sisplatin -Dakarbazin -Karmustin -Mekloretamin -Siklofosfamid (1500 mg/m2 ve üzerinde) Orta decede bulantı ve kusma potansiyeli olan ajanlar (%30-90) - Oksaliplatin - Siklofosfamid (1500 mg/m2 altında) - İfosfamid - Sitozin-arabinozid - Antrasiklinler - Karboplatin - İrinotekan Düşük bulantı-kusma potanisyeli olanlar (%10-30) - Paklitaksel, dosetaksel - Mitoksantron - Topotekan - Etoposide, teniposide - Pemetreksed, methotreksat, mitomisin-C, 5-FU - Gemsitabin - Bazı hedefe yönelik tedavi ajanları (Bortezomib, Cetuksimab, Trastuzumab) Minimal bulantı ve kusma potansiyeli olan ilaçlar (%10’ dan az) - Bleomisin - Busulfan - Fludarabin - Vinka alkoloidleri - Bevacizumab Önlemler; *KT öncesi premedikasyon uygun şekilde yapılıp en az 0.5-1 saat sonra tedaviye başlanmalıdır * Emetojenik ilacın bol mayi ile uygulanması bu yan etkiyi azaltır *Yan etki nedeniyle tedavi sonlandırılabilir veya emetojenik potansiyeli yüksek ilacın dozu azaltılabilir *Beslenme sorunu ortaya çıkarsa paranteral destek gerekir. İŞTAH KAYBI: Şu sebeplerden dolayı ortaya çıkabilir; Tümör kaşeksisi (TNF) KT yan etkisi RT yan etkisi Tümör obstruksiyonu Cerrahi sorunlar Karaciğer metastazı Beyin metastazı İkter, üremi Hiperkalsemi Şiddetli ağrılar Önlemler; *Antiemetik verilmesi *Ağrının kesilmesi *İştah açıcı gıdalar *Sulu gıda alımı *Vitamin preparatları *Enteral beslenme *Paranteral beslenme *İz elementlerin verilmesi *Progestinlerin verilmesi *Sterod verilmesi (İştah açıcı etkiden yararlanmak için kısa süreli) *Primer hastalığın tedavisi MUKOZİT; -5 FU -Metotreksat -Sisplatin -Bleomisin -Ara-C Genel mukozit önlemleri anlatılır (Sulu ve aşırı sıcak-soğuk gıdalardan kaçınma, asitli-baharatlı gıdalar yememe, kabuklu kuruyemiş türü gıdalardan sakınma, antiseptik, anti-inflamatuvar gargaralar veya bikarbonatlı ağız bakımı, yumuşak diş fırçası ile dişlerin fırçalanması vb.) HEMORAJİK SİSTİT -Siklofosfamid -İfosfamid; Beraberinde Mesna (Üromiteksan) verilmesi, bol hidrasyon ve gerekirse mesane tahliyesi ile kanamanın temizlenmesi (İfosfamidin akrolein isimli metaboliti sorumludur) AKCİĞER FİBROZİSİ Bleomisin Busulfan Nitrozürea Klorambusil Deticene Melfelan Bu hastalar ileride akciğer değişiklikleri ve solunum kapasitesi açısından değerlendirilmelidir. OTOTOKSİSİTE : İşitme problemi olan hastaların öncesinde sorgulanması gerekir Sisplatin Karboplatin HİPERPİGMENTASYON Bleomisin Busulfan Sisplatin 5FU ALOPESİ Hemen daima geçicidir. Genellikle 2 uygulamada başlayıp tedaviden birkaç ay sonra düzelir. Antrasiklinler Sisplatin Etoposid DTIC Aktinomisin D ve diğerleri AŞIRI DUYARLILIK: Bir gün önceden steroid proflaksisi yapılır. Taksoidler: -Paklitaksel -Dosetaksel ANAFLAKSİ :Allerjik reaksiyonlar gözlenen hastalarda ilaçların çok daha yavaş bir şekilde uygulamaya başlanması ile desensitizasyon yapılabilir. L- Asparaginaz Bleomisin Etoposid Sisplatin Karboplatin Adriamisin Daunorubisin Metotreksat ve diğerleri PERİFERİK NÖROPATİ VİNKA ALKALOİDLERİ -Vinkristin -Vinblastin TAKSOİDLER -Paklitaksel -Dosetaksel Sisplatin Karboplatin Oxaliplatin Genellikle kümülatif dozlarda kronik olarak nöropati gözlenir belirli bir sürede azalarak kaybolur. Motor yada duysal olabilir. Ciddi durumlarda hastanın hayat kalitesini oldukça bozabilir. Gabapentin ve pregabalin (anti-konvülzan), amitriptilin (anti-depresan) tedavide kullanılabilir. Bazen hastanın tedaviyi bırakmasına gerekebilir. KARDİYOMYOPATİ ANTRASİKLİN GRUBU -Adriamisin (Doksorubisin) -Epirubisin -Mitoksantron -Daunorubisin -İdarubisin Trastuzumab (HERCEPTİN); İrreverzible kalp atım gücü azalması yapabilir. Kalıtsal bazı faktörler rol oynar. EF %55 altına inince veya EF değerinde tedavi altında %10’ dan fazla düşüş gözlenirse tedaviye bir süre ara verilmelidir. 5 FU ve SİSPLATİN -Anginal ağrıyı provoke eder -Koroner arter spazmı yapar Kemoterapi öncesinde KAH hikayesi veya kliniği, geçirilmiş kalp-damar cerrahisi, stent uygulaması sorgulanmalıdır. Ayrıca kardiyotoksik ilaç alacak hastaların tedavi öncesi ekokardiyografisi yapılmalı, antrasiklinler için EF% 60 üzerinde olmalıdır. VEZİKAN ETKİLİ SİTOSTATİKLER (Uygulama bölgesinde ağrı) Adriamisin Daunorubisin İdarubisin Aktinomisin D Nitrojen mustard Mitomisin C Vinkristin Vinblastin Vindesin Vinorelbin Santral damardan uygulanması, öncesinde ve sonrasında damarın sade serum ile yıkanması bu etkiyi azaltabilir. BÖBREK TOKSİSİTESİ Sisplatin (CCI 60 altında olanlara verilmez) Metotreksat (Yüksek doz) İfosfamid Mitramisin Streptozotosin Amfoterisin B (Antifungal) ve aminoglikozidler (antibiyotik) Bifosfanatlar (Zolendronik asid) SANTRAL SİNİR SİSTEMİ İfosfamid UFT (oral fluorourasil) KEMİK İLİĞİ BASKILAMASI YAPMAYAN AJANLAR L-Asparaginaz Bleomisin Vinkristin Kemoterapi toksisiteleri Dünya Sağlık Örgütünce 5 derecede sınıflandırılmıştır. 0= hiç toksisite yok 1=minimal 2=orta derecede 3=yüksek 4=oldukça yüksek 0, 1, 2’ de kemoterapi uygulanabilirken 3 ve 4 ciddi toksisiteler olup KT uygulanmasını kısıtlayan bir durum ortaya çıkarır. Bu durumda ya ilaç dozları yeniden gözden geçirilir ya tedavi sonlandırılır yada ikincil proflaksi yapılır. Örnek; Hemoglobin Beyaz küre______ 0: >11 g/dl >4000/mm³ 1: 9,5-10,9 3000-3900 2: 8,0-9,4 2000-2900 3: 6,5-7,9 1000-1900 4: <6,5 g/dl <1000 Trombosit Mukozit_________ 0: >100000 Normal 1: 75-99 bin Kızarmış 2: 50-74 bin Hiperemi/katı 3: 25-49 bin Ülser/sulu gıda 4: <25 bin Oral alamaz KANSERDE HORMONAL TEDAVİ Bazı kanserlerin oluşmasında ve ilerlemesinde hormonal faktörler önemli rol oynarlar. Bunların başında östrojen bağımlı olan meme kanseri ve erkeklik hormonu (Androjenler) ile ilişkili prostat kanseri gelir. Meme kanserlerinin özellikle postmenapozal dönemde önemli bir kısmında horman reseptörü pozitifliği vardır. Menapoz öncesi östrojen kaynağı başlıca over olup, postmenapozal dönemde ise over dışı kaynaklarda androjenlerden aromataz enzimi aracılığı ile dönüşüm başlıca östrojen kaynağı durumundadır. Bu nedenle hormon duyarlı meme kanserlerinde premenapoz dönemde over ablasyonu yapan LHRH analogları+antiöstrojen (Reseptör antagonistleri-Selektif östrojen reseptör modülatörleri-Tamoksifen) kombinasyonu kullanırken, postmenapoz dönemde ise aromataz inhibitörlerinin tamoksifen’e üstünlüğünün gösterildiği çalışmalar vardır. Bu iki grup ilacın seçiminde hastalığın evresi, her 2 grup ilaç için kişinin taşıdığı riskler göz önünde tutularak tedavi seçimi yapılır. Ayrıca tamoksifen ve AI’leri ardışık şekilde de kullanılabilir. Bunların dışında saf anti-östrojen preperatı olan ve östrojen reseptörlerine irreversible bağlanan fulvestrant, bu iki ajandan sonraki sıralarda hormon duyarlı ileri evre meme kanserinde ayda bir IM olarak kullanılabilir. Hormonoterapinin genel prensipleri; 1- Özellikle meme kanseri hücrelerindeki hormon reseptör yoğunluğu hormon duyarlılığını yansıtmada ve tedavinin etkinliğinde önemlidir, 2- Hormon reseptörü pozitif meme kanserleri genellikle iyi diferansiye ve daha yavaş seyirli olmaya meyillidir, 3- Hormonoterapi metastatik yada erken evrede (adjuvan tedavi olarak uygulandığında) meme kanserinin tedavisinde önemli yere sahiptir, 4- Hormonoterpinin etkinliği ileri evre kanserlerde ancak 4-8 hafta arasında çıkmaya başlar ve genellikli 2-3 yıl sonunda etkinlik kaybolur, 5- Meme kanseri başlangıçtan itibaren veya kazanılmış hormonoterapi direnci gösterebilirler, 6- Bir hormonoterapi ajanına direnç gösteren olgularda diğer ajanlarla yanıt alınabilir (Örn. Tam…..AI, AI……Fulvestrant, Non-steroid AI…..Steroidal AI) 7- Hormonoterapi KT’ den sonra uygulanır (ardışık). Radyoterapi ile birlikte verilebilir. 8- Adjuvan uygulamada en az 5 yıl uygulanmalıdır. 9- Tamoksifen kullanan hastalarda endometrium kanseri riskinde (özellikle postmenapoz) ve tromboz riskinde artış en önemli komplikasyonlar iken, AI kullanan hastalarda lipid profilinde kötüleşme, osteoporoz riskinde artış önemli komplikasyonlar olup yakından takip edilmelidir. 10- Prostat kanseri hastalarında hormonoterapiye genellikle ileri evrelerde başvurulur. Tek başına orşiektomi veya LHRH kullanımı etkin bir kastrasyon sağlar. Başlangıçtan itibaren bu tedavilere anti-androjenlerin eklenmesinin katkısı tartışmalıdır. Kardiyovasküler riskleri artırabilir. Kullanılacaksa bile steroidal olanlar tercih edilmemelidir. 11- Antiandrojen preperatlar steroidal ve non-steroidal olarak 2 gruba ayrılır, 12- Non-streoidal olanların yan etki potansiyeli daha az olup etkinlikleri daha yüksektir, 13- Kastre hastalarda (Orşiektomi ve LHRH kullanan) hastalığın ilerleme gösterdiği durumlarda bu ajanlar tedaviye eklenerek etkinlik sağlanabilir 14- Hormon dirençli kabul edilen prostat kanserlerinde KT’ye geçilir Bunların dışında endometrium kanserinde de hormonoterapi kulanılabilir. Progestinler ve tamoksifen bu amaçla kullanılacak başlıca ajanlar olup genellikle ileri evrede reseptör pozitifliği olan tümörlerde hormonoterapiye başvurulur. KANSERDE GEN TEDAVİSİ Kanser oluşumundan sorumlu tutulan genin kanserin gelişmesinde ana rolü oynayan fakat bu gende yapılacak değişikliklerin normal hücresel fonksiyonları olumsuz etkilemeyecek olması gereklidir. Gen tedavisinin istenilen başarıyı gösterememesinin nedeni birçok kanserin oluşumunda birden çok genin sorumlu olması, hedeflenen genin yerine ulaştırılamaması ve deneysel olarak başarılı olan çalışmaların kliniğe yansımaması gibi nedenler sorumlu tutulmaktadır. Genlerin hedef dokuya ulaştırılmasında kullanılan taşıyıcılara vektör adı verilir. Bunlar viral, non-viral yada hücre tedavileri şeklinde olabilir. Viral olarak en sık retroviruslar kullanılmaktadır. Uygun hedef genlerin, gen dağıtım vektörlerine yerleştirilerek, klinikte kullanılacak bir gen tedavisi ajanının yapılmasında büyük ölçüde rekombinanat DNA teknolojisinden yararlanılır. Bu vektörlerin hedefe yönlendirilmesinde fiziksel (kolay ulaşılabilen tümörler), biyolojik (özellikle metastazlara ulaşmada) yada transkripsiyonel yöntemler kullanılır (çeşitli gen promotorleri önlerine eklenerek hedef dokuya yönlendirme yapılır, örn; NSE, AFP, hsp70, cyclin A gibi). Günümüzde onkogen ekspresyonunu translasyon aşamasında durduran antisense oligonükleotidler sıkça tedavi amaçlı denenmektedir. Bunların dışında fonsiyonunu kaybetmiş supresör genlerin yerine konması önemli bir hedef olabilir. Ancak bu tedavilerin klinik sonuçları henüz istenilen başarıdan uzaktır. Günümüzde kanserde gen tedavisinde en önemli yeri immün sistemi uyarmayı hedefleyen çalışmalar almaktadır. Özellikle dedritik hücrelere çeşitli stokin genlerin yerleştirilmesi immün sistemin tümörlere karşı spesifik olarak aktive edilmesini sağlamaktadır. Yine anjiogenezisi baskılayan proteinlerin gen tedavisi ile aktive edilmesi ümit vadeden bir tedavi yöntemi olarak görülmektedir. KANSERDE AĞRI VE TEDAVİSİ Ağrı kompleks bir fizyolojik ve emasyonel deneyimdir ve tek bir his değildir. Daima sosyal ve ruhsal bileşenleri bulunur. Kronik ağrı deneyimi depresyonu tetikler, anksiyeteyi artırır, uyku bozukluklarına yol açar, genel durum bozukluğuna eşlik ederek sosyal yaşamı sekteye uğratır. Tanı anında kanser hastalarının 1/3’ü, ilerleyen dönemlerde ise 2/3’ü ağrıdan muzdarip olmaktadır. Ağrının Patogeneze Göre Sınıflaması 1-Nosiseptiv ağrı (Kemik, Yumuşak Doku) Doku hasarı sonucu oluşan, sinir uçlarının sağlam olduğu durumlar - Somatik; Kemik yada yumuşak dokudan kaynaklanır, künt, saplanır tarzda, özellikle lokalize ve sıklıkla hareketle tetiklenen bir ağrıdır. - Visseral; Basıcı, içten gelen, güçlükle lokalize edilen yansıyan ağrı, barsak obstruksuyon koliği yada kramp tarzında ağrı. 2-Nöropatik ağrı (Sinir Basısı, Sinir Zedelenmesi) Sinir sistemindeki primer lezyondan veya fonksiyon bozukluğundan kaynaklanan ağrıdır. -Spontana karşı provake edilmiş -Sürekli ağrıya karşın ataklar tarzında -Sıcak, yanıcı, saplanır veya kaşınır tarzda Nöropatik Ağrı Belirti ve Bulguları Stimulustan Bağımsız Parestezi; Herhangi bir uyaran olmaksızın oluşan karıncalanma gibi ağrısız his Disestezi; Herhangi bir uyaran olmaksızın oluşan yanma gibi ağrılı his Stimulusla Uyarılan Allodini; Normalde ağrı yaratmayacak bir uyaranla ağrı oluşması Hiperaljezi; Ağrılı bir uyarana abartılı yanıt verilmesi Hiperpati; Uyarana abartılı ağrılı yanıt verilmesi AĞRI TANIMLAMASI 1 İntensite: Görsel/sayısal analog skalası ile değerlendirilir 2 Lokalizasyon: Ağrı yeri, segmenti ve yayılım alanı 3 Özelliği: Yanıcı, batıcı, delici, künt, kolik tarzı – Nöropatik ağrı: Yanma, zonklama, karıncalanma, allodini, hiperaljezi, parestezi 4 Gelişim: Baslangıcı, süresi, ritmi, frekansı, günlük değisimi 5 İlgili sistemler: Kemik, deri, yumuşak doku, karın, baş, gövde, sırt, bacak gibi 6 Etyoloji: Hareketle ilgisi, pozisyonla ilgisi, yemekle ilgisi, istirahatle ilgisi, ısı ile ilgisi, yürüme ile ilgisi araştırılır. AĞRI SKALALARI GÖRSEL ANALOG SKALA (VAS) Aşağıdaki çizgi üzerinde ağrınızın şiddetini işaretleyiniz Ağrı yok -------------------- Mümkün olan en kötü ağrı SAYISAL ORANLAMA SKALASI 0 ile 10 arasında bir skalada ağrınızın şiddeti kaç olurdu? Ağrı yok 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mümkün olan en kötü ağrı SÖZLÜ TANIMLAMA SKALASI Ağrınızı en iyi tanımlayan kelime aşağıdakilerden hangisidir? Yok Hafif Orta Şiddetli Dayanılmaz WONG-BAKER AĞRI SKALASI GÖRSEL ANALOG SKALA (VAS) Ağrı yok Dayanılamaz ağrı ---------------------------------------------------------- 1 100 KANSERLİ HASTADA AĞRI NEDENLERİ 1 > % 80 Tümöre bağlı 2 %15-20 Kanser tedavisine bağlı 3 %10 Tümör ve tedaviden bağımsız %50-80 kronik ağrı - İlk dönemde %15 ağrı var - Metastatik evrede %40-50 ağrı var - Terminal dönemde %60-90 ağrı var 1 Tümörle doğrudan ilişkili ağrı – Kemik metastazları – Yumuşak doku infiltrasyonu – Sinir kompresyonu 2 Kanser ile dolaylı ilişkili ağrı – Enfeksiyon (selülit, abse formasyonu) – İntestinal obstrüksiyon – Masif ödem veya asit 3 Tedavi girişimlerine bağlı ağrı – Akut postoperatif ağrı – Kemoterapötiklere bağlı ağrı – Radyoterapi sonrası nöropatiler Kemoterapi ile İlişkili Ağrı Nedenleri - Metotreksat (intratekal): Sinir trunkuslarında inflamasyon ve ödem (baş ağrısı, bacak ağrısı) - Paklitaxel, Vinka alkaloidleri (vinkristin): Periferik nöropati (ellerde, ayaklarda simetrik yanıcı tipte ağrı), miks sensorimotor nöropati - Steroidlerin ani kesilmesi: Kas ve eklemlerde hassasiyet ve ağrı - Kronik steroid kullanımı: Aseptik kemik nekrozuna bağlı künt ağrı - Karboplatin, sisplatin, oxaliplatin: Saf duyusal ya da ağrılı nöropati AĞRI TEDAVİSİ Ağrı tedavi edilmez ise: 1 İştah kaybı, fiziksel güçsüzlük, bilişsel yetilerde azalma 2 Beslenme sorunu ve buna bağlı kilo kaybı 3 Uyku bozukluğu 4 Başkalarına bağımlı hale gelme 5 Asosyal hale gelme, anksiyete, depresyon 6 Kanser tedavisine karşı isteksizlik Kanserli Hastada Ağrı Tedavi Hedefleri - Etkin bir tedavi için neden ortaya konmalı - Ağrı oluşmadan korunma önlemleri alınmalı - Ağrı hafızası oluşması engellenmeli - Çevre ile ilişkilerin normal olarak sürdürülmesi sağlanmalı AMAÇ: Ağrısız uyku süresini uzatmak, dinlenme halinde ağrı hissettirmemek, hareketle ağrıyı azaltmak ya da kesmektir Kanser Ağrısında Basamak Tedavisi Uygulanır I – Hafif derecede ağrı NON-STEROİD ANTİİNFLAMATUARLAR +/-Adjuvan II – Orta derecede ağrı HAFİF OPİOİDLER +/- Adjuvan III – Şiddetli ağrı MORFİN VE TÜREVLERİ +/- Adjuvan IV – Şiddetli Ağrı (Analjeziklere cevap vermeyen) İNVAZİV YÖNTEMLER WHO (Dünya Sağlık Örgütü) – I. BASAMAK TEDAVİ 1 Non-opioid Analjezikler – Asidik salisilatlar (Aspirin, Diflunisal) – Nonasidik (Asetaminofen) – Proprionik asit (İbuprofen, Naproxen, Fenoprofen) – Asetik asit (Indomethasin, Sulindak, Diklofenak) – Oxikamlar (Piroxicam) – Fenematlar (Mefenamik asit) – Cox-2 spesifik (Rofecoxib, Celecoxib) Analjezik Doz (mg) Süre (saat) Azami Doz (mg) 1 Parasetamol 500-1000 4-6 4000 2 Asetilsalisilik asit 1000 4-6 4000 3 Diklofenak 25-50 4-8 200-300 4 Diklofenak retard 100 8-12 200-300 5 Ibuprofen 300-600 4-8 2400 WHO – II. BASAMAK TEDAVİ (HAFİF-ORTA ETKİLİ OPİOİD TEDAVİSİ) 1 *Kodein 30-130 mg (4 saat) (ORAL) 2 *Dihidrokodon 60-120 mg (8 saat) 3 *Dekstropropoksifen 150-300 mg (8-12 st) 4 *Tilidin + Naloxon 50-100 mg (4-6 saat) 5 *Tramadol 50-100 mg (8 saat) WHO – III. BASAMAK TEDAVİ (KUVVETLİ OPİOİDLER) Morfin reseptörü üzerinden etkili 1 *Morfin……………. 10 mg, 20 mg amp 2 *Morfin tuzları…….. M-Eslon, Vendal 10-30-60-100 mg tb 3 *Petidin……………. Aldolan, Dolantin 100 mg amp im 4 *Buprenorfin………. 400 mcg dilaltı, yavaş iv 5 *Fentanil…………… Durogesic 25-50-75-100 mcg flaster Opioidlerin Yan Etkileri 1) Solunum sistemi yan etkileri - Solunumun baskılanması --- Naloxone (0.4mg, 10mL%0.9 NaCl içinde) 2) Gastrointestinal yan etkiler - Konstipasyon ---- Laxatifler - Bulantı-Kusma ---- Metoklopramid 3) SSS yan etkileri - Sedasyon ---- Dextroamfetamin, kafein - Konfüzyon ve deliryum ---- Haloperidol - Myoklonus ---- Benzodiazepin, Dantrolen, Antikonvulsan 4) GUS yan etkileri (üriner retansiyon) 5) KVS yan etkileri (ortostatik hipotansiyon, bradiaritmi) Yukardaki yan etkiler yakından takip edilmeli ve özellikle konstipasyon, bulantı-kusma için medikasyon yapılmalıdır. Opioidlerin diğer ilaçlar ile etkileşimleri de bilinmesi gereken önemli bir konudur. Sedatifler, fenotiazinler (analjezik etki), MAO inhibitörleri (hipotansiyon, hipertansiyon, deliryum, konvülziyon, solunum durması, ölüm) ile etkileşime girebilirler. Adjuvan Analjezikler: Ağrı dışında primer endikasyonu olan ve analjezik etki gösteren ilaçlardır. Çok amaçlı, nöropatik ağrıda, kemik ağrısında ve viseral ağrıda kullanılan adjuvan analjezikler vardır. Kanser hastalarında adjuvan analjezik olarak kullanılan ajanlar Kullanım amacı Adjuvan analjezik Çok amaçlı - Kortikosteroidler (KİBAS, Akut SKK, SVKS, Metastatik kemik ağrısı, nöropatik ağrı, lenfödem) (Dexametazon-Dekort®) Nöropatik ağrı - Trisiklik antidepresanlar (Amitriptilin- Laroxyl®) - Antikonvulsanlar (Gabapentin- Neurontin®)(Pregabalin-Lyrica®) Kemik ağrısı - Bifosfonatlar (Zoledronat, ibondranat, pamidronat, klodronat) - Radyoaktif ajanlar – Strontium89, Samarium-153 Visseral ağrı - Oxybutinin klorid (Mesane spazmı) (Uropan®) - Hyoscine-N-butyl bromide (İntestinal spazm) (Buscopan®) WHO – IV. BASAMAK TEDAVİ İNVAZİV YÖNTEMLER 1-Operasyon (Perkutan kordotomi, tumor rezeksiyonu) 2-Anestetik yöntemler (Kalıcı kateter, çölyak blok vb.) * Sinir basısının ortadan kaldırılması * Obstrüksiyonun giderilmesi * Ortopedik stabilizasyon Ağrı palyasyonu için radyoterapi: İlerlemiş kanserlerde semptom kontrolu ve palyasyonda yeri vardır. Metastatik kemik ağrısı, nörolojik defisit (Spinal kord kompresyonu, beyin metastazı), viseral obstrüksiyon durumlarında başvurulabilir. WHO Tarafından Önerilen Güncel İlaçların ve Alternatiflerinin Listesi Ağrının tanımlanan nedeni Önerilen ko-analjezikler Tedavi alternatifleri Kemik infiltrasyonu NSAID, steroid, kalsitonin, bifosfonat RT Sinir basısı/harabiyeti Steroid, membran stabilizatörleri, antidepresanlar RT, nörolitik blok, sempatik bloklar Yumuşak doku harabiyeti NSAID, steroid İçi boş organlarda distansiyon Steroid, NSAID, spazmolitikler RT Lenfatik ödem Steroid Diüretik, baskılı pansuman, lenfatik drenaj KİBAS Steroid Diüretik, RT Kanser hastalarında hastalığa veya tedaviye bağlı sık görülen ve düzeltilmesi gereken diğer sorunlar; 1- Beslenme 2- Mukozit 3- Diyare 4- Konstipasyon 5- Anemi 6- Psikolojik sorunlar 7- Alopesi SIK GÖRÜLEN KANSERLERDE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI KANSER TÜRÜ ÖNCELİKLİ TEDAVİ ALTERNATİF YAKLAŞIM Akciğer kanseri *Küçük hücreli dışı Erken evre Cerrahi (ardından KT?, RT?) Kemoradyoterapi, kemoterapi Lokal ileri evre Kemoradyoterapi Kemoterapi Metastatik Kemoterapi, hedefe yönelik tedaviler Palyatif amaçlı RT * Küçük hücreli Sınırlı hastalık Kemoradyoterapi (genellikle ardışık) Kemoterapi Yaygın hastalık Kemoterapi Meme kanseri * Lokalize hastalık Cerrahi, (neoadjuvan KT?), adjuvan KT, adjuvan hormonoterapi, adjuvan RT, hedefe yönelik tedavi kombinasyonları Radyoterapi * Metastatik hastalık Histopatoloji, hastanın yaşı, tutulan organ, palyasyon gerektiren semptoma göre palyatif KT, hormonoterpi, RT veya hedefe yönelik tedavi Destek tedavisi Over kanseri * Erken evre Cerrahi (Adjuvan platinli KT?, İntraperitoneal KT?) * İleri evre Platin bazlı KT Palyatif cerrahi?, RT? Kolon kanseri *Erken evre Cerrahi (adjuvan KT?, rektum için adj. KRT?) * İleri evre (Metastatik) KT+hedefe yönelik tedavi, KT Palyatif cerrahi veya RT Mide Kanseri *Erken evre Cerrahi, Cerrahi….KRT veya KT…cerrahi….KT *İleri evre (metastatik) KT Palyatif cerrahi Prostat Kanseri *Erken evre Cerrahi veya hedeflenmiş RT * İleri evre Hormonoterapi veya KT Palyatif RT Böbrek Par. Tümörü *Erken evre Cerrahi Embolizasyon *İleri evre İmmünoterapi, multikinaz inhibitörleri mTOR inhibitörleri Hedefe yönelik tedavi olarak meme kanserinde trastuzumab (Anti-HER2, monoklonal antikor), kolon kanserinde bevacizumab (Anti-VEGF, monoklonal antikor) ve cetuximab (Anti-EGFR, monoklonal antikor), akciğer kanserinde erlotinib (Anti-EGFR, düşük molekül ağırlıklı oral tablet), böbrek kanserinde multikinaz inhibitörler (Anti-VEGF, anti-cKİT, MET inhibitörü vb. sorafenib ve sunitinib) ve m-TOR inhibitörleri (Everolimus) kullanılmaktadır. Kanser hastalarında tamamlayıcı ve alternatif tedavi yöntemleri: Bu yöntemlerin çoğu kanseri tedavi etmekten uzak olup genellikle kansere bağlı semptomları azaltmak, kanser tedavisi sırasında oluşan yan etkileri azaltmak amaçlı kullanılmaktadır. Bu yöntemlerin etkinliğini gösteren bazı bilimsel veriler olsa da çoğu bilimsel temeli olmayan ve uzman kişilerce uygulanmayan tedavi yöntemleridir. Bu tür yaklaşımların hastalarda tıbbi ve psikolojik zararlara yol açmaması için iyi denetlenmesi gerekmektedir. Fakat birçok ülkede henüz bu konuda yeterli denetim mekanizmaları kurulamamıştır. Yüksek eğitim durumu, sağlık durumunun kötüleşmesi ve kadın cinsiyette bu tedavilere eğilim daha fazladır. Başlıca bitkiler, özel diyetler, ruhanilik, meditasyon ve zihin beden çalışması, dinlenme ve rehber eşliğinde hayal, akupunktur, şifalı dokunuş, destek grupları ve yoga gibi yöntemler sık başvurulanlarıdır. Genellikle bu yöntemleri uygulayanlar yüksek kazanç amacı gütmekte ve hastaya bilimsel bir tedavi hizmeti verilmemektedir. Kanserli hastaların bu yöntemlere başvururken en önemli beklentileri bağışıklık sistemini güçlendirmek, ağrıyı dindirmek, hastalık ve tedaviye bağlı yan etkileri kontrol altına almayı ummaktadır. Merkezimizde yapılan ve uluslararası bir dergide yayınlanan anket çalışmasında 268 hastadan %43’ü bu tedavilere başvurmaktadır. Bunların %90’ı bitkisel tedavileri kullanmaktadır. Hastaların yaklaşık yarısı bu tedavileri kanser ile mücadele için kullanırken yine yarısı etkinliği olduğunu düşünmektedir. Hastaların ancak %23’ü bu tedavileri kullandığını doktoru ile paylaşmıştır. ONKOLOJİK ACİLLER 1) Torasik Aciller – Vena Kava Superior Sendromu – Plevral Efüzyon – Perikardial Efüzyon 2) Nörolojik Aciller – Spinal Kord Basısı – KİBAS 3) Metabolik Aciller – Tümör Lizis Sendromu – Hiperkalsemi 4) Hematolojik Aciller – Febril Nötropeni – Hiperviskosite 5) Cerrahi Acil Durumlar – Obstrüksiyon – Perforasyon – Kanama TORASİK ACİLLER VENA KAVA SÜPERİOR SENDROMU : Kanser hastalarında primer veya metastatik bir tümörün bir bulgusu olarak veya santral venöz katetere bağlı tromboz sonucu gelişebilir. Bu sendrom yaşamı tehdit eden serebral (KİBAS) veya larinjeal ödem ile sonuçlanabilir. Etyoloji: Malign etyoloji %90; - Akciğer kanseri %75-80 - Malign lenfoma %10-15 - Extragonadal germ hücreli tümörler %5-10 - Metastatik hastalık (Meme kanseri...) - Diğer tümörler; Sarkomlar, M. melanom Benign nedenler %10; - Mediastinal fibrozis - Vena kava trombozu - Benign mediastinal tümörler Klinik Bulgular: Akut veya kademeli gelişebilir. Fizik muayenede boyun ve göğüs duvarı yüzeyel venlerinde genişleme, yüz ve periorbital ödem, siyanoz, yüzde platore, mental durum değişiklikleri, yorgunluk ve üst ekstremite ödemi başlıca klinik bulgulardır. Hasta nefes darlığı, ortopne, yüzde şişlik, başta doluluk, öksürük, kol şişmesi, göğüs ağrısı, yutma güçlüğü, seste kabalaşma ve semtomların pozisyonel olarak değişimi semptomları ile başvurabilir. Bazen bu semptomlar tam olarak ortaya çıkmadan tümörün lokalizasyonu ve venöz dolgunluk ile VKSS gelişebileceği önceden kestirilebilir. Tanı: - Fizik muayene - Görüntüleme * Akciğer grafisi; Kitle, pulmoner lezyon, hiler LAP, plevral efüzyon * Toraks BT; Obstrüksiyon bölgesi ve derecesi, kollateral venler * Digital substraksiyon anjiografi; Obstrüksiyon bölgesi, stent uygulaması * Servikal ve torakal vertebra MRI; Sırt ağrısı, Horner sendromu, vertebra destrüksiyonu Histolojik Tanı; Balgam sitolojisi, bronkoskopik biyopsi ve lavaj sitolojisi, lenf nodu biyopsisi, transtorasik ince iğne aspirasyon/ biyopsisi, minitorakotomi, mediastinoskopi, kemik iliği biyopsisi ile konur. Tedavi; *ACİL DESTEK TEDAVİSİ -Baş elevasyonu, O2, istirahat -Antiödem tedavi -Deksametason 8mg IV + 4x4mg IV idame -Loop diüretikler * RADYOTERAPİ (Palyatif) 3000-5000 cGy * KEMOTERAPİ (Duyarlı tümörlerde örn; Testis tümörleri, lenfoma, KHAK) * ANTİKOAGULAN (DMAH vb.) ve ANTİFİBRİNOLİTİK AJANLAR (Ürokinaz vb.) * CERRAHİ? PLEVRAL EFÜZYON: Malign Etyoloji; Tüm plevral efüzyonların %40’ı oluştururlar. Kanser hastalarının %10-50’ sinde plevral efüzyon ilk bulgu olabilir. Genellikle ileri evre ve kür elde edilemeyecek hastalık bulgusudur. Akciğer kanserleri (adenokarsinom), meme kanseri, lenfoma, primeri bilinmeyen kanserler, mide kanseri, over kanseri, melanom, sarkom, mezotelyoma sık nedenlerdir. Ayırıcı tanı; VKSS, perikard tamponadına eşlik edebilirken, KKY, sıvı yüklenmesi, pnömoni, ampiyem, tüberküloz, pulmoner emboli, otoimmun hastalıklar, hipoalbüminemi, ve ilaç toksisiteleri mutlaka akılda tutulmalıdır. Patogenez; Maliniteye bağlı plevral efüzyon etyolojisinde tümörün plevra invazyonu ve lenfatik obstrüksiyon en sık suçlananlardır. Belirtiler; Öksürük, Dispne, Göğüste ağırlık hissi, Plevral ağrı Bulgular; Perküsyonda matite, solunum seslerinde azalma, azalmış vokal fremitus, trakeal deviasyon Tanı; * Klinik belirti ve bulgular * Görüntüleme - Akciğer grafisi, USG, BT * Torasentez - Exuda/transuda ayırımı, sitoloji, lökosit sayımı, mikrobiyolojik inceleme, pH, tümör belirleyicileri vb. * Plevral biyopsi; Kesin histopatolojik tanı Tedavi * Torasentez (Drenaj) * Kemoterapi; Lenfoma/Meme/Over/Testis kanserleri * Radyoterapi; Mediastinal LAP * Plöredez; Talk, bleomisin, doksisiklin, tetrasiklin, sisplatin * Pleuroperitoneal şant * Pleurektomi NÖROLOJİK ACİLLER SPİNAL KORD BASISI: Bu onkolojik acili değerlendirme ve tedavideki gecikme kalıcı nörolojik fonksiyon bozukluklarına neden olabilir. Bu durum ise hastanın yatağa bağımlı kalmasını, kanserinin tedavisine uyumun bozulması, immobilizasyona bağlı ek sorunların gelişmesine yol açabilir. Görülme sıklığı yaklaşık %5’ dir. En sık akciğer, meme, prostat, böbrek, rektum kanseri gibi kemik metastazlarının sık görüldüğü kanserlerde veya lenfoma ve multiple myelom tutulumlarında görülebilir. Torakal vertebra (%70) daha sık tutulurken bunu lumbosakral (%20) ve servikal vertebra (%10) izler. Hastalarda sırt ağrısı, kas güçsüzlüğü, barsak ve mesane fonksiyonlarında kayıp, duyu kaybı ve otonomik disfonksiyon görülebilir. Tanı: MRI en önemli yöntem iken tomografi de yararlı bilgiler verebilir. Konvansiyonel radyogram tanısal doğrulama, cerrahi seçeneğinin belirlenmesi ve spinal stabilitenin değerlendirilmesi ile sınırlıdır. Kemik sintigrafisi kemik metastazlarının yaygınlığı ve lokalizasyonunu belirlemede değerli bir yöntemdir. Tedavi: Spinal kord kompresyonunda tedavinin amacı normal nörolojik fonksiyonların geri kazanılması, lokal olarak tümörün kontrol altına alınması ve komplikasyonlardan korunmaktır. 1 Antiödem tedavisi; Dexamethasone, 16 mg IV, 4-6 mg x 4/gün. 2 Tanının netleşmesinden hemen sonra cerrahi veya RT için karar verilmelidir. Burada karar verilirken klinik bulgu ve şikayetler, histolojik tanı, spinal stabilite, önceki tedaviler, hastadaki yaşam süresi beklentisi, hastalığın yaygınlığı gibi durumlar esas alınır. Öncelikle bütün hastalar için cerrahi dekompresyon düşünülmelidir. Uygun olmayan hastalar için ise RT semptom ve hastalık kontrolü için alternatif tedavi yöntemidir. Cerrahi tümör kitlesi küçültme operasyonu ile RT’ nin kombine edildiği durumlarda sonuçlar daha iyi ve kalıcı olabilmektedir. RT sırasında progrese olan yada daha önce RT almış hastalarda görülen ilerlemede cerrahi kurtarma tedavisi olarak bir seçenektir. 3 Kemosensitif tümörlerde tedaviye KT’ nin eklenmesi tedaviye katkı sağlar ve semptom kontrolünün daha uzun süreli olmasını sağlayabilir. KİBAS (KAFA İÇİ BASINÇ ARTIŞI SENDROMU): Kafaiçi basınç artışı, beyin metastazı (%15) veya dural metastaz %10 sonucu gelişebilir. Sıklıkla akciğer, meme, melanom, böbrek tm., lenfoma, sarkomlarda hematojen yol ile beyin metastazı görülebilir. Bazı tümörlerin alt tiplerinde beyin tutulum sıklığı daha yüksek olabilir. Örn. Kötü diferansiye tümörle veya meme kanserinin HER-2 (+) alt grubu gibi. Klinikte; baş ağrısı, bilinç değişiklikleri, fokal bulgular ve konvülsiyon ile başvururlar. Tanı; MRI en değerli yöntem iken kontrastlı BT’ de kullanılabilir. Tanıda birden fazla lezyonlarda genellikle zorluk çekilmez iken tek lezyonlar prime beyin tümörleri, abseler, serebral enfarkt ve kanamalar ile karışabilir. Tek metastazın ayırıcı tanısı tedavi ve prognozu etkileyeceğinden önemlidir. Gri-ak madde sınırında yerleşme, birden fazla sayıda olma, kenarlarının düzenli olması, küçük bir tümör odağının çevresinde aşırı ödem olması metastaz lehinedir. En fazla akciğer kanseri beyine metastaz yaptığından (%60) mutlaka akciğer grafisi ile kitle taraması yapılmalıdır. Bunun dışında böbrek tümörlerini de göstermesi açısından batın içi organlar USG veya BT ile değerlendirilmelidir. Kolon kanserlerinden rektum lokalizasyonlu olanlarda beyin metastazı daha sık görüldüğünden bu yönde sorgulama yapılmalıdır. Tedavi; Öncelikli olarak semptom kontrolü için antiödem tedavisi başlanmalıdır. Özellikle soliter metastazlarda cerrahi tedavi sağkalım üzerine olumla etkiye sahiptir. Gerek opere edilmiş gerekse inoperable lezyonlarda RT, tedavinin bir parçası olup hastalığın kontrolünde önemli bir yere sahiptir. RT verilirken anti-ödem tedavisine devam edilmeli sonrasında bir süre daha tedavi devam etmelidir. Yapılan çalışmalarda tedaviye kemoterapi ile devam etmek hastalık kontrolüne katkı sağlamaktadır. Fakat genel kanı birçok kemoterapotik ajanın kan beyin bariyerini geçişi sınırlı olmaktadır. ONKOLOJİDE METABOLİK ACİLLER * Tümör Lizis Sendromu * Hiperkalsemi * Hiperürisemi * Hipoglisemi/Hiperglisemi * Hiponatremi/Hipernatremi * Hipokalemi/Hiperkalemi * Hipofosfatemi/Hiperfosfatemi TÜMÖR LİZİS SENDROMU (TLS): Antitümör ajanların uygulanması ve hücrelerin hızlı ölümü sonucu intraselüler içerikleri dolaşıma salınmaktadır. Hücre hasarı eş zamanlı hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi ve hipokalsemi ile birlikte yaşamı tehdit eden laktik asidoz ile sonuçlandığında TLS ortaya çıkmaktadır. Hastalar hızla böbrek yetmezliğine girerler. Genellikle KT’ye duyarlı büyük tümörlerde yada tümör yükünün fazla olduğu durumlarda (Burkitt lenfoma, ALL, KML blastik kriz, KLL, Lenfoma, KHAK) gözlenir. Klinik; Genel durum bozukluğu, dehidratasyon, bilinç bulanıklığı, tetani, kardiak aritmiler, oligürik böbrek yetmezliği görülür. Laboratuvar bulgusu olarak hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, üremi, LDH yüksekliği görülebilir. TEDAVİ; ÜRİK ASİT OLUŞUMU Purin ? Hipoxantin* ? Xantin** ? Ürikasit# Önleyici Yaklaşım; Tedaviden 24-48 saat önce başlayan, – IV Hidrasyon – Xantinoksidaz inhibitörü: Allopurinol (* ve ** bloke ederek Hipoxantin ve Xantin ?) – Rekombinant Uratoksidaz: Rasburikas (# katalize ederek Allantoin oluşur) Başvuru döneminde yüksek LDH, ürik asid ve LDH düzeylerinin olması yüksek risk taşıyan hastaları gösterir. Sitotoksik tedavi sonrası düzeltici tedbirler olarak ise hastanın yoğun bakım ünitesinde her bir elektrolit bozukluğunun yakın takip ile düzeltilmesini içerir. Metabolik bozuklukların düzeltilmesi; 1 HİPOKALSEMİ: Ca glukonat veya klorid (1mg IV puşe, 15 dk'da bir tekrar) Mg sülfat 2x1mg IV 1 HİPERFOSFATEMİ: Aluminyum hidroxid 4x60ml 2 HİPERKALEMİ: %50 Dextroz 50-100ml + Insulin 10U Kayexalat 4x15-30g HİPERKALSEMİ: Kanser hastalarında en sık görülen endokrin acil sorunlardandır. Etyoloji; %80 kemik metastazı, %20 paraneoplastik sendrom olarak ortaya çıkar. Meme kanseri, myeloma, lenfoma, akciğer kanseri (epidermoid tümörlerde küçük hücrelilerden daha çok), renal kanser, baş boyun kanserleri, serviks epidermoid kanserlerinde daha sık görülür. Laboratuar Bulguları; – Serum Ca, P, Albumin (Düzeltilmiş kalsiyum düzeyi) – Serum alkalen fosfataz (kemik metastazı?) – Elektrolitler – BUN, kreatinin – EKG (Q-T kısa, P-R uzun, geniş T dalgası) – Radyolojik tetkikler (Kemik metastazı?) – PTH Tedavi; * IV Hidrasyon ve Loop diüretikleri – SF 250-300 ml/saat + KCL 10 mg/L – Furosemid 40-80 mg/6-8 saat * Bisfosfonatlar – Zoledronik asit 4 mg IV * Kalsitonin 100-400 U SC, 8-12 saatte bir * Glukokortikoidler – Prednizon 20-40 mg/g PO * Galyum nitrat 200 mg/m2/g 5 gün * Mitramisin 25 mcg/kg IV, 3 günde bir * PG inhibitörleri, Fosfat * Diyaliz ONKOLOJİDE HEMATOLOJİK ACİLLER FEBRİL NÖTROPENİ :En sık görülen kemoterapi yan etkilerindendir. Grade 4 nötropeni sonucu ortaya çıkar. ATEŞ=Oral ölçümde bir kez 38.3 C’yi geçmesi veya 1 saatten uzun süre 38 C olması+NÖTROPENİ=Mutlak nötrofil sayısının 500/mcL altında olması veya 1000/mcL altında olup düşmenin devam etmesi olarak tarif edilir. Tanı * Anamnez ve fizik muayene - Orofarinks, perineum/perianal bölge, deri, kateter giriş yerleri * Laboratuar inceleme - Kan kültürü - Gram inceleme - AC grafisi (AP ve lateral) TEDAVİ * Genel Önlemler; - El yıkama - Antibakterial diet; genellikle iyi pişmiş gıdaları içerir. Yeşil sebze ve meyveler yıkansa bile yüksek risklidir. Meyveler soyularak yenebilir. - İzolasyon; Hasta ve hasta yakınları maske takmalıdır. Kalabalık ortamlardan kaçınılır. * Ampirik Antibiotik Tedavisi; - IV / Oral, Monoterapi / Kombinasyon; Düşük riskli hastalarda oral amoksisilin-klavilonik asid+siprofloksasin yada yeni kuşak geniş spektrumlu kinolonlar, IV tedavide ise antipsödomonal etkinliği olan geniş spektrumlu antipsödomonal penisilin (Piperasilin.vb.), karbapenemler, 3. kuşak antipsödomonal etkinliği olan sefalosporinler tercih edilmektedir. Gram (-) etkinliği artırmak için aminoglikozidler, gram (+) etkinliği artırmak için ise tedaviye vankomisin veya teikoplanin eklenebilir. * Antifungal Tedavi; Beş günlük amprik antibiyotik tedavisi sonrası ateşi düşmeyen veya başlangıçta kuvvetle fungal enfeksiyon bulguları olan hastalara başlanmalıdır. Amfoterisin B, flukonazol, vorikonazol veya caspofungin bu amaçla kullanılabilir. ONKOLOJİDE CERRAHİ ACİLLER Başlıcaları obstrüksiyon, perforasyon ve kanamadır. Bu durumlar onkolojik tedaviden önce veya tedavi sırasında ortay çıkabilir. Eğer kanser ilgili organa sınırlı ise küratif tedavi şansı var demektir. Eğer ileri evre kanser ise cerrahi tedavi palyatif amaçlı olarak yapılır. Her iki durumda da hayati tehlike arzeder ve küratif tedavi yapılsa da kötü prognoz göstergesi olarak kabul edilirler. PARANEOPLASTİK SENDROMLAR Tümör hücrelerinin doğrudan invazyon yada metastaz yapmadan kendinden uzak dokularda immünolojik ve metabolik faktörler aracılığı ile oluşturduğu belirti ve tablolardır. Nadir olmalarına rağmen bunların önemi hastaların 2/3’ünde kanserin erken bir bulgusu olarak ortaya çıkmalarıdır. Tümörün erken evrede yakalanmasına yardımcı olabilirken tedavi ile bu hormon ve diğer maddelerin salgılarının azalması tedaviye yanıtı değerlendirmede yardımcı olabilir. Bu sendromların çoğu tümör dokusunun protein hormonları veya prekürsörlerini ( koryonik gonodtropin, ipotropin, vasopressin, proACTH gibi) sentezi ile oluşmaktadır. Bu tablo normal dokularda az miktarda eksprese edilen genlerin tümör dokusunda aşırı ekspresyonu sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu protein yada peptid yapılı hormonlar olasılıkla dokularda sitokinler gibi etki etmektedir. Bazen tümör tarafından protein hormon, peptid, sitokin düzeyi ile ilişkisiz ve bunlarla açıklanamayan nörolojik belirtiler şeklinde ortaya çıkmaktadır. Son yıllarda bu durum ise tümörün antijenik etkisi ile oluşan antikorların nöron düzeyinde yaptığı harabiyet ile ilişkilendirilmiştir. Paraneoplastik Senromlar ve Sorumlu Tutulan Mekanizmalar Sendrom Sorumlu Mekanizma Ectopik ACTH üretimi Tümörün ACTH prekürsörleri salgılaması Uygunsuz ADH salınımı Ektopik ADH sentezi Serebellar dejen. ve per. nöropati Otoantikorlara bağlı; Anti-Yo (anti-purkinje), anti-Hu (antinöronal) Opsoklonus-myoklonus Kesin bulu yok, bazılarında anti-Hu Lamber-Eaton sendromu Sinir uçlarındaki Ca++ kanallarına karşı antikor Eritrositoz Tümörün eritropietin salgılaması Tromboflebitler Kesin belirli neden yok Cilt hastalıkları Epidermal proteinler karşı antikor? Metabolik boz. (Hiperkalsemi) Tümörün PTH ve PTH-RP salgılaması 1 ENDOKRİN PNS 2 HEMATOLOJİK PNS 3 RENAL PNS 4 NÖROLOJİK PNS 5 DERMATOLOJİK PNS 6 GıS’e ait PNS 7 HİPERTROFİK PULMONER OSTEOARTROPATİ 8 HİPERTANSİYON-HİPOTANSİYON 9 PARANEOPLASTİK ATEŞ 10 VASKÜLİTLER ENDOKRİN PARANEOPLASTİK SENDROMLAR PNS Etken Hormonlar Cushing sendromu ACTH, CRH, POMC Uygunsuz ADH sendromu ADH Hiperkalsemi PTH, kolekalsiferol, PTHRP Hipokalsemi Kalsitonin Hipoglisemi İnsülin, insülin benzeri büyüme faktörleri (ıF-1, ıF-2) Jinekomasti, galaktore, pub. prekoks Prolaktin, LH, hCG Hipertroidi TSH EKTOPİK ACTH ve CUSHİNG SENDROMU; Akciğer kanseri (KHAK), karsinoid tümör, timoma, pankreas kanseri, tiroid kanseri, surrenal kökenli kanserlerde görülür. Cushingoid yapı (Gövde yağlanması ve ense kalınlığı), aydede yüzü, skar dokusu ve basınca maruz kalan bölgelerde hiperpigmentasyon, kas güçsüzlüğü ya da atrofisi, ödem, diabetes mellitus ve hipertansiyon, osteoporoz, stria rubra ve hirsutizm görülebilir. Vakaların %50’sinde semptom bulunmaz, serum hormon düzeyi ile klinik paralellik göstermez. - Hipokalemi - Alkaloz - Hiperglisemi / Glukoz toleransı bozuk - Hipotalamus - Hipofiz - Adrenal aksının hormonal değişikliklere duyarlılığı kaybolmuştur - Plazma ACTH seviyeleri yüksek, >200 pg/ml - Plazma kortizol düzeyleri yüksek - Kortizol yapımının diürnal varyasyonları kaybolmuştur. - 24 saatlik idrarda serbest kortizol seviyesi artar (100 - 1000 ?g/g ) - Deksametazon ( 8 mg/g ) supresyon testine büyük oranda yanıt alınmaz Tedavi; Primer hastalığın tedavisi, kortizol üretiminin baskılanması (mitotan, aminoglutetimid, ketokonazol), oktreotid UYGUNSUZ ANTİDİÜRETİK HORMON SALINIMI (SIADH); Aşırı ADH üretilmesine bağlı su tutulması olarak kabul edilir. Su intoksikasyonu olarak da adlandırılır. Hipervolemi, hiponatremi, böbrekten sodyum kaybı, artmış idrar osmolaritesi bulguları vardır. Sıklıkla akciğer kanseri (Özellikle KHAK) (%41), pankreas kanseri, malign melanom, beyin tümörlerinde gözlenir. Klinik: Baş ağrısı- baş dönmesi, bulantı-kusma, oryantasyon bozukluğu, kramp, nörolojik bozukluklar, epileptik nöbetler görülebilirken tablo komaya kadar ilerleyebilir. Hiponatremi………………………Serum sodyum <135mEq/l Hipoosmotik plazma……………..Plazma osmolalite <280mosm/l Hiperosmotik idrar……………….İdrar osmolalite ?500 mosm/kg Hipernatremik idrar………………İdrar sodyum 20 mEq/l (diüretik tedavisi olamksızın) Tedavi: ? Primer hastalığın tedavisi ? Su kısıtlaması ? Hipertonik Na solusyonu + Furosemid ? Demeklosiklin HİPOKALSEMİ: Tümörden sekrete edilen kalsitonin ile gelişebileceği düşünülmektedir. Nadiren semptomatik olurlar. Tetani, nöromüsküler irritabilite, chvostek ve trousseau bulgusu görülür. Tedavisinde kalsiyum infüzyonu yapılır. Tiroid meduller kanseri başta olmak üzere meme kanseri, kolorektal kanser, KHAK, karsinoid tümörde görülebilir. HİPOGLİSEMİ: Etyoloji: Ektopik insülin yapımı, baskılanamaz insülin benzeri aktivite gösteren Insülin benzeri Growth faktör I ve II (Somatomedin) salınımı, insülin reseptör proliferasyonu, ektopik insülin salınımını stimule eden maddelerin salınımı, hepatik glukoz outputunu inhibe eden maddelerin yapımı, myelomada M proteine bağlanan insülin, glukozun hipermetabolizması gibi faktörler sorumlu tutulmuştur. Sıklıkla mezanşimal tümörlerde görülmekle birlikte (mezotelyoma, yumuşak doku sarkomu) (%64) hepatoma (%21), surrenal kanseri (%6), gastrointestinal sistem tümörleri (%5), diğer (Primeri bilinmeyen anaplastik kanserler, hipernefroma, lenfoma, feokromositoma) (%5) tümörlerde de görülebilir. Klinik: ? Mental değişiklikler,tremor,terleme,solukluk ve hipotansiyon Laboratuvar incelemeleri: ? Plasma insulin,c-peptid ve proinsulin düzeyleri düşüktür. Tedavi: ? Glukoz infüzyonu ve tümörün tedavisidir. ? Bazı çalışmalarda büyüme hormonu kullanımı da önerilmektedir. HEMATOLOJİK PNS ? Eritrositoz ? Anemi ? Granulositoz ? Granulositopeni ? Eosinofili ? Bazofili ? Trombositoz ? Trombositopeni ? Trombofilebit ? DIC ve koagulopati ? Nonbakterial trombotik endokardit Kanser Hastalarında Tromboz: Kanser hastalarının bir çoğunda tromboza eğilim artmıştır. 1865 yılında ilk kez Armand Trousseau kanserde gezici yüzeyel venöz trombozu tanımlamış ve kendi adıyla anılan sendrom literatüre geçmiştir. Kanser hastalarında tromboz %10-15 sıklığında gözlenir. Bir çalışmada DVT tanısı ile başvuran hastaların yaklaşık %3’ ünde, 2 yıl içerisinde ise %8’ inde kanser saptanmıştır. İdiopatik pulmoner tromboemboli tanısı alan hastalarda ise kanser insidansı daha yüksek olmuştur. İleri evre kanserli hastalarda daha fazla tromboz gözlenmektedir. Bunun dışında kemoterapi ve radyoterapi gibi tedaviler, santral kateter takılması, geçirilmiş cerrahi, immobilizasyon, daha önce tromboz hikayesi hormonoterapi, kanserin türü gibi etkenler yatkınlığı artırmaktadır. Damar duvar hasarı, kan akımı değişiklikleri, kandaki yapısal bozukluklar ve bazı ilaçlar (Tamoksifen, antianjiojenik ilaçlar) tromboz gelişiminde suçlanan başlıca mekanizmalardır. Tedavi: Öncelikle tromboz oluşumunda etkili olan predispozan faktörün ortadan kaldırılması veya önceden önlem alınması riski oldukça azaltacaktır (Örn, cerrahi sonrası antikoagülan proflaksi, kateter takılan hastalarda ve yatan hastalarda proflaksi gibi). Tedavide antikoagülan olarak anfraksiyone heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ve kumadin kullanılabilir. Fakat kumadinin KT ilaçları ile etkileşime girmesi ve herhangi bir kanama durumunda etkisinin uzun süre devam etmesi nedeniyle DMAH tercih edilmektedir. Anfraksiyone heparine göre DMAH daha potent, daha az yan etkiye sahip, günde 1 veya 2 kez s.c. uygulanma kolaylığı gibi avantajlara sahipken maliyetinin daha yüksek olması etkinliğini değerlendirmede faktör XA düzeyine bakılması gerekmesi gibi dezavantajlara sahiptir. Ayrıca DMAH ile yapılan çalışmalarda tromboz olsun veya olmasın proflaksi dozunda uzun süre kullanımının sağkalım ve hayat kalitesi üzerine anlamlı katkı sağladığını gösteren çok sayıda çalışma vardır. Tedavide DMAH, terapotik dozda 1 ay kullanılırken daha sonra 5 ay da proflaktik dozda devam edilmesi önerilmektedir. Eğer hasta yine de yüksek tromboz riski taşıyor ise bu süre uzatılabilir. RENAL PNS: Glomerüler Hastalıklar Membranöz Nefropati - Proteinüri, hipertansiyon, mikroskopik hematüri - İmmün kompleksler, fetal Ag, otolog tumor dışı Ag, tümörle ilişkili Ag ve viral antijenler rol oynar. Membranoproliferatif Glomerulonefrit Minimal Değişiklik Hastalığı Mikrovasküler Lezyonlar NÖROLOJİK PNS: Beyin ve Kranial sinirler ? Subakut Serebellar Dejenerasyon ? Demans ? Ensefalomyelit /Limbik ansefalit ? Optik nevrit/visuel retinopati ? Opsoklonus/ ataksia Spinal kord ? Amyotrofik lateral sklerosis (ALS) ? Subakut nekrotik myelopati ? Subakut motor nöropati ? İnflamatuar myelit Periferik sinirler ? Sensorial nöropati ? Sensoriomotor periferik nöropati – Guillian-Barre nöropatisi (assendan akut polinöropati) ? Otonomik ve gastro-intestinal nöropati ? Nöromyotoni Adele ve Nöro-musküler bileşke ? Dermatomyositis ve Polimyositis ? Myastenik sendrom(Eaton - Lambert sendromu) ? Myastenia Gravis ? Nekrotizan myopati Otoimmun mekanizma ile oluştuğu ileri sürülmektedir. – Onkonöral antijenlere karşı yüksek titrede antikorlar oluşmaktadır. – Hostun tümöre immun yanıtı sinir sisteminde immunolojik hasara yol açmaktadır. ? Tanı anti-nöronal antikorların saptanmasıyla konur (Anti-Hu, -Yo, -CV2, Ri, Ma2, - amfifizin). Over kanseri, KHAK, hodgkin hastalığında görülebilir. Tanı: - Klasik sendrom ve nörolojik hastalığın tanısından itibaren 5 yıl içinde kanser tanısı olması - Kanser tedavisiyle düzelme saptanan (immunoterapi olmaksızın) atipik sendrom - Kanser tanısı olmaksızın, iyi tanımlanan onkonöral antikorlarla birlikte nörolojik sendrom Ayırıcı Tanı: 1. Primer yada metastatik tümöre bağlı etkiler, 2. Endokrin yada metabolik tümör ürünleri (Antidiüretik Hormon, Kalsiyum, Glukoz ve çeşitli elektrolitler) ile oluşan tablolar, 3. Serebral ve spinal vasküler hastalıklar, 4.Primer tedaviye bağlı toksisiteler (kemoterapi, radyoterapi), 5. Santral Sinir Sistemi infeksiyonları DERMATOLOJİK PNS: ? Pigmente Lezyonlar ? Eritemli Lezyonlar ? Büllöz Lezyonlar ? Diğer - Tümörün salgıladığı büyüme faktörlerinin yol açtığı ileri sürülmektedir. ( TGF-alfa ) - Paraneoplastik cilt lezyonlarının başlangıç semptomları selim olaylara bağlı gelişenlere göre daha hızlıdır. - Tipik paraneoplastik cilt lezyonları saptandığında malignite araştırması yapılmalı. - Tanıda cilt biyopsisi oldukça önemlidir. Akantosis Nigrikans: Aksilla, boyun anogenital bölge, göbek ve areola gibi katlantılı yerlerde özellikle gelişen hiperkeratozis ve hiperpigmentasyon şeklinde görülür. Mide kanseri başta olmak üzere akciğer epidermoid kanser, Meme kanseri, NHL’ da görülebilir. 40 yaşından sonra ortaya çıkarsa malignite araştırılmalıdır. Dermatomyosit tanısı alan hastalarda da malinite araştırılması önerilmektedir. GIS’e ait PNS: ? Protein Kaybettiren Enteropati ? Malabsorpsiyon ? Hepatopati ? Anoreksi-Kaşeksi Protein Kaybettiren Enteropati ? Proteinlerin serum yarı ömrü kısalmıştır. – Mukozal permeabilite artmıştır ? Hücresel yapıda anormallik ? Mukozal erozyon veya ülserasyon ? Lenfatik obstrüksiyon ? Esofagus, mide, kolon kanserleri ? Karsinoid tümör ? Kaposi sarkomu ? Hodgkin hastalığı ? Non-Hodgkin lenfoma Anoreksi-Kaşeksi; *TNF-Alfa ve Interleukin-1(IL-1) – Lipoprotein lipazı inhibe eder – Tümör kaşeksisine yol açan metabolik değişiklikleri yönlendirir Klinik olarak anoreksi, kilo kaybı, kas atrofisi, asteni, metabolik değişiklikler şeklinde kendisini gösterir. HİPERTROFİK PULMONER OSTEOARTROPATİ: El ve ayak parmaklarında çomaklaşma, uzun kemiklerde periostit, romatoid artrit’e benzer poliartrit şeklinde görülebilir. Diz, dirsek ve ayak bileğinde ağrı, hassasiyet ve şişlik görülebilirken tibia, fibula, humerus, radius ve ulnanın distal uçları tutulur. KHDAK (Adenokanser), AC metastazları, özefagus kanseri, timoma, mediastinal germ h tmen sık görüldüğü tümörlerdir. HİPERTANSİYON-HİPOTANSİYON: Hipertansiyon Malign hipertansiyon ve hipokalemi; Renin salınımı (Akciğer kanseri, hipernefroma, Wilms tümörü) veya endotelin - 1 (endoteliyal hücrelerce yapılan bir vasokonstriktör peptid) (Hemanjioendotelyoma) sonucu oluşabilir. Hipotansiyon - Baroreseptör basınç yanıtlarının düşük olmasına bağlı olarak ortostatik hipotansiyon (Intratorasik maligniteler) - Prostaglandin A salınımı sonucu (Renal hücreli kanser) PARANEOPLASTİK ATEŞ: IL-1, IFN, TNF, IL-6 gibi mediatörler sorumlu tutulmaktadır. *Renal hücreli kanser, hepatoma, Hodgkin hastalığı, akut lösemi, osteosarkom, atrial mixoma, adrenal karsinoma, feokromasitoma Tedavi; NSİİ’ lar ve kortikosteroidler kullanılabilir. Fakat enfeksiyon ateşi ve febril nötropeni mutlaka dışlanmalıdır. VASKÜLİTLER: Nadir görülürler. *POLİARTERİT – Hastalığın kontrol altına alınması ile eklem bulguları düzelebilir. – Meme kanseri *POLYMYALGIA RHEUMATICA – Lenfoma *SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOSİS – Primer tümörün tedavi edilmesiyle SLE da remisyona girer. – Lenfoma, akut lenfoblastik lösemi (ALL), malign timoma, testis,over ve akciğer kanserleri