Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Doğumsal Metabolizma Bozukluklarına Yaklaşım DOĞUMSAL METABOLİZMA BOZUKLUKLARINA YAKLAŞIM Prof. Dr. Aytuğ ATICI Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD. Doğumsal metabolizma bozukluklarının büyük bir çoğunluğu çeşitli enzimlerin eksikliği veya yapılarındaki anormallik (enzimopati) sonucunda ortaya çıkmaktadır. Defektif veya eksik enzimin rol aldığı metabolik döngüde bir blok oluşmakta ve bu bloğun gerisinde metabolize olamayan bazı maddeler birikmektedir. Biriken bu maddeler hayati organ veya dokular üzerinde toksik etkiler oluşturabilmekte ve çeşitli spesifik klinik bulgulara yol açabilmektedir. Diğer taraftan bir metabolik döngü ile sentez edilmesi gereken bir madde, bir enzim eksikliği nedeniyle sentez edilememekte ve bu maddenin eksikliğine bağlı olarak bazı özel semptomlar ortaya çıkabilmektedir. Doğumsal metabolizma bozukluklarında eksik olan enzimler, biriken toksik maddeler veya sentez edilemeyen hedef maddeler plasentadan geçebildiği için bebek doğar doğmaz semptomları olmayabilir. Doğumdan sonra birkaç saat-gün içinde (bazen daha uzun dönemde) genel olarak letarji, emmeme, kusma ve konvülsiyonlar şeklinde kendini gösterir. Bu nonspesifik bulgulardan sonra hastalığa özgü bazı spesifik bulgular (özel koku gibi) da ortaya çıkabilir. SINIFLAMA Doğumsal metabolizma bozukluklarını klinik bulguların çıkış dönemine göre üç kategoride incelemek mümkündür: 1) Yenidoğan döneminde semptom veren bozukluklar: Bu gruptaki hastalıklar nadir görülmelerine karşın neonatal mortalite ve morbiditenin önemli bir nedenidirler. Bu dönemde semptom veren hastalıkların çoğu tedavi edilmezlerse fataldır. Tanı ve tedavide geç kalınırsa ciddi ve kalıcı sekeller ortaya çıkabilir. Bu hastalıkların çoğu laboratuvar testleriyle hızlı bir şekilde teşhis edilebilir ve gereken önlemler alınarak veya çeşitli ilaçlar kullanılarak ağır hasarlar önlenebilir. Bu hastalıklarda erken tanının hayati önemi vardır. Erken tanı için ise hasta olan her yenidoğanda metabolik hastalıktan şüphe edilmelidir. 2) Bebeklik veya erken çocukluk döneminde semptom veren bozukluklar: Bu gruptaki metabolik hastalıkların bazıları fatal olup tedavileri yoktur (ör: Tay-Sachs hastalığı) Ancak birçoğu fatal olmayıp ilk günlerde bulgu vermezler (Hipotroidizim, fenilketonüri, kısmi ornitin transkarbamilaz eksikliği ). Yenidoğan döneminde yapılan tarama testleri ile bu gruptaki bebeklerin çoğuna erken tanı konabilir. 3) Geç çocukluk, adolesan veya erişkin yaşta semptom veren bozukluklar: Bu grupta bazı hiperlipidemi tipleri yer almaktadır. Tüm doğumsal metabolizma hastalıklarının toplam insidansının 1/500 olduğu tahmin edilmektedir. Akraba evliliklerinin fazla olduğu toplumlarda risk çok daha yüksektir. Yenidoğan döneminde semptom veren hastalıklardın bazıları şu şekilde özetlenebilir. ? Karbonhidrat metabolizması bozuklukları : Galaktozemi, glikojen depo hastalıkları, herediter fruktoz intoleransı. ? Aminoasit metabolizması bozuklukları: Mapple syrup hastalığı (MSUD), nonketotik hiperglisinemi, herediter tirozinemi. ? Organik asit metabolizması bozuklukları: İzovalerik asidemi, propiyonik asidemi, metilmalonik asidemi, multipl karboksilaz eksikliği. ? Piruvat metabolizması ve elektron transport zincir bozuklukları: Piruvat karboksilaz eksikliği, piruvat dehidrogenaz eksikliği. ? Üre sentez bozuklukları: Karbamil fosfat sentetaz eksikliği, ornitin transkarbamilaz eksikliği, yenidoğanın geçici hiperamonemisi. ? Lizozomal depo hastalıkları: GM1 gangliosidoz, Gaucher hastalığı, Niemann-Pick hastalığı, Mukopolisakkaridoz tip VII. ? Peroksizomal hastalıklar: Zelllweger sendromu, neonatal adreno-lökodistrofi. ? Diğerleri: Adreno-genital sendrom, alfa-1-antitripsin eksikliği, Crigler Najjar Sendromu. KLİNİK BULGULAR Doğumsal metabolizma hastalıklarının bulguları çoğunlukla nonspesifiktir. Organ ve sistemlere göre klinik bulgular şu şekilde özetlenebilir. ? Santral sinir sistemi: Letarji, emmede zayıflık, irritabilite, hipo-hipertonisite, konvülsiyonlar, koma, ensefalopati. ? Gastrointestinal Sistem: Beslenme bozukluğu, kusma, ishal, sarılık, hepato- splenomegali. ? Kardio-pulmoner Sistem: Apne, takipne, respiratuvar distres, kardiomegali, nonimmün hidrops. ? Diğer bulgular: Cilt ve idrarda anormal koku, kaba veya dismorfik yüz görünümü, katarakt, retinopati, makroglossi. Yukarıdaki bulgulara ek olarak anne-babanın akraba olması ve/veya ailede nedeni açıklanamayan bebek ölümleri olması doğumsal metabolizma hastalıklarını ayırıcı tanıda birinci sıraya taşır. Klinik bulgular çoğunlukla enteral beslenmeye başladıktan sonra ortaya çıkar. Ancak piruvat metabolizma bozuklukları ve elektron transport zincirindeki bozukluklar doğumdan hemen sonra solunum sıkıntısı ve metabolik asidoz ile kendilerini gösterirler. TANI Klinik bulgular metabolik bir hastalığı düşündürüyorsa başlangıç testleri olarak idrarda redüktan madde, plazma amonyak düzeyi, idrarda keton, serum elektrolitleri, kan glukozu, tam kan sayımı, serum laktat ve piruvat düzeyleri ölçülmelidir. Başlangıç testleri metabolik hastalık şüphesini destekliyorsa daha detaylı testler planlanmalıdır. Metabolik döngünün kesilmesi sonucunda biriken maddenin tespiti (örneğin fenil alanin, valin-lösin- izolösin vb.) veya sentezlenmesi gereken maddenin eksik olduğunun tespiti (glukoz, adrenal steroidler vb.) tanıyı kesinleştirir. Başlangıç testleri normalse fakat klinik bulgular metabolik hastalığı desteklemeye devam ediyorsa detaylı analizler (amino asitler, organik asitler, karnitin, çok uzun zincirli yağ asitleri) planlanmalı ve tanıya yaklaşılmalıdır. Ayırıcı tanıda sepsis, asfiksi, gastrointestinal traktüs obstrüksiyonu, hepatit, hepatik yetmezlik, santral sinir sistemi anormallikleri ve myokardiopati düşünülmelidir. Ayırıcı tanıda düşünülen hastalığa yönelik testler de planlanmalı ve ekarte edilmeye çalışılmalıdır. Ayırıcı tanıda düşünülen bir hastalığı destekleyen laboratuvar bulgularının saptanması(örneğin sepsis düşünülüp, kan kültürünün pozitif olması) metabolik hastalığı kesin olarak ekarte ettirmez. Uygun tedaviye rağmen klinik bulguların devam etmesi durumunda metabolik hastalık düşünülmeye devam edilmelidir. Zira sepsis veya asfiksinin metabolik hastalıklara eşlik etmesi nadir değildir. PRENATAL TANI Kardeşlerden birine tanı konmuş ise (indeks vaka: proband) daha sonraki tüm gebeliklerde prenatal tanı yöntemleri uygulanmalıdır. Eğer geniş ailede bir indeks vaka var ise detaylı bir soy ağacı çıkarılmalı ve şayet gerekiyorsa yeni gebelik ürününe prenatal tanı konmaya çalışılmalıdır. Prenatal tanı konması ile aileye hastalık ile ilgili tüm detaylar tarafsızca verilmeli ve ailenin gebeliğin devamı konusundaki kararları saygı ile karşılanmalıdır. Prenatal tanısı konmuş bebek doğar doğmaz uygun tedaviye başlanır, bu da prognozu iyi yönde etkiler. Prenatal dönemde tanı konabilen metabolik hastalıkların sayısı giderek artmaktadır. Bunun için amniosentez, kordosentez veya koriyonik villus biyopsisi yapılmaktadır. Amniosentez ile elde edilen mayiden biyokimyasal testler yapılmakta, amnion hücrelerinden ise bazı enzimatik testler yapılabilmektedir. Koryonik villus örneklemesi ile elde edilen hücrelerden DNA’nın incelenmesiyle prenatal tanıda önemli bir aşama yapılmıştır. Şüphe edilen genetik hastalığın ortaya çıkmasına neden olan bozuk DNA bölgesi birçok kez çoğaltılarak ailedeki indeks vakanın DNA’sı ile karşılaştırılmakta ve böylece tanı konmaya çalışılmaktadır. Bu hastalıkların büyük bir çoğunluğu otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır. TEDAVİ Tedavinin başarısı erken tanıya bağlıdır. Metabolik hastalıklarda uygulanacak olan tedavi yöntemleri; destek tedavisi, toksik metabolitlerin eliminasyonu, beslenme tedavisi, metabolik tedavi ve genetik tedavi şeklindedir. Destek Tedavisi: Öncelikle hidrasyon düzeltilmeli, asit-baz ve elektrolit dengesi sağlanmalıdır. Bu bebeklerde sıklıkla solunum problemi olduğundan mekanik ventilasyon desteği gerekli olabilir. Klinik tabloya genellikle enfeksiyon (özellikle galaktozemide) da eşlik ettiğinden antibiyotik tedavisi gerekli olabilir. Toksik Metabolitlerin Eliminasyonu: Bunun için sıklıkla peritoneal dializ kullanılır. Hemodiyalizin bebeklere uygulanması zor olmakla beraber amonyak, aminoasitler ve ketoasitlerin temizlenmesinde çok daha hızlı etkilidir. Kan değişiminin etkisi sınırlı ve kısa sürelidir. Beslenme Tedavisi: Toksik metabolitlerin oluşumuna yol açan gıdalar kısıtlanmalıdır. Örneğin Mapple syrup hastalığında dallı-zincirli aminoasitler, normal büyüme için gerekli olan minimum düzeye indirilmelidir. Aminoasit metabolizması ile ilgili diğer bozukluklarda da uygun şekillerde protein kısıtlamasına gidilmelidir. Benzer şekilde, karbohidrat metabolizması bozukluklarında toksisiteye neden olan bileşik diyetten çıkarılmalıdır. Örneğin galaktozemide diyetten laktoz’un (glukoz+galaktoz bileşiği) çıkarılması, herediter fruktoz intoleransında diyetten fruktoz kaynaklarının (meyve, bazı soya bazlı mamalar) elimine edilmesi gerekmektedir. Bunları yaparken çocuğu büyüyen bir organizma olduğu ve bunun içinde yeterli protein ve kalori alması gerektiği unutulmamalıdır. Tanı konur konmaz bebekler intravenöz yoldan beslenmeye başlanmalı yeterince glukoz ve lipid verilmelidir. Protein ihtiyacı ise hastalık için özel olarak hazırlanmış mamalarla karşılanmalıdır. Örneğin mapple syrup hastalığında dallı zincirli aminoasitten (valin-lösin-izolösin) fakir mama; fenilketonüride fenil alaninden fakir mamalar kullanılmalıdır. Galaktozemi ve organik asidemiler için de spesifik mamalar mevcuttur. Metabolik hastalıklar bazen enzimatik reaksiyonlar için gerekli olan vitamin ko- faktörlerinin kullanılamaması sonucunda ortaya çıkarlar. Bu durumda yüksek doz vitamin uygulaması metabolizmayı normale çevirebilir. Yüksek doz vitamin tedavisine şu şekilde örnekler verilebilir. Thiamine: 10 mg/gün i.m (Mapple syrup hastalığında) Biotin : 10mg/gün i.m (izovalerik asidemi, propiyonik asidemi, multipl karboksilaz eksikliğinde) Hidroksikobalamin: 2 mg/gün i.m (metilmalonik asidemide) Kombine vitamin: Thiamine 10 mg, biotin 10mg, riboflavin 50 mg ve lipoamide 20 mg günlük ve im olarak piruvat metabolizması bozukluklarında kullanılabilir. Organik asidemilerde sekonder karnitin eksikliği olduğundan L-Karnitin eklenmesi tedaviyi olumlu yönde etkilemektedir. Metabolik Tedaviler: Alternatif ekskretuar metabolik yolların aktivasyonu ile biriken toksik metabolitler temizlenebilir. Gen Tedavisi: Metabolik hastalıkların tedavisinde önemli umut ışıkları yakmıştır. Henüz deneme aşamasındadır. POSMORTEM İNCELEMELER Hastalığın hızlı ilerlediği ve antemortem tanıya izin vermediği durumlarda veya metabolik hastalıktan ciddi şekilde şüphelenilip tanı konamadığı durumlarda postmortem tanı yöntemlerine başvurulmalıdır. Bunun için cilt fibroblastları veya karaciğer hücrelerinden enzim ve DNA analizi yapılabilir. Ayrıca 30 ml idrar, 20-25 ml kan, BOS örneği ve gerekiyorsa diğer doku örnekleri alınarak uygun koşullarda saklanmalı ve ileri tetkikler planlanmalıdır. Tam otopsi yapılması en idealidir.