Çocuk Nörolojisi Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Doğumsal Metabolizma Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Hastalıkları Dr. Çetin Okuyaz Me.Ü.T.F Pediatri A.D. Çocuk Nörolojisi B.D. Fenilketonüri Fenilketonüri • Klasik fenilketonüri (PKU) • Malign hiperfenilalaninemiler – TBH4 redüktaz eksikliği • Geçici benign hiperfenilalaninemiler • Fenilalanin hidroksilaz ya da TBH4 redüktaz eksikliği sonucu gelişir, vücut sıvılarında fenilalanin düzeyinde artış olur. Klasik PKU Klasik PKU • Fenilalanin hidroksilaz enziminin tam ya da tama yakın eksikliği sonucu gelişir. • Fenilalanin fenilpirüvik aside dönüşür. • Çocuklar doğumda normaldir, ağızdan beslenme sonrasında fenilalanin ve diğer toksik metabolitler birikerek klinik bulgulara neden olur. Klasik PKU Klasik PKU- -Klinik Klinik • YD döneminde inatçı kusmalar olur, bu nedenle pilor stenoz’u ile karışır. • Tedavi edilmez ise ilerleyici MR, mikrosefali, koreatetoz ve diğer istemsiz hareketler ortaya çıkabilir. • Çocuklar tipik olarak sarı saçlı mavi gözlüdürler. Klasik PKU Klasik PKU- -Klinik Klinik • Ciltte seboreik dermatit döküntüleri olur. • İdrarda fenillaktik asit atılımına bağlı küf kokusu olur. • %50 vakada nöbetler ve EEG anormallikleri gelişir Klasik PKU Klasik PKU- -Tanı Tanı • Hayatın ilk günlerinde her şey normal olabilir, beslenme sonrası (3. gün) idrarda fenilpirüvik asit atılımının ve kanda fenilalanin düzeyinin artışı ile konur. • Tanı için Guthri bakteriyel inhibisyon testi yapılır. • Ayırıcı tanı için fenilalaninle beraber tirozin düzeyleri de bakılmalıdır. Klasik PKU Klasik PKU- -Tanı Kriterleri Tanı Kriterleri • Kan fenilalanin düzeyi 20 mg/dl üzerinde olacak • Kan tirozin seviyesi normal olmalı • İdrar ile fenilpirüvik ve fenillaktik asit atılımı artmış olmalıdır • TBH4 seviyesi normal olmalıdır Klasik PKU Klasik PKU- -Tedavi Tedavi • Amaç fenilalanin ve toksik metabolitlerinin düzeyini azaltmaktır • 2 yaşına kadar çok sıkı fenilalaninsiz diyet verilir, 2-6 yaş arası da hastalar çok dikkatli izlenmelidir • Fenilalanin esansiyel a.a. Olduğu için büyüme çağındaki çocuklar için az da olsa gerekir, yokluğunda hastalarda malnütrisyon gelişir TBH4 ve TBH4 TBH4 ve TBH4 Redüktaz Eksikliği Redüktaz Eksikliği • Tüm malign hiperfenilalaninemilerin %2’sini oluşturur • Tedaviye rağmen önlenemeyen hiperfenilalaninemi ve MR nedeniyle tanımlanmıştır • TBH4 tirozin, fenilalanin, ve triptofan hidroksilaz’ın kofaktörüdür • Tedavide TBH4, düşük fenilalaninli diyet ve nörotransmitter öncüleri verilir Tirozinemiler Tirozinemiler • Tip I • Tip II • YD’nın geçici hipertirozinemisi Tirozinemi Tip 1 Tirozinemi Tip 1 • Herediter tirozinemi ya da hepatorenal tirozinemi olarak da adlandırılır • Fumaril-asetoasetat hidroksilaz enzim eksikliği sonucu gelişir • Serum tirozin seviyesi artarak KC, böbrek, ve beyne toksik etkilerde bulunur • O. Resesif’tir Tirozinemi Tip 1 Tirozinemi Tip 1- -Klinik Klinik • Neonatal akut form: ilk 6 ayda başlar – Gelişme geriliği, kusma, ishal, sarılık, hepatomegali, hipoglisemi, ve kanamaya artmış eğilim vardır • Kronik form: 1 yaş sonrası klinik bulgu verir – Büyüme-gelişme gerirliği, ilerleyici siroz, renal tübüler disfonksiyon, vit. D dirençli rikets karakteristiktir – %40 vakada akut porfiri’yi taklit eden PNP atakları olur – 10 yaş civar KC yetmezliği ve hepatoma’lar nedeniyle ölüm olur. Tirozinemi Tip 1 Tirozinemi Tip 1- -Laboratuar Laboratuar • Normositer anemi • Serum bilirübin düzeyi artışı • Transmainazlar artar • ?FP düzeyi artar • Plazma tirozin ve metionin düzeyleri artar • İdarda jeneralize aminoasidüri, ve 5- aminolevunülik asidüri olur • İdrar ve kanda süksinilaseton atılım artışı tanı koydurucudur Tirozinemi Tip 1 Tirozinemi Tip 1 Ayırıcı Tanı Ayırıcı Tanı • Galaktozemi • Herediter fruktoz intöleransı Tirozinemi Tip 1 Tirozinemi Tip 1- -Tedavi Tedavi • Tirozin, metionin, ve fenilalanin’den kısıtlı diyet verilir • Diyet tedavi yetmez ile NTBC verilir • En iyi tedavi erken dönemde KC Tx’dur • Amnion mayi’de süksinil aseton artımı ile prenatal tanı konulabilir Tirozinemi Tip 2 Tirozinemi Tip 2 • Okülokutanöz tirozinemi ya da Richner- Hanhart sendromu olarak adlandırılabilir • O. Resesif kalıtılır • MR, palmoplantar hiperkeratoz, ve herpetiform korneal ülserler karakteristiktir • Korneal ülserler hayatın ilk 2-3 ayınd cilt lezyonları daha geç dönemde başlar • Tip I’den farklı olarak diğer aa kan düzeyleri normaldir • Düşük tirozin ve fenilalaninli diyet ile hem göz ve cilt hemde biyokimyasal bulgular düzelir YD’nın Geçici Hipertirozinemisi YD’nın Geçici Hipertirozinemisi • Prematürelerde ve yüksek proteinle beslenen YD’larda ortaya çıkar • İlk 2 haftada görülür • Beslenme güçlüğü, letarji, ve azalmış motor yanıt gibi bulgular verir • Genellikle PKU taramalarında fark edilir, gözden kolaylıkla kaçabilir • 4-OH-fenilpirüvat oksijenaz eksikliği sonucu ortaya çıkar • Tedavi’de protein’den (tirozin, fenilalanin) fakir diyet, ve 200-400 mg/gün Vit. C verilir • Uzun dönemli prognoz hafif entelektüel defisitler dışında normaldir Albinizm Albinizm • Cilt, iris, ve retina depigmentedir • Nistagmus, starbismus, fotofobi, ve görme azlığı olur • Optik sinir çaprazlaşam anormalliği nedeni ile binoküler görme yoktur • Körlük ve cilt kanserleri mortalite ve morbidite nedenidir Okülokutanöz Albinizm Okülokutanöz Albinizm (Jeneralize) (Jeneralize) • Tip I: Tirozinaz (-)’tir – O. Resesif kalıtılır – 11. kromozom’da delesyon sonucu • Tip II: Tirozinaz (+) – En sık görülen form’dur – 15. kromozom’da delesyon sonucu – Prader-Willi ve Angelman sendromu %1 oranında eşlik edebilir Chediak Chediak- -Higashi Sendromu Higashi Sendromu • Tirozinaz (+) • Lökositlerde anormal granüller • Enfeksiyonlara artmış eğilim • Parsiyel albinizm Hermansky Hermansky- -Pudlak Sendromu Pudlak Sendromu • Tirozinaz (+) • Trombositlerde dense body yokluğuna bağlı olarak trombosit disfonksiyonu olur • Ceroid birikimine bağlı olarak fibrotik AC hastalığı, ve renal yetmezlik gelişir Alkaptonüri Alkaptonüri • O. Resesif kalıtılır • Homogentisik asit oksidaz eksikliği sonucu gelişir, ve idrar ile homogentisik asit atılımı artmıştır • Beklemiş idrar be bebek bezinin siyahlaşması tipik bulgudur • Artrit ve okronozis (dokularda siyahlaşma) • Tanı idrar ile artmış homogentisik asit atılımının gösterilmesi ile konur • Tedavi yok Homosistinüri Homosistinüri • Homosistein’in ve yıkılan metionin’in büyük bir kısmı remetilasyon ile metionin’e dönüşür. • Bu dönüşüm metionin sentetaz ile olur. • B12 ve Folik asit dönüşüm için gereklidir Homosistinüri Tip 1 Homosistinüri Tip 1 • O. Resesif • Sistatyonin senteteaz eksikliği sonucu gelişir • Tromboembolik olaylara artmış eğilim olur • Büyüme-gelişme geriliği, lens sublüksasyonu, glokom, katarakt, konvülziyonlar görülebilir Homosistinüri Tip 1 Homosistinüri Tip 1 • Genelde çocuklar sarı saçlı mavi gözlüdürler • Marfanoid görünüm olur (skolyoz, pes kavus, yüksek damak,genu valgum) • Tanı kan ve idrarda metionin ve homosistein seviyesinin arttığının gösterilmesi ile konur • Tedavi’de yüksek doz B6, yanıt alınamaz ise folik asit ve Betain verilir Homosistinüri Tip 2 • Kobalamin metabolizması bozukluğu ya da eksikliği sonucu gelişir • Homosistinüri ile beraber metilmalonik asidüri olur • Klinikte kusma, beslenme güçlüğü, hipotoni, ve gelişme geriliği olur • Laboratuar’da megaloblastik anemi, homosistinüri, hipometioninemi olur. Hipometioninemi varlığı ile megaloblastik anemi ve homosistinüriden ayırt edilir Homosistinüri Tip 3 Homosistinüri Tip 3 • Metilen tetrahidrofolat redüktaz eksikliği sonucu gelişir • O. Resesif • Homosistein ve metionin remetile olamaz • Klinik enzim eksikliğinin derecesine göre değişir YD’da konvülziyon-koma’dan erişkin yaşa kadar belirti vermeyen bir spektrumu vardır • Tedavi’de Folat+B6+B12+Betain+Metionin’den fakir diyet