1 - Tıbbi Farmakoloji Doz - Konsantrasyon - Etki ilişkisi (özet) Doz-Konsantrasyon-Etki İlişkisi İlaçların kan konsantrasyonu uygulanan doza bağlı olarak artar. İlaçların etki oluşturabilmesi için etki yerinde belirli bir konsantrasyonda bulunması gerekir. Yani kanda belirli bir konsantrasyona ulaşmalıdır. Bu konsantrasyona minimum etkin konsantrasyon (MEK) denir. Diğer yandan bir ilacın etkisi belirli bir seviyeden sonra konsantrasyon ne kadar artarsa artsın değişmez. Bu seviyeye de maksimum etkin konsantrasyon adı verilir. Bu seviyenin altında ilacın etki şiddeti kan konsantrasyonuna bağlı olarak değişir. Ayrıca ilaçların toksik etki göstermeye başladığı bir konsantrasyon seviyesi vardır. Bu seviyeye de minimum toksik konsantrasyon (MTK) adı verilirç Bir ilaç tek doz halinde intravenöz uygulanırsa, başlangıçta kan konsantrasyonu en yüksek seviyededir, sonra üssel olarak azalır. Yani konsantrasyonun azalma hızı zamanla azalır, başlangıçtaki hızlı düşüşün nedeni ağırlıklı olarak ilacın vücuda dağılımıdır. Daha sonra metabolizma ve itrah olayları konsantrasyon azalmasına daha fazla katkıda bulunur. İlaç ağız yoluyla uygulandığında veya doku içine injekte edildiğinde ilacın kan konsantrasyonu artmaya başlar. Konsantrasyon bir süre sonra zirveye ulaşır daha sonra da azalmaya başlar. Konsantrasyon artarken ilacın absorbsiyon hızı eliminasyon hızından daha fazladır, zirvede bu iki olayın hızı bir süre eşit olur, daha sonra eliminasyon absorbsiyondan daha hızlı hale gelir ve ilacın kan konsantrasyonu azalmaya başlar. İlacın absorbsiyon hızını etkileyen faktörlerden brir tanesi ilacın uygulama yerindeki konsantrasyonudur. İlaç emildikçe bu konsantrasyon azalacağından zamanla ilacın emilim hızı azalmaktadır. Diğer yandan ilacın kan konsantrasyonu ne kadar artarsa eliminasyon o kadar hızlı olur. Çünkü ilaçlar esas eliminasyon organları olan karaciğer ve böbreklerden sabit bir hız ile değil sabit bir oran ile elimine edilirler. Bu absorbsiyon ve eliminasyon hızlarındaki değişikliklerden dolayı ilacın konsantrasyonunun zamana göre seyri üssel bir artma ile üssel bir azalmanın cebirsel toplamı olarak gerçekleşir. İlacın absorbsiyon hız sabiti, eliminasyon hız sabitinden ne kadar büyükse ilaç konsantrasyonu o kadar hızlı artar ve zirveye o kadar çabuk ulaşılır ve zirve değeri daha yüksek olur. Absorbsiyon hız sabiti eliminasyon hız sabitinden küçükse konsantrasyon zaman eğrisi yatıklaşır ve zirve konsantrasyon daha az olur. Konsantrasyon zaman eğrilerinde farmakokinetik ve biyofarmasötik olarak üç parametre vardı r: zirve (maksimum) konsantrasyon (Cmax), zirve konsantrasyona ulaşma süresi (tmax), ve eğri altında kalan alan (EAA). Absorbsiyon hızının artması Cmaxı ve tmaxı artırır. Bu yüzden bir ilacın intramusküler yoldan verilmesi oral yoldan verilmesine göre, absorbsiyon daha hızlı olacağından, daha yüksek ve daha çabuk oluşan bir zirve konsantrasyonu oluşturur. İlacın aynı yoldan daha yüksek bir konsantrasyonda verimesi daha yüksek bir zirve konsantrasyona neden olur ama tmax çok fazla değişmez. İlaçlar çoğu durumda belirli zaman aralıklarında yinelenerek uygulanırlar. Bu durumlarda ilaç ilk dozuyla ya da ilk bir kaç dozuyla etkin kankonsantrasyonuna ulaşamaz. Yinelenen uygulamada sonraki dozlar, kendinden önceki dozun oluşturduğu konsantrasyon bu dozun başlangıcındaki konsantrasyon değerine inmeden uygulanır. Bu yüzden ilaç konsantrasyonu giderek yükselir. Fakat bu artış sabit bir şekilde ve sürekli olarak devam etmez. Çünkü ilacın konsantrasyonu arttıkça eliminasyon hızı da artar. Nihayet öyle bir seviyeye ulaşılır ki ilacın vucuda giren dozu elimine edilen miktarına eşit olur. Bu seviyeye kararlı durum konsantrasyonu (Css) adı verilir. Kararlı durum konsantrasyonu minimum bir değer ile maksimum bir değer arasında dalgalanmalar gösterir. Bu değerlere sırasıyla çukur (Css min) ve zirve (Css max) konsantrasyon denir. Kararlı durum konsantrasyonunda görülen dalgalanmaların genliği ilacın dozuna ve doz intervali ile ilacın eliminasyon yarılanma ömrü arasındaki orana göre değişir. Doz intervali eliminasyon yarılanma ömrüne göre büyük olursa dalgalanmaların genliği artar. Doz intervali eliminasyon yarılanma ömründen büyük olmazsa dalgalanmalar genellikle büyük olmaz. Kararlı durum konsantrasyonundaki dalgalanmaların genliği büyük olursa her bir doz intervali sırasında ilaç konsantrasyonu MEK in altına düşebilir, diğer yandan MTK nın da üzerine çıkabilir. İlaçların MEK ve MTK seviyeleri arasındaki aralığa terapötik pencere denir. Bir ilacın terapötik penceresi küçük ise dalgalanmaların büyüklüğü tehlike oluşturur. Yinelenen dozlarda ilaç uygulamasında ilaç konsantrasyonunun kararlı duruma doğru yükselişi üssel bir biçimde olur. Kararlı duruma ulaşmak için geçen süre sadece eliminasyon yarılanma ömrüne bağlıdır, doza ya da doz intervaline bağlı değildir. İlaç uygulamasının başlangıcından bir eliminasyon yarılanma ömrü sonunda plazma ilaç konsantrasyonu platonun %50 sine, 2 eliminasyon yarılanma ömrü sonrasında da %75 ine ulaşır. 5 eliminasyon yarılanma ömrü sonunda ise platonun yaklaşık % 97 sine ulaşır. Bu yüzden yaklaşık 5 yarı ömür sonunda ilacın kararlı durum konsantrasyonuna ulaştığı kabul edilir. Bu süre içerisinde ilaç konsantrasyonu MEK değerini geçtiğinde ilaç etkisi başlar. Benzer şekilde ilaç uygulaması durdurulduğunda yaklaşık 5 yarı ömür sonunda ilacın tama yakını elimine edilmiş olur. İlaç konsantrasyonu azalırken MEK değerinin altına inildiğinde de etki sona ermiş olur. Yükleme dozu Eliminasyon ömrü uzun olan ilaçların kararlı duruma ulaşması uzun zaman alır. İlaç etkisinin hemen başlaması istenen durumlarda ilaç başlangıçta yüksek bir dozda verilirek arzulanan kan konsantrasyonuna ulaşılır. Daha sonra her bir doz intervali sırasında elimine edilen ilaç miktarına eşit bir dozda ilaç uygulamaya devam edilerek tedavi sürdürülür. Başlangıçta verilen yüksek ilaç dozuna yükleme dozu adı verilir. Doz Etki İlişkisi Doz etki ilişkisinin incelenmesi iki türlü doz kavramına göre yapılır. Bunlardan birisi ilacın dozunun bir bireyde giderek artırıldığı kademeli doz, diğeri de belirli bir etki kuvantumunu oluşturan kuvantal dozdur. Kademeli doz-etki ilişkisi Belirli bir bireyde ilacın dozunun kademeli olarak artırılması, etkinin doza bağlı olarak artışına neden olur. Reseptörler üzerinden etki gösteren bir çok ilaç için etki konsantrasyonun (dozun) hiperbolik bir fonksiyonu olarak artar. Yani doz artırıldıkça etkide artış daha az oranda olur. Belirli konsantrasyondan sonra daha fazla artış olmaz. Oluşan maksimum etki Emax olarak adlandırılır. Maksimum etkinin yarısını oluşturan ilaç konsantrasyonuna da EC50 denir. EC50 ilacın etki gücünü (potensi) gösterir. Kuvantal doz-etki ilişkisi İlaç etkisinin “hep ya da hiç” şeklinde olduğu durumlarda (örneğin baş ağrısının geçirilmesi gibi) kademeli doz etki ilişkisi söz konusu olamaz. Biyolojik değişkenlikten dolayı, etki oluşturan dozlar bireyler arasında farklılık gösterebilir. Kuvantal doz-etki ilişkisi çok sayıda birey ya da deney hayvanı üzerinde incelenir. İlaç artan dozlarda eşit sayıda birey içeren gruplara uygulanır. Her bir grupta etki oluşan birey sayısı saptanır. Bireylerin yarısında etki oluşturan doza ortanca etkin doz (ED50) adı verilir. Benzer şekilde deney hayvanlarında ilacın toksik bir etkisi için TD50 değeri (ortanca toksik doz) ve deney hayvanlarını öldüren dozlar araştırılıyorsa, LD50 (ortanca letal doz) değeri belirlenebilir. LD50 nin ED50 ye (ya da TD50 nin ED50 ye) oranı ilacın terapötik indeksini gösterir. Bu oran ne kadar büyük ise ilaç o kadar güvenlidir. Yalnız bir ilacın insanlardaki terapötik indeksini kesin olarak bilmek genellikle mümkün değildir. Klinik tecrübeler ve çeşitli ilaç araştırmaları bir ilacın etkili doz aralığını ve çeşitli toksik etkiler e neden olan dozları ortaya çıkarır. Ayrıca, kuvantal doz etki ilişkisi araştırmaları, bir popülasyon üzerinde y pıldığı için, İlaca karşı bireysel duyarlılığın değişkenliği hakkında da bilgi verir. İlaçların etki gücünün ve etkililiğinin değerlendirilmesi Aynı miktarda belirli bir etkiyi daha az miktarıyla oluşturan bir ilaç (yani EC50 veya ED50 değeri küçük olan ilaç) diğer ilaçlara göre daha güçlüdür. Klinik kullanımda etki gücünün genellikle bir önemi yoktur. Çünkü gücü düşük olan bir ilacın doz olarak verilen miktarı gücünün düşüklüğü oranında yüksek olarak ayarlanır. Örneğin ranitidin ve famotidin H2 reseptör antagonisti ilaçlardır. Ranitidinin etki gücü daha düşüktür , ama bir tableti 150 mg olacak şekilde ayarlanır. Bu dozdaki ranitidin bir tableti 20 mg olan famotidin ile yaklaşık aynı şiddette etki gösterir. Emax ise ilacın etkililiğini (efikasitesini) gösterir. Benzer etki yapan ilaçlar arasında Emaxı büyük olan ilaç daha fazla etki oluşturur. Yalnız Emaxı büyük olan ilacın etki gücü daha küçük olabilir. Bu durumun tersi de doğrudur: etki gücü büyük olan bir ilacın efikasitesi küçük olabilir. Aşağıdaki grafik incelendiğinde bu durum daha iyi anlaşılacaktır. Yukarıdaki grafikte efikasitesi en fazla olan ilaç C dir ama diğer yandan C ilacının potensisi diğer ilaçlardan daha azdır.