1 - Tıbbi Farmakoloji Drog Reseptörleri Drog reseptörleri Drog reseptörleri Dr. Hasan Dr. Hasan Basri Basri Ulusoy Ulusoy Reseptör Reseptör • • Belirli bir Belirli bir makromolekülün makromolekülün özel özel bir kısmını oluşturan bir kısmını oluşturan • • Etkin Etkin endojen endojen madde ya da ilaç madde ya da ilaç moleküllerini seçici olarak moleküllerini seçici olarak yüksek yüksek affinite affinite ile bağlayan ile bağlayan • • Etkinin başlamasına aracılık Etkinin başlamasına aracılık eden yer eden yer Reseptör Reseptör reseptör reseptör drog drog Reseptör Reseptör • • Hücre yüzeyinde, sitoplazma ya Hücre yüzeyinde, sitoplazma ya da çekirdekte bulunur da çekirdekte bulunur • • Protein veya Protein veya glikoprotein glikoprotein yapıdadır yapıdadır • • Belli hızlarda sentezlenir ve Belli hızlarda sentezlenir ve yıkılırlar (reseptör yıkılırlar (reseptör turnover’i turnover’i) ) Reseptör Reseptör • • Biyolojik Biyolojik kompartmanlar kompartmanlar arasında arasında iletişimi sağlar iletişimi sağlar • • Kimyasal sinyali Kimyasal sinyali efektör efektör moleküllere (enzim,iyon kanalı vb) moleküllere (enzim,iyon kanalı vb) biyolojik sinyal olarak aktarır biyolojik sinyal olarak aktarır – – Bu olaya sinyal Bu olaya sinyal transdüklemesi transdüklemesi denir denir Reseptör Reseptör • • Tanıdıkları sinyalin cinsine göre Tanıdıkları sinyalin cinsine göre adlandırılırlar adlandırılırlar – – Kolinerjik Kolinerjik, , adrenerjik adrenerjik reseptörler reseptörler – – İnsulin İnsulin, , anjiotensin anjiotensin reseptörü reseptörü Endojen Endojen Etkin Maddeler Etkin Maddeler • • Hormonlar Hormonlar • • Nöromediyatörler Nöromediyatörler • • Otakoidler Otakoidler • • Sitokin Sitokin, , lenfokin lenfokin, büyüme , büyüme faktörleri vb faktörleri vb • • Bir çok durumda her madde için Bir çok durumda her madde için birden fazla reseptör çeşidi birden fazla reseptör çeşidi vardır vardır – – Örneğin adrenalin için Örneğin adrenalin için Alfa1, Alfa2, Beta1,Beta2, Alfa1, Alfa2, Beta1,Beta2, Beta3 reseptörleri gibi Beta3 reseptörleri gibi • • Reseptörler Reseptörler endojen endojen maddeler maddeler için genellikle çok seçicidir için genellikle çok seçicidir • • Ama bu seçicilikleri ilaçlar için Ama bu seçicilikleri ilaçlar için sınırlı olabilir sınırlı olabilir – – Aynı reseptör bir çok ilaç ile Aynı reseptör bir çok ilaç ile etkileşebilir etkileşebilir Agonist: Agonist: Reseptörü uyarır Reseptörü uyarır - -Reseptörün etkisinin oluşmasına neden Reseptörün etkisinin oluşmasına neden olur olur Adrenalin: Adrenalin: Alfa Alfa Agonist Agonist: : Vazokonstriksiyon Vazokonstriksiyon Beta Beta Agonist Agonist: : Vazodilatasyon Vazodilatasyon A Anta ntagonist: gonist: Reseptörü uyar Reseptörü uyarmaz maz - -Reseptörün etkisinin Reseptörün etkisinin tam tersı etkı oluşur tam tersı etkı oluşur Fentolamin Fentolamin: Alfa : Alfa Blokör Blokör: : Vazodilatasyon Vazodilatasyon Propranolol Propranolol: Beta : Beta Blokör Blokör: : Vazokonstriksiyon Vazokonstriksiyon Parsiyel Parsiyel Agonist Agonist: : Kısmi Kısmi agonistik agonistik etki etki - -Reseptörü ancak tam Reseptörü ancak tam agonistin agonistin uyardığının bir miktarı kadar uyarabilir uyardığının bir miktarı kadar uyarabilir - -Bu özelliğinden dolayı Bu özelliğinden dolayı - -Tam agonist (endojen madde) yokken agonistik Tam agonist (endojen madde) yokken agonistik etki etki - -Tam agonist varken antagonistik etki Tam agonist varken antagonistik etki gösterir. gösterir. ADRENALİN 6x10 = 60 PİNDOLOL 6x2 = 12 PİNDOLOL + ADRENALİN 3x10 = 30 3x2 = 6 Toplam etki 36 (Pindolol olmasaydı 60 olacaktı) Ligand Ligand • • Reseptöre yüksek Reseptöre yüksek afiniteli afiniteli bir bir şekilde bağlanan, şekilde bağlanan, endojen endojen maddeler ve onların etkisini maddeler ve onların etkisini taklit eden ilaçlar gibi o taklit eden ilaçlar gibi o reseptöre özgü maddeler için reseptöre özgü maddeler için genel bir ad olarak kullanılan bir genel bir ad olarak kullanılan bir sözcük sözcük Bağlanma Bağlanma • • Ligand Ligand – – reseptör bağlanması reseptör bağlanması çoğunlukla geri dönüşümlüdür çoğunlukla geri dönüşümlüdür – – Van der Van der Waals Waals, hidrojen, iyonik, , hidrojen, iyonik, iyon iyon- -dipol dipol, , hidrofobik hidrofobik • • Kovalent Kovalent – – Çok az rastlanır, geri Çok az rastlanır, geri dönüşümsüzdür dönüşümsüzdür ADRENALİN Reseptör Tipleri Reseptör Tipleri • • Doğrudan iyon kanalı ile kenetli Doğrudan iyon kanalı ile kenetli olanlar olanlar • • G Proteinleri ile kenetli olanlar G Proteinleri ile kenetli olanlar • • Tirozin Tirozin Kinaz Kinaz gibi enzimlerle gibi enzimlerle doğrudan kenetli olanlar doğrudan kenetli olanlar • • Çekirdek reseptörleri Çekirdek reseptörleri Reseptör Tipleri Reseptör Tipleri • • Doğrudan iyon kanalı ile kenetli Doğrudan iyon kanalı ile kenetli olanlar olanlar • • G Proteinleri ile kenetli olanlar G Proteinleri ile kenetli olanlar • • Tirozin Tirozin Kinaz Kinaz gibi enzimlerle gibi enzimlerle doğrudan kenetli olanlar doğrudan kenetli olanlar • • Çekirdek reseptörleri Çekirdek reseptörleri Diversity of G Protein-Coupled Receptor Signal Transduction Pathways SIGMA-ALDRICH G Proteini Hedefleri G Proteini Hedefleri • • İyon kanalları İyon kanalları • • İkincil Ulaklar İkincil Ulaklar – – Adenilil Adenilil siklaz siklaz/ /cAMP cAMP sistemi sistemi – – Fosfolipaz C/inositol fosfat sistemi Fosfolipaz C/inositol fosfat sistemi Diversity of G Protein-Coupled Receptor Signal Transduction Pathways SIGMA-ALDRICH G Proteini Hedefleri G Proteini Hedefleri • • İyon kanalları İyon kanalları • • İkincil Ulaklar İkincil Ulaklar – – Adenilil Adenilil siklaz siklaz/ /cAMP cAMP sistemi sistemi – – Fosfolipaz Fosfolipaz C/ C/inositol inositol fosfat sistemi fosfat sistemi Diversity of G Protein-Coupled Receptor Signal Transduction Pathways SIGMA-ALDRICH Adenilil Adenilil siklaz siklaz/ /cAMP cAMP sistemi sistemi • • Gs Gs alt tip alt tip adenilil adenilil siklazı siklazı uyarır uyarır – – CAMP artar CAMP artar – – Beta1 reseptör Beta1 reseptör- -Gs Gs- -CAMP artar CAMP artar – – Kalp hızı artar Kalp hızı artar • • Gi Gi alt tip alt tip adenilil adenilil siklazı siklazı inhibe inhibe eder eder – – CAMP azalır CAMP azalır – – M2 reseptör M2 reseptör- -Gi Gi- - CAMP azalır CAMP azalır – – Kalp hızı azalır Kalp hızı azalır cAMP cAMP • • Bazı protein Bazı protein kinazları kinazları aktive eder aktive eder • • Bu Bu kinazlar kinazlar enzimler, transport enzimler, transport proteinleri gibi çeşitli proteinleri gibi çeşitli efektörleri efektörleri fosforile fosforile eder eder • • Sonuçta bu Sonuçta bu efektörler efektörler aktive ya da aktive ya da inhibe inhibe olur olur • • Örneğin glikojen sentaz ın Örneğin glikojen sentaz ın fosforillenmesi bu enzimi inhibe eder fosforillenmesi bu enzimi inhibe eder Diversity of G Protein-Coupled Receptor Signal Transduction Pathways SIGMA-ALDRICH Fosfolipaz Fosfolipaz C / C / İnositol İnositol Fosfat Fosfat Sistemi Sistemi • • Gq Gq alt tip alt tip fosfolipaz fosfolipaz C enzimini uyarır C enzimini uyarır • • Bu enzim fosfatidilinositol bifosfatın Bu enzim fosfatidilinositol bifosfatın diaçilgliserol (DAG) ve inositol trifosfat diaçilgliserol (DAG) ve inositol trifosfat a (IP3) yıkılımını artırır a (IP3) yıkılımını artırır • • DAG ve IP3 ikincil ulak olarak görev DAG ve IP3 ikincil ulak olarak görev yapar yapar Fosfolipaz Fosfolipaz C / C / İnositol İnositol Fosfat Fosfat Sistemi Sistemi • • IP3 IP3 endoplazmik endoplazmik retikulumdan retikulumdan kalsiyum kalsiyum çıkışına neden olur çıkışına neden olur • • Artan kalsiyum seviyeleri Artan kalsiyum seviyeleri – – Düz kas kasılması Düz kas kasılması – – Ekzogrin Ekzogrin bezlerde salgı artışı bezlerde salgı artışı – – Hormon ve Hormon ve nörotransmitter nörotransmitter salınması salınması – – Kalp kasılma gücü ve hızında artışı gibi Kalp kasılma gücü ve hızında artışı gibi olaylara yol açar olaylara yol açar Fosfolipaz Fosfolipaz C / C / İnositol İnositol Fosfat Fosfat Sistemi Sistemi • • DAG protein DAG protein kinaz kinaz C C yi yi uyarır uyarır • • Bu enzimin en az 6 tipi ve 50 den fazla Bu enzimin en az 6 tipi ve 50 den fazla hedefi vardır hedefi vardır – – Hormon ve Hormon ve nörotransmitter nörotransmitter salınması salınması – – Düz kas kasılması Düz kas kasılması – – İnflamasyon İnflamasyon – – İyon transportu gibi olaylar oluşur İyon transportu gibi olaylar oluşur Reseptör Tipleri Reseptör Tipleri • • Doğrudan iyon kanalı ile kenetli Doğrudan iyon kanalı ile kenetli olanlar olanlar • • G Proteinleri ile kenetli olanlar G Proteinleri ile kenetli olanlar • • Tirozin Tirozin Kinaz Kinaz gibi enzimlerle gibi enzimlerle doğrudan kenetli olanlar doğrudan kenetli olanlar • • Çekirdek reseptörleri Çekirdek reseptörleri Tirozin Tirozin Kinaz Kinaz gibi enzimlerle gibi enzimlerle doğrudan kenetli olanlar reseptörler doğrudan kenetli olanlar reseptörler • • Ekstraselüler Ekstraselüler kısmı kısmı ligand ligand bağlayan bağlayan intraselüler intraselüler kısmı enzim olan kısmı enzim olan proteinlerdir proteinlerdir • • Reseptör sonrası olaylar Reseptör sonrası olaylar ( (transdüksiyon transdüksiyon) yavaş (dakikalar) ) yavaş (dakikalar) ortaya çıkar ortaya çıkar Tirozin Tirozin Kinaz Kinaz gibi enzimlerle gibi enzimlerle doğrudan kenetli olanlar reseptörler doğrudan kenetli olanlar reseptörler • • Tirozin Tirozin Kinaz Kinaz reseptörleri reseptörleri – – İnsulin İnsulin, , epidermal epidermal büyüme faktörü, büyüme faktörü, trombosit trombosit kaynaklı büyüme faktörü vb kaynaklı büyüme faktörü vb • • Guanilil Guanilil Siklaz Siklaz reseptörü reseptörü – – Atrial Atrial natriüretik natriüretik peptit peptit, Beyin , Beyin natriüretik natriüretik peptit peptit • • Sitokin Sitokin Reseptörleri Reseptörleri Tirozin Tirozin Kinaz Kinaz Reseptörü Reseptörü Guanilil Guanilil Siklaz Siklaz Sistemi Sistemi • • Dikkat ! G proteini ile karıştırmayın Dikkat ! G proteini ile karıştırmayın Guanilil Guanilil Siklaz Siklaz Sistemi Sistemi • • Guanilil Guanilil siklaz siklaz GTP GTP nin nin cGMP cGMP ye ye dönüşümünü katalizler dönüşümünü katalizler • • CGMP CAMP kadar yaygın değildir CGMP CAMP kadar yaygın değildir • • CGMP protein G CGMP protein G yi yi uyararak iyon uyararak iyon kanalları ve kanalları ve kontraktil kontraktil proteinlerin proteinlerin fosforilasyonuna fosforilasyonuna neden olur neden olur • • Sonuçta örneğin düz kasta gevşeme Sonuçta örneğin düz kasta gevşeme olur olur Guanilil Guanilil Siklaz Siklaz Sistemi Sistemi • • NO sitoplazmada çözünmüş NO sitoplazmada çözünmüş guanilil guanilil siklazı siklazı – – G proteini G proteini aracılı olmadan aracılı olmadan- - uyarır uyarır Sitokin Sitokin Reseptörleri Reseptörleri Sitokin Sitokin Reseptörleri Reseptörleri • • Büyüme hormonu, Büyüme hormonu, eritropoetin eritropoetin, , interferon gibi çeşitli büyüme ve interferon gibi çeşitli büyüme ve farklılaşmayı düzenleyen farklılaşmayı düzenleyen peptit peptit ligandlarının ligandlarının bağlandığı bağlandığı reseptörlerdir reseptörlerdir Sitokin Sitokin Reseptörleri Reseptörleri • • Diğer enzim ile ilişkili Diğer enzim ile ilişkili reseptörlerden farklı olarak ayrı bir reseptörlerden farklı olarak ayrı bir protein protein kinazla kinazla (JAK) etkileşir (JAK) etkileşir • • Aktive olan JAK molekülleri STAT Aktive olan JAK molekülleri STAT ( (signal signal transducers transducers and and activation activation of of transcription transcription) moleküllerini uyarır ) moleküllerini uyarır • • Aktive olan STAT molekülleri Aktive olan STAT molekülleri çekirdeğe giderek transkripsiyonu çekirdeğe giderek transkripsiyonu düzenler düzenler G proteini ilişkili reseptörler de genleri etkiler G proteini ilişkili reseptörler de genleri etkiler Reseptör Tipleri Reseptör Tipleri • • Doğrudan iyon kanalı ile kenetli Doğrudan iyon kanalı ile kenetli olanlar olanlar • • G Proteinleri ile kenetli olanlar G Proteinleri ile kenetli olanlar • • Tirozin Tirozin Kinaz Kinaz gibi enzimlerle gibi enzimlerle doğrudan kenetli olanlar doğrudan kenetli olanlar • • Çekirdek reseptörleri Çekirdek reseptörleri Çekirdek Reseptörleri Çekirdek Reseptörleri • • Transkripsiyon faktörleri olarak da Transkripsiyon faktörleri olarak da adlandırılırlar adlandırılırlar • • İntraselüler İntraselüler yerleşimli yerleşimli reseptörlerdir,ligandın hücre reseptörlerdir,ligandın hücre zarından geçmesi gerekir zarından geçmesi gerekir – – Steroid Steroid Hormonlar, Hormonlar, Tiroid Tiroid Hormonu, Hormonu, D Vitamini, D Vitamini, Retinoik Retinoik asid asid Çekirdek Reseptörleri Çekirdek Reseptörleri • • Ligand Ligand- -reseptör etkileşmesi sonucu reseptör etkileşmesi sonucu çeşitli genlerin ekspresyonunda çeşitli genlerin ekspresyonunda değişiklik olur değişiklik olur • • Sonuçta çeşitli proteinlerin Sonuçta çeşitli proteinlerin sentezinde artma ya da azalma sentezinde artma ya da azalma oluşur oluşur • • Bu işlemin gerçekleşme süresi iyice Bu işlemin gerçekleşme süresi iyice yavaştır (saatler) yavaştır (saatler)