1 - Tıbbi Farmakoloji Farmakokinetik Absorbsiyonu Belirleyen Absorbsiyonu Belirleyen Parametreler Parametreler ? ? Dışarıdan alınan farmösitik şeklin katı veya sıvı Dışarıdan alınan farmösitik şeklin katı veya sıvı oluşu oluşu ? ? Disintegrasyon Disintegrasyon ? ?Farmasötik şeklin ufak taneciklere ayrışması Farmasötik şeklin ufak taneciklere ayrışması ? ? Dissolusyon Dissolusyon ? ?Ayrışan ilaç moleküllerinin mide Ayrışan ilaç moleküllerinin mide- -barsak sıvısında çözünmesi barsak sıvısında çözünmesi ? ? Molekül büyüklüğü Molekül büyüklüğü ? ? Lipofilite ve iyonizasyon Lipofilite ve iyonizasyon Hidrofilik Hidrofilik Lipofilik Lipofilik Hücre Membranı Hücre Membranı (Yağda çözünür) (Yağda çözünür) (Suda çözünür) (Suda çözünür) Presistemik Eliminasyon Presistemik Eliminasyon Presistemik Eliminasyon Presistemik Eliminasyon Presistemik Eleminasyona Presistemik Eleminasyona Uğrayan İlaçlar Uğrayan İlaçlar ? ?Seks hormonu ilaçlar Seks hormonu ilaçlar ? ?Narkotik analjezikler ve antagonistleri Narkotik analjezikler ve antagonistleri ? ? ? ?- -blokörler blokörler ? ?TAD TAD ? ?Nitrogliserin ve diğer nitritler Nitrogliserin ve diğer nitritler ? ?Lidokain Lidokain ? ?Verapamil / Diltiazem Verapamil / Diltiazem Enterohepatik Sirkülasyon Enterohepatik Sirkülasyon enzim enzim Enterohepatik Sirkülasyona Enterohepatik Sirkülasyona Uğrayan İlaçlar Uğrayan İlaçlar ? ?Steroid yapılı ilaçlar Steroid yapılı ilaçlar ? ?Morfin Morfin ? ?Dijitoksin Dijitoksin ? ?Rifampin Rifampin ? ?Karbamazepin Karbamazepin ? ?Kloramfenikol Kloramfenikol ? ?Klorpromazin Klorpromazin Dağılım Aşamasını Etkileyen Dağılım Aşamasını Etkileyen Önemli Faktörler Önemli Faktörler ? ?Plazma proteinlerine bağlanma Plazma proteinlerine bağlanma ? ?Sekestrasyon Sekestrasyon ? ?Redüstribisyon Redüstribisyon ? ?İyon tuzağı İyon tuzağı ? ?Organ büyüklüğü Organ büyüklüğü ? ?Kan akımı Kan akımı ? ?Yaş ve cinsiyet Yaş ve cinsiyet En fazla ilaçları bağlayan protein En fazla ilaçları bağlayan protein albumindir albumindir Bu bağlanma Bu bağlanma nonselektif nonselektif ve ve reversibldır reversibldır Lipofilik Lipofilik İlaçların Bağlandığı Plazma İlaçların Bağlandığı Plazma Proteinleri Proteinleri ? ?Albumin Albumin ? ? ? ?1 asit glikoprotein 1 asit glikoprotein ? ?Lipoproteinler Lipoproteinler ? ? ? ?- -globulinler globulinler En fazla bağlananlar En fazla bağlananlar En az bağlananlar En az bağlananlar Varfarin (%99.6) Varfarin (%99.6) Lityum (%0) Lityum (%0) Asetaminofen Asetaminofen Alkol Alkol Varfarin Varfarin %99.6 %99.6 %0.4 %0.4 %99.0 %99.0 %1.0 %1.0 X 2.5 X 2.5 Hipoalbuminemi Durumunda… Hipoalbuminemi Durumunda… ? ?Albumine bağlı olan ilaç miktarı azalır. Buna Albumine bağlı olan ilaç miktarı azalır. Buna karşılık serbest fraksiyon oranı artar. Bu karşılık serbest fraksiyon oranı artar. Bu nedenle toksik olmayan ilaç dozu bile bu nedenle toksik olmayan ilaç dozu bile bu kişilerde zehirlenmeye neden olabilir kişilerde zehirlenmeye neden olabilir ? ?Hipoalbuminemi durumları: Hipoalbuminemi durumları: ? ?Karaciğer yetmezliği Karaciğer yetmezliği ? ?İleri böbrek yetmezliği İleri böbrek yetmezliği ? ?Yaşlılık Yaşlılık ? ?Gebelik Gebelik ? ?1 1- -asid asid glikoproteine glikoproteine bağlanan ilaçlar bağlanan ilaçlar Lipoproteinlere Lipoproteinlere bağlanan ilaçlar bağlanan ilaçlar ? ?- -globulinlere globulinlere bağlanan ilaçlar bağlanan ilaçlar ? ?Lidokain gibi LA’ler Lidokain gibi LA’ler ? ?Kinin / Kinidin Kinin / Kinidin ? ?Propranolol Propranolol ? ?Prazosin Prazosin ? ?Siklosporin Siklosporin ? ?İmipramin İmipramin ? ?Kinidin Kinidin ? ?Klorpromazin Klorpromazin ? ?Tetrasiklin Tetrasiklin ? ?Tubokurarin Tubokurarin ? ?Pankuronium Pankuronium ? ?Morfin Morfin ? ?Kodein Kodein ? ?Steoridler Steoridler Bir immünsupresan ilaç olan Bir immünsupresan ilaç olan siklosporin siklosporin, önemli , önemli oranda oranda LDL LDL’ye bağlanmaktadır. ’ye bağlanmaktadır. İlaçları Bağlayan Diğer Plazma Proteinleri İlaçları Bağlayan Diğer Plazma Proteinleri Sekestrasyon Sekestrasyon Dışarıdan alınan bir ilacın; vücutta Dışarıdan alınan bir ilacın; vücutta herhangi bir doku ya da hücreye herhangi bir doku ya da hücreye karşı karşı affinite göstermesi affinite göstermesi ve gidip ve gidip oralarda oralarda birikmesidir birikmesidir Sekestrasyon Örnekleri Sekestrasyon Örnekleri ? ? Glikozidlerin kas yapılarda toplanması Glikozidlerin kas yapılarda toplanması ? ? Griseofulvinin keratinize dokularda toplanması Griseofulvinin keratinize dokularda toplanması ? ? Klorokinin retina gibi melanin içeren dokulara Klorokinin retina gibi melanin içeren dokulara affinitesinin olması affinitesinin olması ? ? TAD’ların akciğerlerde birikmesi TAD’ların akciğerlerde birikmesi ? ? Tetrasiklinlerin kemiklerde toplanması Tetrasiklinlerin kemiklerde toplanması ? ? İyodun tiroid bezi içinde birikmesi İyodun tiroid bezi içinde birikmesi c c t t Redüstribisyon Redüstribisyon SSS SSS KAS KAS ADİPOZ ADİPOZ İyon Tuzağı İyon Tuzağı Bir ilacın Bir ilacın pH farklılığı pH farklılığı nedeni nedeni ile belli kompartmanlarda ile belli kompartmanlarda toplanmasıdır toplanmasıdır Ilac Eliminasyonu Ilac Eliminasyonu ? ?Metabolizma Metabolizma ? ?Itrah Itrah Metabolizma Metabolizma İnaktif İnaktif Polar Polar Metabolizmanın İki Aşaması Metabolizmanın İki Aşaması I. Faz Reaksiyonları I. Faz Reaksiyonları ? ?Oksidasyon Oksidasyon ? ?Redüksiyon Redüksiyon ? ?Kopma Kopma II. Faz Reaksiyonları II. Faz Reaksiyonları ? ?Konjugasyon Konjugasyon ? ?Faz I urunleri genelde kimyasal Faz I urunleri genelde kimyasal olarak daha reaktiftir olarak daha reaktiftir ? ?Bazen daha toksik ve karsinojenik Bazen daha toksik ve karsinojenik Oksidasyon Oksidasyon Oksidasyon yapan enzimler iki gruba Oksidasyon yapan enzimler iki gruba ayrılır: ayrılır: 1. 1. Mikrozomal Mikrozomal ? ? sit p450 sit p450 2. 2. M Mikrozomal ikrozomal olmayanlar olmayanlar Mikrozomal Enzimler Mikrozomal Enzimler ? ?Duz Endoplazmik Retikulumda bulunurlar Duz Endoplazmik Retikulumda bulunurlar ? ?Sitokrom P 450 (CYP) olarak da Sitokrom P 450 (CYP) olarak da adlandirilirlar adlandirilirlar CYP 3A4, CYP 2D6, CYP1A1, CYP1A2 vb CYP 3A4, CYP 2D6, CYP1A1, CYP1A2 vb ? ?Hem proteinidirler Hem proteinidirler ? ?Varyasyon gosterebilirler ( CYP 2D6) Varyasyon gosterebilirler ( CYP 2D6) ? ?Inhibe edilebilirler, induklenebilirler Inhibe edilebilirler, induklenebilirler Enzim inhibisyonu yapan Enzim inhibisyonu yapan ilaçlar ilaçlar Enzim indüksiyonu yapan Enzim indüksiyonu yapan ilaçlar ilaçlar ? ?Alkol (akut etki ile) Alkol (akut etki ile) ? ?Simetidin Simetidin ? ?Eritromisin Eritromisin ? ?Ketokonazol Ketokonazol ? ?Kloramfenikol Kloramfenikol ? ?Metronidazol Metronidazol ? ?Amiodaron Amiodaron ? ?Sekobarbital Sekobarbital ? ?Etil alkol (kronik etki) Etil alkol (kronik etki) ? ?Barbitüratlar Barbitüratlar ? ?Rifampin Rifampin ? ?Fenitoin Fenitoin ? ?Karbamazepin Karbamazepin ? ?Sigara dumanı Sigara dumanı Mikrozomal Olmayan Mikrozomal Olmayan Oksidasyon Enzimleri Oksidasyon Enzimleri ? ? M Monoamin Oksidaz onoamin Oksidaz ? ? Ksantin oksidaz Ksantin oksidaz (6 (6- -MP) MP) ? ? Alkol ve aldehit dehidrogenazlar Alkol ve aldehit dehidrogenazlar Redüksiyon Redüksiyon ? ?Genellikle memelilerde oksidasyon Genellikle memelilerde oksidasyon kullanılır, redüksiyon kullanılmaz kullanılır, redüksiyon kullanılmaz ? ?Redüksiyona uğrayan önemli Redüksiyona uğrayan önemli ilaçlar: ilaçlar: ? ?Prednizon Prednizon ? ?Varfarin Varfarin ? ?Kloramfenikol Kloramfenikol Kopma Kopma Hidroliz: Hidroliz: (Mikrozomal degildir) (Mikrozomal degildir) E Esterazlar rol oynar. sterazlar rol oynar. A Asetilkolini parçalayan kolinestera setilkolini parçalayan kolinesteraz z Suksinilkolini parcalayan Suksinilkolini parcalayan psödokolinesteraz psödokolinesteraz Konjugasyon Konjugasyon ? ?İkinci faz reaksiyonudur İkinci faz reaksiyonudur ? ?İlaç molekülüne bir radikalin kovalent bağ ile İlaç molekülüne bir radikalin kovalent bağ ile bağlanmasıdır bağlanmasıdır G Glukronik asit lukronik asit,Asetil, Metil, Sulfat gibi ,Asetil, Metil, Sulfat gibi ? ?Olusan urunler idrarla ya da safrayla atilir Olusan urunler idrarla ya da safrayla atilir ? ?Endojen maddelerden bilirubin, steroidler bu Endojen maddelerden bilirubin, steroidler bu şekilde vücuttan uzaklaştırılır şekilde vücuttan uzaklaştırılır Metil ( Metil (O O- -metilasyon metilasyon) ) ? ?O O- -metilasyona örnek enzim: metilasyona örnek enzim: ? ?Katekolaminleri Katekolaminleri yikan yikan; Katekol O ; Katekol O- - metil Transferaz (COMT) metil Transferaz (COMT) Asetil ( Asetil (N N- -asetilasyon asetilasyon) ) ? ?N N- -asetilasyona uğrayan ilaçlar: asetilasyona uğrayan ilaçlar: ? ?INAH INAH ? ?Sulfonamidler / Dapson Sulfonamidler / Dapson ? ?Hidralazin Hidralazin ? ?Prokainamid Prokainamid ? ?N N- -asetilasyon yapan enzim asetilasyon yapan enzim N N- -asetil asetil transferaz 2 (NAT transferaz 2 (NAT- -2) 2) enzimidir enzimidir ? ?NAT NAT- -2 enzimi bazı kişilerde eksiktir. 2 enzimi bazı kişilerde eksiktir. Bu kişilere yavaş asetilleyiciler denir Bu kişilere yavaş asetilleyiciler denir Sulfat Sulfat ? ?Sülfatla konjuge edilen madde Sülfatla konjuge edilen madde östrojendir östrojendir ? ?Östrojenleri parçalayan enzim Östrojenleri parçalayan enzim sülfotransferaz sülfotransferaz enzimidir enzimidir Ön Ön- -İlaçlar İlaçlar ? ?Enalapril Enalapril ? ? Enalaprilat Enalaprilat ? ?Kortizon Kortizon ? ? Hidrokortizon Hidrokortizon ? ?Prednizon Prednizon ? ? Prednizolon Prednizolon Hem Kendisi Hem De Metaboliti Hem Kendisi Hem De Metaboliti Aktif Olan İlaçlar Aktif Olan İlaçlar ? ?Aspirin Aspirin ? ? Salisilik asid Salisilik asid ? ?Kodein Kodein ? ? Morfin Morfin ? ?Dijitoksin Dijitoksin ? ? Digoksin Digoksin ? ?Diazepam Diazepam ? ? Desmetildiazepam Desmetildiazepam Vücuttan Hiç Metabolize Vücuttan Hiç Metabolize Edilmeden Atılan İlaçlar Edilmeden Atılan İlaçlar ? ?Furosemid Furosemid ? ?Azot protoksit Azot protoksit ? ?Aminoglikozidler Aminoglikozidler ? ?Digoksin Digoksin ? ?Penisilinler Penisilinler İlaçların İtrahı İlaçların İtrahı ? ?Renal İtrah Renal İtrah ? ?Safra İçine İtrah Safra İçine İtrah ? ?Akciğerlerden İtrah Akciğerlerden İtrah ? ?Süt İçine İtrah Süt İçine İtrah Renal Itrah Renal Itrah ? ?Glomerüler Filtrasyon Glomerüler Filtrasyon ? ?Serbest ilaclar itrah edilebilir Serbest ilaclar itrah edilebilir ? ?Tubüler Salgılanma Tubüler Salgılanma ? ?Proteinlere bagli ilaclar da itrah Proteinlere bagli ilaclar da itrah edilebilir edilebilir ? ?Probenesid pek cok ilacin salgilanmasini Probenesid pek cok ilacin salgilanmasini azaltir azaltir Iyon Tuzagi Iyon Tuzagi ? ?Idrarin PH’i ilaclarin itrahini Idrarin PH’i ilaclarin itrahini etkiler etkiler ? ?Asidik ilaclar alkali idrar ile Asidik ilaclar alkali idrar ile ? ?Bazik ilaclar asidik idrar ile daha Bazik ilaclar asidik idrar ile daha cok itrah edilirler cok itrah edilirler Safraya Itrah Safraya Itrah ? ?Morfin Morfin ? ?Vekuronyum Vekuronyum ? ?Rifampisin Rifampisin Sute Itrah Sute Itrah ? ?Kloramfenikol Kloramfenikol ? ?Amoksisilin Amoksisilin ? ?Lityum Lityum ? ?Tetrasiklin Tetrasiklin Klerens Klerens ? ?Bir dakikada ilactan temizlenen Bir dakikada ilactan temizlenen plazma hacmidir plazma hacmidir ? ?Total Klerens : Total Klerens : Renal klerens+ Hepatik Klerens Renal klerens+ Hepatik Klerens Yari Omur Yari Omur ? ?Ilac Konsantrasyonunun yariya Ilac Konsantrasyonunun yariya indigi sure indigi sure ? ?Dozdan bagimsiz Dozdan bagimsiz ? ?Eliminasyon organlarinin Eliminasyon organlarinin fonksiyonlarina bagli fonksiyonlarina bagli İlaçların Kinetik Davranışı İlaçların Kinetik Davranışı ? ?Birinci derece kinetik Birinci derece kinetik ? ?Sıfırıncı derece kinetik Sıfırıncı derece kinetik Birinci Derece Kinetik Birinci Derece Kinetik ? ?Yari omur ile karakterize Yari omur ile karakterize 800 400 200 100 Sifirinci Sifirinci Derece Kinetik Derece Kinetik ? ?Birim zamanda elimine edilen ilac Birim zamanda elimine edilen ilac miktari sabit miktari sabit 800 700 600 500 Sifirinci Derece Kinetik Sifirinci Derece Kinetik Doz artirildikca plazma Doz artirildikca plazma konsantrasyonu cok fazla yukselir konsantrasyonu cok fazla yukselir Alkol Alkol Fenitoin Fenitoin Salisilat Salisilat