Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Genetik Sorunu olan Çocuk Bakımı GENETİK SORUNU OLAN ÇOCUK VE BAKIMI Prof. Dr. Aytuğ Atıcı Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D. GENETİK SÖZLÜK Allel: Eş kromozomlarda aynı lokusta bulunan genin alternatif biçimleridir. Alleller mayoz sırasında ayrılırlar ve çocuk her ebeveynin bir çift allelinden sadece birisini alır. Anöploid: Haploid sayının (23) tam katı olmayan kromozom sayısı. Poliploid: Temel haploid sayının katları (69,92). Bantlama: Kromozomların enlemesine bantlar oluşturacak biçimde özel tekniklerle boyanması (G-bantlama). Delesyon: Kromozomun bir bölümünün kaybolması. DNA (Deoksiribo Nükleik Asit): Kromozomlarda genetik şifreyi taşıyan nükleik asit. Dominant: Herhangi bir karakteri belirleyen bir genin heterozigot olması durumunda bile kendini belli etme özelliğidir. Expressivite: Genetik bir defektin kendini gösterme derecesi. Fenotip: Bir kişinin fizik, biyokimyasal ve fizyolojik doğasının tamamıdır. Gen: Tek bir polipeptidin sentezini şifreleyen DNA molekülü parçası. Genotip: Genetik yapı (Genom) veya bir lokustaki alleller. Heterozigot: Belirli bir gen lokusunda iki farklı alleli bulunan kişilerdir. Allellerden biri normaldir Homolog Kromozom: Biri anadan diğeri babadan gelen eş kromozomlardır. Homozigot: Homolog kromozomlarda aynı lokusta bir çift eş allel bulunan kişilerdir. . Monosomi: Bir çift kromozomdan tekinin kaybı. Mutasyon: Genetik materyallerde sürekli kalıtsal değişim. Propostus (Proband): Herhangi bir bozukluk için aile bireyleri arasında ilk dikkati çeken kişi, indeks vaka. Nondisjunction: Hücre bölünmesinin anafaz evresinde kromozom çiftinin birbirinden ayrılmaması sonucu her ikisinin de aynı yavru hücreye gitmesi. Sib veya Sibling: Kız ve erkek kardeşler. Pedigri: Tıbbi genetikte aile öyküsünün hasta kişiler ve öteki akrabalarla ilişkileri gösterilerek diyagramatik olarak belirtilmesidir. Poligenik: Farklı lokuslardaki birçok gen ile veya bunların tümü ile etkilenen. Resesif: Yanlızca homozigotlarda belirti veren karakter. Rekombinant DNA: Bir organizmadaki genin başka bir organizmaya insersiyonu (sokulması) ile oluşan suni sentez edilmiş DNA. Taşıyıcı: Biri normal diğeri ise anormal fakat fenotipik belirti vermeyen gen taşıyan kişi. Teratojen: Konjenital malformasyonları oluşturan ve insidansını artıran ajanlar. Translokasyon: Bir kromozomun bir segmentinin nonhomolog bir başka kromozoma transferi. Moleküler genetik çalışmaların temel amacı kalıtsal hastalıklara neden olan genetik bozukluğu gen düzeyinde tanımlamak ve mutasyonları ortaya çıkarmaktır. Böylece genetik hastalıkların kesin tanıları konabilmekte ve bu hastalıkların "gen tedavisi" ile ortadan kaldırılmaları ümidi giderek güçlenmektedir. İnsandaki her somatik hücre bir çift genom (komple genetik program seti) içerir ve bu genom 6 milyon DNA baz çiftinden oluşmaktadır. DNA 46 (23 çift) büyük porisyona ayrılmış olup her porsiyon spesifik bir otozomal veya cinsiyet kromozomu içinde taşınır. İnsan DNA’sı içinde yaklaşık 50.000 genin kodlandığı tahmin edilmektedir. Hücredeki DNA’nın hemen tamamı çekirdek içinde bulunmakta ancak çok az bir kısmi ise mitokondri içinde yer almaktadır. Mutasyonlar somatik hücrelerdeki veya üreme hücrelerindeki genetik materyalde ortaya çıkabilir ancak sadece üreme hücrelerindeki mutasyonlar kalıtılırlar. Mutasyonlar çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir. Bunlar arasında DNA'daki bir tek baz çiftinde değişiklik olması, DNA parçasının kaybı (delesyon) veya yeni parçanın eklenmesi (insersiyon) ve translokasyonlar en sık görülenlerdir. Prenatal genetik bozuklukların incelenmesinde başlıca iki yöntem kullanılmaktadır. Bunlardan birincisi genin moleküler düzeyde incelenmesi, ikincisi ise Mendel tipi kalıtım analizidir. DNA analizi için sıklıkla çekirdekli kan hücreleri (lökositler) kullanılmakla birlikte genetik materyal içeren herhangi bir hücre de kullanılabilir. Örneğin yanak epitel hücreleri, üriner sistemden atılan hücreler ve hatta bir tek sperm hücresi bile DNA kaynağı olarak kullanılabilir. Prenatal tanı için genetik materyal plasental koryonik villus örneğinden elde edilebilir. Maternal dolaşıma karışmış fetal kan hücreleri de elde edilerek DNA incelemesi yapılabilir. Invitro fertilizasyon yapılacaksa, kültüre edilmiş olan embriyodan bir tek hücre alınarak DNA yapısı incelenebilir ve eğer bir bozukluk yoksa uterusa nakli yapılabilir. Moleküler genetikte önemi giderek artan bir diğer teknik polimeraz zincir reaksiyonu (Polymerase chain reaction, PCR) dur. Bu metod ile sentetik bir DNA probu kullanılarak DNA nın çoğaltılması mümkün olmaktadır. Böylece DNA’nın istenen bir bölgesi binlerce kez çoğaltılabilmekte ve defektin tanınması kolaylaşmaktadır. Bu metotlar sayesinde genetik geçişli olup mutasyonu bilinen herhangi bir hastalığın tanısını koymak veya embriyonun hastalığı taşıyıp taşımadığını anlamak zor değildir. Prenatal genetik bozukluklar infantil ve çocukluk dönemindeki hastalık ve ölümlerin önemli nedenleri arasındadır. Yenidoğanların %1'inde kalıtsal bozukluklar bulunmaktadır. Ayrıca bebeklerin %0.5'inde fiziksel anormalliğe neden olmayan fakat spesifik laboratuvar testleri ile açığa çıkarılabilen doğuştan metabolizma bozuklukları ve cinsiyet kromozom anormallikleri saptanmaktadır. Genetik hastalıklara neden olan biyokimyasal anormallikler incelendiğinde; 1. Bir protein molekülünde tek amnioasidin yer değiştirdiği (substitisyon) durumlar (örneğin; orak hücre hastalığı), 2. Protein molekülü içinde aminoasit rezidülerinin fazladan sentezlendiği (örneğin; hemoglobin Constant Spring hastalığı) durumlar, 3. Lizozom, mitokondri veya hücre dışı mesafede normalde bulunması gereken bir enzimin aktivitesinin olmadığı veya azaldığı durumlar (örneğin; fenil ketonüri), 4. Spesifik bir protein veya protein-şeker kompleksinin üretilemediği durumların (örneğin;maküler korneal distrofi) ilk sıralarda yer aldıkları görülür. Kalıtsal bir hastalık yönünden değerlendirilen bir çocukta aşağıdaki üç nokta dikkatlice değerlendirilmelidir, a) Hastalığın çocuğa anne ve/veya babasından kalıtılıp kalıtılmadığı, b) Kalıtım şeklinin belirlenmesi, c) Hastalığın klinik gidisi, kardeş ve diğer aile bireylerinde ortaya çıkma riskinin belirlenmesi. Tüm yenidoğanların yaklaşık %3'ünde gözle görülür bir konjenital malformasyon olduğu ve letal malformasyonların neonatal mortalitenin önemli bir kısmından sorumlu olduğu düşünüldüğünde bu hastalıkların tanı ve önlenmesi ile ilgili çabaların ne kadar gerekli olduğu anlaşılabilir. Çeşitli kalıtsal hastalıklara yol açan genetik etmenler baslıca dört grupta incelenir; I) Tek major gen mutasyonları (Monogenetik Kalıtım) II) Multifaktöriyel kalıtım III) Kromozom anomalileri IV) Atipik kalıtım şekilleri. I- TEK GEN MUTASYONLARI Mutant genin otozomal veya X kromozomları üzerinde olmasına göre değişmek üzere “otozomal dominant”, “otozomal resesif”, “X’e bağlı dominant “ ve “X’e bağlı resesif” bir kalıtım örneği söz konusu olabilir. Bir insan herhangi bir kromozomunun belirli bir bölgesinde mutant bir gene sahip iken homolog kromozomun aynı lokusundaki gen aynı mutasyonu göstermiyorsa kişi bu mutasyon için heterozigottur. Eğer mutant gen heterozigot durumda iken özelliğini gösteremiyorsa bu gene resesif denir. Fakat eğer mutant gen heterozigot durumda bile etkisini gösteriyorsa bu durumda dominant gen adını alır. Eğer kişi her iki homolog kromozomların aynı lokuslarında aynı mutant gene sahip ise kişi bu mutasyon için homozigottur. Otozomal resesif genler etkilerini ancak homozigot durumda ortaya çıkarabilirler. Bu tür hastalıkların tanınmasında aile ağacının (pedigri) incelenmesi ilk adımdır. Pedigri çiziminde bazı standart simgelerin kullanılması gerekmektedir: Dişi cinsiyet Erkek cinsiyet Genetik hastalığı olan dişi Genetik hastalığı olan erkek Genetik hastalık taşıyıcısı dişi Genetik hastalık taşıyıcısı erkek Düşük, ölü doğum Ölmüş bir erkek Ölmüş bir dişi Cinsiyeti belli olmayan kişi Evlilik Kan bağı olan akraba evliliği Tek yumurta ikizi çocuklar Çift yumurta ikizi Genetik hastalık için indeks vaka (Proband) Otozomal Resesif Kalıtım: Otozomal resesif (OR) kalıtımın baslıca özellikleri şunlardır: 1) Anne ve baba heterozigot ise bebek %25 ihtimalle homozigot, %25 ihtimalle normal ve %50 ihtimalle heterozigot olarak doğar. Bu riskler her gebelik için geçerlidir. 2) Kız ve erkekler eşit oranda etkilenir. 3) Anne veya babadan birisi homozigot ise tüm bebekler heterozigot (taşıyıcı) olarak doğarlar. Taşıyıcı olan kişilerin fenotipleri normalden farklı olmadığı için genelde bu kişiler fark edilmezler. Ancak tesadüfen iki taşıyıcı evlenip de hasta bir çocuk doğduğunda durum fark edilir. Bu durumda çocuk için yapılacak bir şey kalmamıştır. Ailede önemli bir genetik hastalık tespit edildiğinde tüm aile fertleri tarama programına dahil edilmeli ve taşıyıcılar saptanarak bilinçlendirilmelidir. Akraba olan kişilerin aynı bozuk geni heterozigot olarak taşıyor olma ihtimali yüksek olduğundan akraba evlilikleri sonucunda homozigot bireylerin doğma ihtimali yüksektir. Doğuştan metabolizma hastalıklarının büyük bir çoğunluğu OR olarak kalıtılırlar. OR kalıtıma örnek olarak, orak hücre hastalığı ve talassemi gösterilebilir. Otozomal Dominant (OD) Kalıtım: Tek mutant geni heterozigot olarak taşıyanlarda bile gen etkisinin görüldüğü kalıtım biçimidir. Başlıca özellikleri şunlardır: 1) Kız ve erkek çocuklarda hastalığın ortaya çıkma ihtimali eşittir, 2) Karakter her kuşakta ortaya çıkar, 3) Mutant geni heterozigot olarak taşıyan bir kişi bu karakteri çocuklarının yarısına nakleder. OD kalıtıma örnek olarak, akondroplazi, gösterilebilir. X’e Bağlı Resesif (XR) Kalıtım: X kromozomu üzerindeki mutasyona bağlı olarak ortaya çıkar ve ancak homolog kromozomda aynı mutasyonun varlığı durumunda bulgu verirler. Bu durumda erkeklerdeki X kromozomu üzerinde meydana gelen mutasyonlar (homolog kromozom olmadığı için) homozigot durumdaki gibi bulgu verirler. XR kalıtımın başlıca özellikleri şunlardır: 1) Hasta olan erkekler mutant geni yalnızca anneden alırlar. 2) Hasta olan erkeğin tüm kızları taşıyıcı fakat erkek çocukları normaldir. 3) Taşıyıcı olan kadın mutant geni %50 ihtimalle kız veya erkek çocuğuna nakleder. 4) Hastalık büyük oranda erkeklerde görülür. XR olarak kalıtılan hastalıklara örnek olarak, G 6 PD eksikliği, hemofili A,B verilebilir. X’e Bağlı Dominant (XD) Kalıtım: Hasta bir babanın tüm kız çocukları hasta, erkek çocukları ise normaldir. Hasta fakat heterozigot olan bir anne ise kız ve erkek çocuklarına eşit olarak ve %50 ihtimalle hastalığı nakleder. XD olarak kalıtılan çok az hastalık tanımlanmıştır. Bunlara örnek olarak D- vitaminine dirençli raşitizm verilebilir. II- MULTİFAKTÖRİYEL KATILIM Multifaktöriyel olarak kalıtılan hastalıklar bir veya daha fazla gen mutasyonu ile çevresel faktörlerin birlikte etkileşimi sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu hastalıklar tüm genetik bozukluklar içinde insidansı ve prevalansı en yüksek olan grubu oluştururlar. Multifaktöriyel olarak kalıtılan hastalıklar arasında nöral tüp defektleri, yarık damak-yarık dudak malformasyonları, doğuştan kalça çıkığı, şizofreni, esansiyel hipertansiyon, koroner kalp hastalıkları, diabetes mellitus, alerjik hastalıklar, konjenital kalp hastalıkları önemli bir yer tutmaktadır. Multifaktöriyel olarak kalıtılan hastalıklarda mutasyona uğrayan gen sayısı genelde belli değildir. Tek başlarına, mutasyona uğradıklarında zararlı bir etki ortaya çıkarmayan birkaç minör genin hepsinde birden mutasyon olmasıyla kümülatif bir etki ortaya çıkabilmektedir. ayrıca major gen mutasyonları ve çevre faktörlerinin de birlikte etkileşimi sonucu hastalıklar ortaya çıkabilmektedir. Multifaktöriyel kalıtımın özellikleri su şekilde özetlenebilir: 1) Hastalığın birinci derece akrabalarda (örneğin kardeşlerde) yeniden ortaya çıkma ihtimali %2-10'dur. 2) Rekürrens riski hastalığın insidansi ile ilişkilidir. 3) Bazı durumlarda cinsiyet önemli bir rol oynar. Örneğin pilor stenozu erkeklerde daha çok görülürken, doğuştan kalça çıkığı kızlarda daha sık ortaya çıkmaktadır. 4) Bir ailede birden fazla kişi etkilenmişse hastalığın tekrarlama riski artmaktadır. Örneğin ailede bir çocukta yarık dudak ve damak anomalisi varlığında tekrarlama riski %4; iki çocukta yarık dudak ve damak anomalisi varlığında ise tekrarlama riski %9 olmaktadır. III- KROMOZOM ANOMALİLERİ Kromozomlar DNA ve diğer protein komplekslerinden meydana gelmiş olup nesilden nesile aktarılan genetik bilgilerin önemli bir kısmını ihtiva ederler. Kromozomlar çeşitli boyama ve bantlama teknikleri ile mikroskop altında incelenebilirler. En büyük kromozomdan (1. kromozom çifti) başlanarak en küçüğe (22. kromozom çifti) doğru tüm kromozomlar sıralanır ve en sona cinsiyet kromozomları eklenir. Kromozomların kısa kollarından bahsederken "p" harfi (petite), uzun kollardan bahsederken "q" harfi kullanılır. Eğer herhangi bir kromozomda materyal kaybı (delesyon) söz konusu ise delesyonun olduğu kolu simgeleyen harfin üzerine (-) işareti konur. Örneğin bir kız çocuğunda 5. kromozomun kısa kolunun delesyonu ile ortaya çıkan sendromun ifadesi 46,XX,5p - şeklindedir. Karyotip analizinde temel olarak üç nokta belirtilmelidir: 1) Kromozom sayısı 2) Cinsiyet kromozomlarının yapısı 3) Saptanan anormallikler. Erkekler için normal karyotip 46,XY, kızlar için ise 46;XX'tir. Kromozom anomalileri canlı doğumların %0.4'ünde ortaya çıkmaktadır. Bu bozukluklar mental retardasyon ve konjenital anomalilerin önemli bir nedenidir. Ölü doğan veya spontan abortus ile sonuçlanan gebelik ürünlerinde kromozom anomalisi insidansi çok daha yüksek olarak bulunmuştur. Kromozom anomalileri başlıca sayısal, yapısal ve cinsiyet kromozomları anormallikleri olmak üzere üç grupta incelenebilir. 1) Kromozomların Sayısal Anormallikleri: Haploid sayının (23) tam katlarına uyan kromozom sayılarına euploidi denir. Diploid sayıdan (46) fazla sayıdaki artışlar poliploidi olarak tanımlanır (69, 92...) ancak böyle kromozom yapısına sahip olan fetusların yaşamları pek mümkün değildir. Diploid sayının tek sayı ile artışı (trisomi) veya azalışı (monosomi) aneuploidi olarak adlandırılır. TRİSOMİLER Kromozomların sayısal anomalileri arasında en sık karşılaşılanıdır. Normal bir somatik hücrede bir çift olarak bulunması gereken kromozomdan üç tane bulunması olarak tanımlanır. En iyi bilinen trisomi sendromları 21. (Down sendromu), 18. (Edwards sendromu) ve 13. (Patau sendromu) kromozomların trisomileridir. 35 yaşın üzerindeki kadınların bebeklerinde trisomi olma ihtimali daha yüksek olduğundan bu tip gebelere amniosentez veya koryonik villus biyopsisi yapılabilir. Ayrıca anne serumundan yapılacak üçlü test (triple test) ile de risk belirlenebilir. Bu testte maternal serum ?-fetoproteini ve konjuge olmayan estriol düzeylerinin düşük, human koryonik gonadotropin düzeylerinin yüksek olması trisomi riskinin yüksek olduğuna işaret eder. Trisomi 21 (Down Sendromu): Insidansı 1/600-800 arasındadır. Klinik bulguları içinde hipotoni, düz bir yüz profili, palpebral fissürlerin yukarı doğru çekik olması, epikantal kıvrıntılar olması, değişen derecelerde mental retardasyon, pelvis displazisi, avuç içlerinde simian çizgileri, kardiak malformasyonlar (Endokardial yastık defekti, VSD), el ve parmakların kısa olusu, 5. parmakta klinodaktili, intestinal atrezi ve yüksek damak olması tanıda yardımcıdır. Trisomi 18 (Edwards Sendromu): Insidans 1/8000 olarak bildirilmektedir. Dikkat çekici özellikleri arasında düşük doğum ağırlığı olması, ellerin yumruk şeklinde olup ikinci parmağın üçüncü parmak üzerine binmiş olması, topuğun yuvarlak ve geriye doğru yaygın olması (rocker bottom feet), mikrosefali, mikrognati, kardiak ve renal malformasyonlar ve mental retardasyon bulunmaktadır. Trisomi 13 (Patau Sendromu): Insidans 1/20.000 olarak bildirilmiştir. Bulguları arasında yarık dudak ve damak, yüzde alında ve boyunda hemangiomlar, geniş ve basık burun, düşük yerleşimli kulaklar, mikroftalmi, kardiak malformasyonlar ve genital anomaliler vardır. MONOSOMİLER Homolog kromozomlardan sadece birinin varlığı durumunda monosomiler oluşur. Otozomal monosomiler komplet veya mozaik formlarda olabilir, komplet formların hemen tamamı letaldir ve erken düşük ile sonuçlanır ancak mozaik formlar yaşayabilirler. 2) Kromozomların Yapısal Anormallikleri: Delesyonlar: Kromozomun bir parçasının kaybı delesyon olarak adlandırılmaktadır. Delesyonlar kromozomların uç kısımlarında veya interstisiyel segmentlerde oluşabilir ve genellikle mental retardasyon ve malformasyonları neden olurlar. Translokasyonlar: Herhangi bir kromozomun bir parçasının koparak başka bir kromozom üzerine yapışması translokasyon olarak adlandırılır. Inversiyonlar: Kromozomun iki noktadan kırılması ve kırılan parçanın ters dönerek aynı yere yapışması ile ortaya çıkan durumdur. Bu anormalliğe sahip olan kişiler genelde normaldirler fakat bu kişilerde düşük yapma riski ve anormal kromozomlu bir çocuk sahibi olma riski yüksektir. Halka (ring) Kromozomlar: Kromozomun her iki ucunun kırılarak bir halka oluşturacak şekilde birleşmesiyle ortaya çıkar. Bu anormalliğe sahip kişiler normal olabilecekleri gibi mental retardasyon veya multipl konjenital anomalilere sahip olabilirler. 3) Cinsiyet Kromozomları Anormallikleri: Turner Sendromu: En sık görülen monosomilerden biri olup kromozom sayisi 45,XO olarak ifade edilir. X kromozomunun tamamı veya bir kısmının yok olması söz konusudur. Insidans 8000 canlı doğumda bir olarak bildirilmiştir. Turner sendromunda fenotip dişi olup kısa boy ve gonadal disgenezi mevcuttur. Hastaların bir kısmında yenidoğan döneminde periferal ödem, lenfödem, yele boyun, kardiovasküler (aort koarktasyonu) ve renal anomaliler bulunabilir. Hastaların çoğu infertil olup zeka düzeyleri normal olabilir. Klinefelter Sendromu: Hastalar erkek fenotip ve genotipine sahip olup bir tane fazla X kromozomuna sahiptirler (47, XXY). Bu bireyler genelde uzun boylu ve zayıftır (eunokoid) ayrıca jinekomasti, azoospermi testislerin küçük olması ve infertilite söz konusudur. Cinsiyet kromozomu anormallikleri içinde ayrıca 47;XXX, 48;XXXX, 49,XXXXX, 48,XXXY, 47,XYY gibi durumlar da tanımlanmıştır. Frajil X Sendromu: X kromozomunun uzun kolunun distal kısmında (Xq27.3) frajil bir bölgenin varlığı bu sendromu ortaya çıkarmaktadır. Erkeklerde mental retardasyonun en sık saptanan nedenidir. Buna ek olarak hastalarda makroorsidizm ve tipik yüz görünümü bulunur. IV- ATİPİK KALITIM ŞEKİLLERİ Genetik bozukluklar bazen alışılmış şekillerin (OR, OD, XR, XD, multifaktöriyel) dışındaki şekillerde kalıtılabilirler. Örneğin hemofili A gibi X’e bağlı resesif olarak kalıtılan bir hastalık için taşıyıcı olmayan bir annenin birden fazla çocuğunda bu hastalık ortaya çıkabilir. Bu durum gonadal mozaisizm ile açıklanmaktadır. Yani anne normal üreme hücreleri yanında anormal hücreler de taşımaktadır.