Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Genetik Sorunu Olan Çocuk Bakımı GENET İ K SORUNU OLAN Ç OCUK VE BAKIMI Prof. Dr. Aytu ğ At c Mersin Ü niversitesi T p Fak ü ltesi Ç ocuk Sa ğl ğ ve Hastal klar A.D. GENET İ K S Ö ZL Ü K Allel: E ş kromozomlarda ayn lokusta bulunan genin • alternatif bi ç imleridir. Alleller mayoz s ras nda ayr l rlar ve ç ocuk her ebeveynin bir ç ift allelinden sadece birisini al r. An ö ploid: Haploid say n n (23) tam kat olmayan • kromozom say s . Poliploid: Temel haploid say n n katlar (69,92). • Bantlama: Kromozomlar n enlemesine bantlar • olu ş turacak bi ç imde ö zel tekniklerle boyanmas (G- bantlama).GENET İ K S Ö ZL Ü K Delesyon: Kromozomun bir b ö l ü m ü n ü n kaybolmas . • DNA (Deoksiribo N ü kleik Asit): Kromozomlarda • genetik ş ifreyi ta ş yan n ü kleik asit. Dominant: Herhangi bir karakteri belirleyen bir • genin heterozigot olmas durumunda bile kendini belli etme ö zelli ğidir. Expressivite: Genetik bir defektin kendini g ö sterme • derecesi. Fenotip: Bir ki ş inin fizik, biyokimyasal ve fizyolojik • do ğ as n n tamam d r.GENET İ K S Ö ZL Ü K Gen: Tek bir polipeptidin sentezini ş ifreleyen DNA • molek ü l ü par ç as . Genotip: Genetik yap (Genom) veya bir lokustaki • alleller. Homolog Kromozom: Biri anadan di ğeri babadan • gelen e ş kromozomlard r. Homozigot: Homolog kromozomlarda ayn lokusta • bir ç ift e ş allel bulunan ki ş ilerdir. Heterozigot: Belirli bir gen lokusunda iki farkl alleli • bulunan ki ş ilerdir. Allellerden biri normaldir.GENET İ K S Ö ZL Ü K Monosomi: Bir ç ift kromozomdan tekinin kayb . • Mutasyon: Genetik materyallerde s ü rekli kal tsal • de ği ş im. Propostus (Proband): Herhangi bir bozukluk i ç in • aile bireyleri aras nda ilk dikkati ç eken ki ş i, indeks vaka. Nondisjunction: H ü cre b ö l ü nmesinin anafaz • evresinde kromozom ç iftinin birbirinden ayr lmamas sonucu her ikisinin de ayn yavru h ü creye gitmesi. Sib veya Sibling: K z ve erkek karde ş ler. •GENET İ K S Ö ZL Ü K Pedigri: T bbi genetikte aile ö yk ü s ü n ü n hasta ki ş iler • ve ö teki akrabalarla ili ş kileri g ö sterilerek diyagramatik olarak belirtilmesidir. Poligenik: Farkl lokuslardaki bir ç ok gen ile veya • bunlar n t ü m ü ile etkilenen. Resesif: Yanl zca homozigotlarda belirti veren • karakter. Rekombinant DNA: Bir organizmadaki genin ba ş ka • bir organizmaya insersiyonu (sokulmas ) ile olu ş an suni sentez edilmi ş DNA. GENET İ K S Ö ZL Ü K Ta ş y c : Biri normal di ğeri ise anormal fakat • fenotipik belirti vermeyen gen ta ş yan ki ş i. Teratojen: Konjenital malformasyonlar • olu ş turan ve insidans n art ran ajanlar. Translokasyon: Bir kromozomun bir • segmentinin nonhomolog bir ba ş ka kromozoma transferi.GENEL B İ LG İ LER Molek ü ler genetik ç al ş malar n temel amac • kal tsal hastal klara neden olan genetik bozuklu ğu gen d ü zeyinde tan mlamak ve mutasyonlar ortaya ç karmakt r. B ö ylece genetik hastal klar n kesin tan lar • konabilmekte ve bu hastal klar n "gen tedavisi" ile ortadan kald r lmalar ü midi giderek g üç lenmektedir. GENEL B İ LG İ LER İ nsandaki her somatik h ü cre bir ç ift genom • (komple genetik program seti) i ç erir Genom 6 milyon DNA baz ç iftinden • olu ş maktad r. DNA 46 (23 ç ift) b ü y ü k porsiyona ayr lm ş • olup her porsiyon spesifik bir otozomal veya cinsiyet kromozomu i ç inde ta ş n r. İ nsan DNA ’ s i ç inde yakla ş k 50.000 genin • kodland ğ tahmin edilmektedir. GENEL B İ LG İ LER H ü credeki DNA ’ n n hemen tamam ç ekirdek • i ç inde bulunmaktad r Mutasyonlar ç e ş itli ş ekillerde ortaya ç kabilir : • DNA'daki bir tek baz ç iftinde de ği ş iklik olmas : – substitusyon DNA par ç as n n kayb : delesyon – Yeni par ç an n eklenmesi: insersiyon – Translokasyonlar en s k g ö r ü lenlerdir. –GENEL B İ LG İ LER Prenatal genetik bozukluklar n incelenmesinde • ba ş l ca iki y ö ntem kullan lmaktad r. Bunlardan birincisi genin molek ü ler d ü zeyde incelenmesi, ikincisi ise Mendel tipi kal t m analizidir. DNA analizi i ç in s kl kla n ü kleuslu kan h ü creleri • (l ö kositler) kullan lmakla birlikte genetik materyal i ç eren herhangi bir h ü cre de kullan labilir. Ö rne ğin yanak epitel h ü creleri, ü riner sistemden • at lan h ü creler ve hatta bir tek sperm h ü cresi bile DNA kayna ğ olarak kullan labilir. GENEL B İ LG İ LER Prenatal tan i ç in genetik materyal koryonik • villus ö rne ği (CVS) veya amniositlerden elde edilebilir. Maternal dola ş ma kar ş m ş fetal kan h ü creleri • de elde edilerek DNA incelemesi yap labilir. Invitro fertilizasyon (IVF) yap lacaksa, k ü lt ü re edilmi ş olan embriyodan bir tek h ü cre al narak DNA yap s incelenebilir ve e ğer bir bozukluk yoksa uterusa transferi yap labilir. GENEL B İ LG İ LER Molek ü ler genetikte ö nemi giderek artan bir • di ğer teknik polimeraz zincir reaksiyonu (Polymerase chain reaction, PCR) dur. DNA ’ n n istenen bir b ö lgesi binlerce kez • ç o ğ alt labilmekte ve defektin tan nmas kolayla ş maktad r. Bu metotlar sayesinde genetik ge ç i ş li olup • mutasyonu bilinen herhangi bir hastal ğ n tan s n koymak veya embriyonun hastal ğ ta ş y p ta ş mad ğ n anlamak zor de ğildir. GENEL B İ LG İ LER Prenatal genetik bozukluklar infantil ve ç ocukluk • d ö nemindeki hastal k ve ö l ü mlerin ö nemli nedenleri aras ndad r. Yenido ğanlar n %1'inde herediter malformasyonlar • bulunmaktad r. Ayr ca bebeklerin %0.5'inde fiziksel anormalli ğe • neden olmayan fakat spesifik laboratuar testleri ile a ç ğ a ç kar labilen do ğu ş tan metabolizma bozukluklar ve cinsiyet kromozom anormallikleri saptanmaktad r. GENEL B İ LG İ LER Kal tsal bir hastal k y ö n ü nden de ğerlendirilen bir ç ocukta a ş a ğ daki üç nokta dikkatlice de ğ erlendirilmelidir, Hastal ğ n ç ocu ğa anne ve/veya babas ndan • kal t l p kal t lmad ğ , Kal t m paterninin belirlenmesi, • Hastal ğ n klinik gidisi, karde ş ve di ğer aile • bireylerinde ortaya ç kma riskinin belirlenmesi.GENEL B İ LG İ LER Ç e ş itli kal tsal hastal klara yol a ç an genetik etmenler basl ca d ö rt grupta incelenir; I) Tek major gen mutasyonlar (Monogenetik Kal t m) II) Multifakt ö riyel kal t m III) Kromozom anomalileri IV) Atipik kal t m paternleriTEK GEN MUTASYONLARI Mutant genin otozomal veya X kromozomlar ü zerinde olmas na g ö re de ği ş mek ü zere : Otozomal dominant, • Otozomal resesif • X ’ e ba ğl dominant • X ’ e ba ğl resesif • kal t m ö rne ği s ö z konusu olabilir.TEK GEN MUTASYONLARI Bir insan herhangi bir kromozomunun belirli bir • b ö lgesinde mutant bir gene sahip iken homolog kromozomun ayn lokusundaki gen (yani allel) ayn mutasyonu g ö stermiyorsa ki ş i bu mutasyon i ç in heterozigottur. E ğer mutant gen heterozigot durumda iken ö zelli ğini • g ö steremiyorsa bu gene resesif denir. Fakat e ğer mutant gen heterozigot durumda bile • etkisini g ö steriyorsa bu durumda dominant gen ad n al r. TEK GEN MUTASYONLARI E ğer ki ş i her iki homolog kromozomlar n ayn • lokuslar nda ayn mutant gene sahip ise ki ş i bu mutasyon i ç in homozigottur. Otozomal resesif genler etkilerini ancak • homozigot durumda ortaya ç karabilirler. Bu t ü r hastal klar n tan nmas nda aile a ğac n n • (pedigri) incelenmesi ilk ad md r. Pedigri ç iziminde baz standart simgelerin • kullan lmas gerekmektedir: Ö lm üş bir di ş i Ö lm üş bir erkek D üşü k, ö l ü do ğum Genetik hastal k ta ş y c s erkek Genetik hastal k ta ş y c s di ş i Genetik hastal ğ olan erkek Genetik hastal ğ olan di ş i Erkek cinsiyet Di ş i cinsiyetGenetik hastal k i ç in indeks vaka(proband) Ç ocuklar Ç ift yumurta ikizi Tek yumurta ikizi Akraba evlili ği Evlilik Cinsiyeti belli olmayan ki ş iOtozomal Resesif Kal t m Otozomal resesif (OR) kal t m n basl ca ö zellikleri ş unlard r: Anne ve baba heterozigot ise bebek %25 • ihtimalle homozigot, %25 ihtimalle normal ve %50 ihtimalle heterozigot olarak do ğar. Bu riskler her gebelik i ç in ge ç erlidir. K z ve erkekler e ş it oranda etkilenir. • Anne veya babadan birisi homozigot ise t ü m • bebekler heterozigot (ta ş y c ) olarak do ğarlar.Otozomal Resesif Kal t m Ta ş y c olan ki ş ilerin fenotipleri normalden • farkl olmad ğ i ç in genelde bu ki ş iler fark edilmezler. Ancak tesad ü fen iki ta ş y c evlenip de hasta • bir ç ocuk do ğ du ğunda durum fark edilir. Bu durumda ç ocuk i ç in yap lacak bir ş ey • kalmam ş t r. Otozomal Resesif Kal t m Ailede ö nemli bir genetik hastal k tespit • edildi ğinde t ü m aile fertleri tarama program na dahil edilmeli ve ta ş y c lar saptanarak bilin ç lendirilmelidir Akraba olan ki ş ilerin ayn mutant geni • heterozigot olarak ta ş yor olma ihtimali y ü ksek oldu ğundan akraba evlilikleri sonucunda homozigot bireylerin dogma ihtimali y ü ksektir. OR kal t ma ö rnek olarak, orak h ü cre hastal ğ , ve • talassemi g ö sterilebilir.Otozomal Dominant (OD) Kal t m Tek mutant geni heterozigot olarak ta ş yanlarda bile gen etkisinin g ö r ü ld ü ğü kal t m bi ç imidir. Ba ş l ca ö zellikleri ş unlard r: K z ve erkek ç ocuklarda hastal ğ n ortaya • ç kma ihtimali e ş ittir, Karakter her ku ş akta ortaya ç kar, • Mutant geni heterozigot olarak ta ş yan bir ki ş i • bu karakteri ç ocuklar n n yar s na nakleder. OD kal t ma ö rnek olarak, akondroplazi g ö sterilebilir.X ’ e Ba ğl Resesif (XR) Kal t m X kromozomu ü zerindeki mutasyona ba ğl • olarak ortaya ç kar ve ancak homolog kromozomda ayn mutasyonun varl ğ durumunda bulgu verirler. Bu durumda erkeklerdeki X kromozomu • ü zerinde meydana gelen mutasyonlar (homolog kromozom olmad ğ i ç in) homozigot durumdaki gibi bulgu verirler . XR kal t m n ba ş l ca ö zellikleri Hasta olan erkekler mutant geni yaln zca • anneden al rlar. Hasta olan erke ğin t ü m k zlar ta ş y c fakat • erkek ç ocuklar normaldir. Ta ş y c olan kad n mutant geni %50 ihtimalle • k z veya erkek ç ocu ğuna nakleder. Hastal k b ü y ü k oranda erkeklerde g ö r ü l ü r.  • XR olarak kal t lan hastal klara ö rnek olarak ; G 6 PD eksikli ğ i, hemofili A,B . X ’ e Ba ğl Dominant (XD) Kal t m Hasta bir baban n t ü m k z ç ocuklar hasta, • erkek ç ocuklar ise normaldir. Hasta fakat heterozigot olan bir anne ise k z ve • erkek ç ocuklar na e ş it olarak ve %50 ihtimalle hastal ğ nakleder. XD olarak kal t lan ç ok az hastal k • tan mlanm ş t r. Bunlara ö rnek olarak D- vitaminine diren ç li ra ş itizm verilebilir. MULT İ FAKT Ö R İ YEL KATILIM Multifakt ö riyel olarak kal t lan hastal klar bir veya • daha fazla gen mutasyonu ile ç evresel fakt ö rlerin birlikte etkile ş imi sonucu ortaya ç kmaktad r. Bu hastal klar t ü m genetik bozukluklar i ç inde s kl ğ • en y ü ksek olan grubu olu ş tururlar. Multifakt ö riyel olarak kal t lan hastal klar aras nda • n ö ral t ü p defektleri, yar k damak-yar k dudak malformasyonlar , do ğu ş tan kal ç a ç k ğ , ş izofreni, koroner kalp hastal klar , diabetes mellitus, alerjik hastal klar, konjenital kalp hastal klar ö nemli bir yer tutmaktad r. MULT İ FAKT Ö R İ YEL KATILIM Multifakt ö riyel kal t m n ö zellikleri su ş ekilde ö zetlenebilir: Hastal ğ n birinci derece akrabalarda ( ö rne ğin • karde ş lerde) yeniden ortaya ç kma ihtimali %2- 10'dur. Baz durumlarda cinsiyet ö nemli bir rol oynar. • Ö rne ğin pilor stenozu erkeklerde daha ç ok g ö r ü l ü rken, do ğu ş tan kal ç a ç k ğ k zlarda daha s k ortaya ç kmaktad r. Hastal ğ n ş iddeti artt k ç a tekrarlama riski de • artmaktad r. KROMOZOM ANOMAL İ LER İ Kromozomlar DNA ve di ğer protein • komplekslerinden meydana gelmi ş olup nesilden nesile aktar lan genetik bilgilerin ö nemli bir k sm n ihtiva ederler. Kromozomlar ç e ş itli boyama ve bantlama teknikleri • ile mikroskop alt nda incelenebilirler. En b ü y ü k kromozomdan (1. kromozom ç ifti) • ba ş lanarak en k üçü ğe (22. kromozom ç ifti) do ğru t ü m kromozomlar s ralan r ve en sona cinsiyet kromozomlar eklenir. KROMOZOM ANOMAL İ LER İ Kromozomlar n k sa kollar ndan bahsederken • "p" harfi (petite), uzun kollardan bahsederken "q" harfi kullan l r. E ğer herhangi bir kromozomda materyal kayb • (delesyon) s ö z konusu ise delesyonun oldu ğu kolu simgeleyen harfin ü zerine (-) i ş areti konur. Ö rne ğin bir k z ç ocu ğunda 5.kromozomun k sa kolunun delesyonu ile ortaya ç kan sendromun ifadesi 46,XX,5p - ş eklindedir. KROMOZOM ANOMAL İ LER İ Karyotip analizinde temel olarak üç nokta • belirtilmelidir: 1) Kromozom say s 2) Cinsiyet kromozomlar n n yap s 3) Saptanan anormallikler. Erkekler i ç in normal karyotip 46,XY, k zlar • i ç in ise 46;XX'tir. KROMOZOM ANOMAL İ LER İ Kromozom anomalileri canl do ğumlar n %0.4' ü nde • ortaya ç kmaktad r. Bu bozukluklar mental retardasyon ve konjenital • anomalilerin ö nemli bir nedenidir. Ö l ü do ğan veya spontan abortus ile sonu ç lanan • gebelik ü r ü nlerinde kromozom anomalisi insidansi ç ok daha y ü ksek olarak bulunmu ş tur. Kromozom anomalileri ba ş l ca say sal, yap sal ve • cinsiyet kromozomlar anormallikleri olmak ü zere üç grupta incelenebilir .Kromozomlar n Say sal Anormallikleri Haploid say n n (23) tam katlar na uyan • kromozom say lar na euploidi denir. Diploid say dan (46) fazla say daki art ş lar • poliploidi olarak tan mlan r (69, 92...) ancak b ö yle kromozom yap s na sahip olan fetuslar n ya ş amlar pek m ü mk ü n de ğildir. Diploid say n n tek say ile art ş (trisomi) • veya azal ş (monosomi) aneuploidi olarak adland r l r. TR İ SOM İ LER Kromozomlar n say sal anomalileri aras nda • en s k kar ş la ş lan d r. Normal bir somatik h ü crede bir ç ift olarak • bulunmas gereken kromozomdan üç tane bulunmas olarak tan mlan r. En iyi bilinen trisomi sendromlar 21. (Down • sendromu), 18. (Edwards sendromu) ve 13. (Patau sendromu) kromozomlar n trisomileridir. TR İ SOM İ LER 35 ya ş n ü zerindeki kad nlar n bebeklerinde trisomi • olma ihtimali daha y ü ksek oldu ğundan bu tip gebelere amniosentez veya plasental koryonik villus biyopsisi yap labilir. Ayr ca anne serumundan yap lacak üç l ü test (triple • test) ile de risk belirlenebilir. Bu testte maternal serum ? -fetoproteini ve konjuge • olmayan estriol d ü zeylerinin d üşü k, human koryonik gonadotropin d ü zeylerinin y ü ksek olmas trisomi riskinin y ü ksek oldu ğuna i ş aret eder. Trisomi 21 (Down Sendromu) S kl ğ 1/600-800 aras ndad r. • Klinik bulgular i ç inde hipotoni, d ü z bir y ü z profili, • palpebral fiss ü rlerin yukar do ğru ç ekik olmas , epikantal k vr nt lar olmas , de ği ş en derecelerde mental retardasyon, pelvis displazisi, avu ç i ç lerinde simian ç izgileri, kardiak malformasyonlar (Endokardial yast k defekti, VSD), el ve parmaklar n k sa olusu, 5. parmakta klinodaktili, intestinal atrezi ve y ü ksek damak olmas tan da yard mc d r. Down sendromu basit trisomi sonucu olabildi ği gibi • translokasyon veya mozaik tarzda kar ş m za ç kabilir. Trisomi 18 (Edwards Sendromu) S kl ğ 1/8000 olarak bildirilmektedir. • Dikkat ç ekici ö zellikleri aras nda d üşü k • do ğ um a ğ rl ğ olmas , ellerin yumruk ş eklinde olup ikinci parma ğ n üçü nc ü parmak ü zerine binmi ş olmas , topu ğun yuvarlak ve geriye do ğru yayg n olmas (rocker bottom feet), mikrosefali, mikrognati, kardiak ve renal malformasyonlar ve mental retardasyon bulunmaktad r Trisomi 13 (Patau Sendromu) S kl ğ 1/20.000 olarak bildirilmi ş tir. • Bulgular aras nda yar k dudak ve damak, • y ü zde al nda ve boyunda hemangiomlar, geni ş ve bas k burun, d üşü k yerle ş imli kulaklar, mikroftalmi, kardiak malformasyonlar ve genital anomaliler vard r MONOSOM İ LER Homolog kromozomlardan sadece birinin • varl ğ durumunda monosomiler olu ş ur. Otozomal monosomiler komplet veya mozaik • formlarda olabilir, komplet formlar n hemen tamam letaldir ve erken d üşü k ile sonu ç lan r ancak mozaik formlar ya ş ayabilirler. Kromozomlar n Yap sal Anormallikleri Delesyonlar Kromozomun bir par ç as n n kayb delesyon • olarak adland r lmaktad r. Delesyonlar kromozomlar n u ç k s mlar nda • veya interstisiyel segmentlerde olu ş abilir ve genellikle mental retardasyon ve malformasyonlar neden olurlar. Kromozomlar n Yap sal Anormallikleri Translokasyonlar: Herhangi bir kromozomun bir • par ç as n n koparak ba ş ka bir kromozom ü zerine yap ş mas translokasyon olarak adland r l r.  Inversiyonlar: Kromozomun iki noktadan k r lmas • ve k r lan par ç an n ters d ö nerek ayn yere yap ş mas ile ortaya ç kan durumdur. Bu anormalli ğe sahip olan ki ş iler genelde normaldirler fakat bu ki ş ilerde d üşü k yapma riski ve anormal kromozomlu bir ç ocuk sahibi olma riski y ü ksektir. Kromozomlar n Yap sal Anormallikleri Halka (ring) Kromozomlar: Kromozomun • her iki ucunun k r larak bir halka olu ş turacak ş ekilde birle ş mesiyle ortaya ç kar. Bu anormalli ğe sahip ki ş iler normal olabilecekleri gibi mental retardasyon veya multipl konjenital anomalilere sahip olabilirler. Cinsiyet Kromozomlar Anormallikleri : Turner Sendromu En s k g ö r ü len monosomilerden biri olup kromozom • sayisi 45,XO olarak ifade edilir. X kromozomunun tamam veya bir k sm n n yok • olmas s ö z konusudur. Insidans 8000 canl do ğumda bir olarak bildirilmi ş tir. • Turner sendromunda fenotip di ş i olup k sa boy ve • gonadal disgenezi mevcuttur. Hastalar n bir k sm nda yenido ğan d ö neminde • periferal ö dem, lenf ö dem, yele boyun, kardiovask ü ler (aort koarktasyonu) ve renal anomaliler bulunabilir. Hastalar n ç o ğu infertil olup zeka d ü zeyleri normal olabilir. Cinsiyet Kromozomlar Anormallikleri : Klinefelter Sendromu Hastalar erkek fenotip ve genotipine sahip olup bir • tane fazla X kromozomuna sahiptirler (47, XXY). Bu bireyler genelde uzun boylu ve zay ft r • (eunokoid) ayr ca jinekomasti, azoospermi testislerin k üçü k olmas ve infertilite s ö z konusudur. Cinsiyet kromozomu anormallikleri i ç inde ayr ca • 47;XXX, 48;XXXX, 49,XXXXX, 48,XXXY, 47,XYY gibi durumlar da tan mlanm ş t r. Cinsiyet Kromozomlar Anormallikleri  Frajil X Sendromu X kromozomunun uzun kolunun distal • k sm nda (Xq27.3) frajil bir b ö lgenin varl ğ bu sendromu ortaya ç karmaktad r. Erkeklerde mental retardasyonun en s k • saptanan nedenidir. Buna ek olarak hastalarda makroorsidizm ve • tipik y ü z g ö r ü n ü m ü bulunur.