1 - Tıbbi Patoloji Hematolenfoid Sistem Lenf Nodu Hastalıkları Prof. Dr. Olgun Kontaş Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 2 Hematopoezin Hücreleri Hematopoetik Hücreler Myeloid Doku (Kemik İliği Hücreleri) Lenfoid Doku Eritrositler Trombositler Granülositler Monositler Lenf Nodu Dalak Timus Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 3 Normal Yapı ? Lenfositler ve monositler kan ve lenfte dolaşır; lenf düğümü, timus, dalak, tonsil, adenoid ve Peyer plaklarında organize yapılar oluştururlar ? Kemik iliği, akciğer, gastrointestinal sistem ve diğer dokularda da lenfoid hücre kümelenmeleri olur ? Lenf düğümleri lenforetiküler hastalıkların tanısında sık ve kolayca muayene edilebilir organlardır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 4 Normal Yapı ? Kapsüle afferent lenfatiklerle gelen lenf sıvısı subkapsüler sinüse boşalır ? Lenf sıvısı medüller sinüzoidlere ulaşır ve hilustaki efferent lenfatik damardan ayrılır ? Korteksteki primer folliküllerde immünolojik olarak naif B hücreleri içeren lenfositler bulunur ? Primer folliküller arasındaki parakortikal bölgede çok sayıda küçük T lenfositler yer alır ? Korteksin derinliklerinde bir miktar plazma hücresi ve lenfositlerin yer aldığı medulla vardır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 5 Normal Yapı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 6 Normal Yapı ? Lenf düğümüne antijenik uyarı gelince primer folliküllerde germinal merkezler oluşur ? Germinal merkezler B hücrelerinin antikor ürettiği dinamik yapılardır ? Germinal merkezler naif küçük B hücrelerinden oluşan bir mantle zonla çevrelenir ? Reaktif durumlarda mantle zonun da dışında B hücrelerinden oluşan bir marjinal zon bulunur ? Hücresel immün reaksiyonlarda parakortikal T-hücre zonları hiperplaziye uğrar ? Erişkinde lenf düğümleri hiçbir zaman “normal” veya “istirahatte” olmazlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 7 Normal Yapı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 8 Normal Yapı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 9 Normal Yapı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 10 Lenf Nodu İnceleme Yöntemleri ? Eksizyonel lenf düğümü biyopsisi ? İnce iğne aspirasyon materyali ? Lenf düğümü imprinti ? Frozen kesit incelemesi ? Mikrobiyolojik çalışmalar ? İmmünohistokimya ? Flow sitometri ? Elektron mikroskopi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 11 Eksizyonel Lenf Nodu Biyopsisi ? Çıkarılabilecek en büyük lenf düğümü, bütün olarak çıkarılmalıdır ? Mümkünse ingüinal lenf nodu biyopsisinden kaçınılmalıdır ? Doku tesbit edilmeden, steril olarak ve derhal laboratuvara iletilmelidir ? Laboratuvarda uygun doku ayırma işlemleri yapıldıktan sonra doku formalin veya başka solüsyonlarda tesbit edilmelidir ? Bir aksama olabilecekse lenf nodu derhal tesbit solüsyonuna konmalıdır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 12 Frozen Kesit ve İnce İğne Aspirasyonu ? Frozen kesit inceleme özellikle karsinom metastazı aranan durumlarda onkolojik cerrahiye destek olarak sık uygulanan bir işlemdir ? İnce iğne aspirasyonu ile spesifik tanı verilmemelidir ? Her iki yöntemle biyopsinin lenf nodu olup olmadığı, hematolenfoid olan ya da olmayan neoplazi ayrımı, bazan Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfoma ayrımı yapılabilir ? İnce iğne aspirasyonu erişilmesi güç lenf düğümlerinin değerlendirilmesinde önemli olabilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 13 İmmünohistokimya ? Parafin doku bloklarında ve frozen kesitlerde immünohistokimyasal olarak araştırılabilecek birçok antijen vardır ? Bu antijenler sayesinde, ? hücrelerin hematolenfoid olup olmadığı ? hematolenfoid hücrenin kökeni ? monoklonalite araştırılması yapılabilir ? Günümüzde immünohistokimya uygulamadan lenfoma sınıflaması yapmak mümkün değildir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 14 Lenfoid Antijenler ? T hücre antijenleri ? CD1, CD3, CD4, CD5, CD8 ? B hücre antijenleri ? CD10, CD19, CD20, CD21, CD23, CD79a ? Monosit ve makrofaj antijenleri ? CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33, CD68 ? NK hücre antijenleri ? CD16, CD56 ? Kök hücre antijenleri ? CD34 ? Diğer antijenler ? CD30 (aktivasyon), CD45 (her hücrede, LCA) Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 15 Patoloji ? Lenf nodu hastalıkları iki ana kategoriye ayrılabilir ? Benign hastalıklar ? İnklüzyonlar ? Reaktif lenfodenopatiler ? Folliküler, interfolliküler, diffüz, sinüzal ? Malign hastalıklar ? Hodgkin dışı lenfomalar ? Hodgkin lenfomalar ? Langerhans hücre histiyositozu ? Metastatik tümörler Benign Lenf Nodu Hastalıkları Dr. Olgun Kontaş Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 17 Benign Epitelyal Lezyonlar ? Lenf düğümlerinde tükrük bezi, Müllerian epitel, meme ve tiroid dokusu inklüzyonları görülebilir ? Bu inklüzyonlar ilgili epitelin bulunduğu yere anatomik olarak en yakın lenf düğümlerinde ortaya çıkar ? Bu lezyonların histolojik olarak iyi diferansiye karsinom metastazları ile karıştırabilme ihtimali dışında önemi yoktur ? Benzer şekilde melanosit kalıntıları da malign melanom metastazı ile karışıklığa yol açabilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 18 Akut Nonspesifik Lenfadenit ? Akut lenfadenit ? servikal bölgede diş veya tonsil enfeksiyonlarına, ? aksiller ve inguinal bölgede ekstremite enfeksiyonlarına karşı oluşur ? akut apandisit gibi karın içi enfeksiyonlarda mezenter lenf düğümlerinde reaksiyon gelişir ? Sistemik viral enfeksiyonlar ve bakteriyemi ise yaygın lenf nodu reaksiyonu yapar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 19 Akut Nonspesifik Lenfadenit ? Klinik olarak ? Lenf düğümleri büyük, hassas ve üzerleri kırmızıdır ? Apse gelişirse fluktuasyon verebilir ve bazan yüzeye fistülize olur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 20 Akut Nonspesifik Lenfadenit ? Histopatolojik olarak ? Lenfoid folliküller belirgin ? Germinal merkezlerde çok sayıda mitotik figür var ? Nekrotik hücre artıklarının fagositozu izlenir ? Pyojenik mikroorganizmalard a nötrofil infiltrasyonu ve nekroz olur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 21 Folliküler Hiperplazi ? Humoral immün cevapta ortaya çıkar ? Germinal merkezleri belirgin sekonder folliküller görülür, germinal merkezlerde; ? Prolifere olan B hücreleri (sentroblastlar) ? Çentikli nükleuslu B hücrelerinden (sentrositler) Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 22 Folliküler Hiperplazi ? Follikülde çekirdek kırıntıları içeren makrofajlar (tingible- body makrofajlar) ve antijen takdimi ile görevli folliküler dendritik hücreler yer alır ? Parakortikal bölgelerde plazma hücreleri, makrofajlar, nötrofiller, eozinofiller ve monositoid lenfositler bulunur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 23 Folliküler Hiperplazi ? Germinal merkezde sayıda mitoz ve “tingible body” makrofajlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 24 Folliküler Hiperplazi ? Folliküler lenfoma/hiperplazi ayrımında folliküler hiperplazi lehine olan bulgular ? Lenf nodu çatısının, T hücre zonları ve sinüzoidlerin korunması ? Farklı şekil ve boyutlarda lenfoid nodüllerin olması ? Sık mitoz ve fagositik makrofajlar bulunması ? Germinal merkezde hücre zonlarının ayırdedilebilmesi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 25 Folliküler Hiperplazi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 26 Folliküler Hiperplazi ? Bazı spesifik folliküler hiperplazi nedenleri ? Romatoid artrit ? Toksoplazmozis ? Castleman hastalığı ? HIV enfeksiyonunun erken evreleri ? Progressif germinal merkez hiperplazisi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 27 Toksoplazma Lenfadeniti ? Toksoplazma gondii insana kedi dışkısı ve pişmemiş etlerle bulaşan çok yaygın bir enfeksiyon etkenidir ? Enfeksiyon asemptomatik veya grip benzeri nonspesifik bulgularla seyredebilir, daha çok arka servikal bölgede lenfadenopati oluşturur ? Histolojik bulguları; ? Folliküler hiperplazi ? İnterfolliküler bölgelerde, germinal merkezler içinde küçük epiteloid histiyosit kümeleri ? Sinüsleri dolduran monositoid B hücre proliferasyonu ? Histolojik bulguların tanıyı düşündürdüğü durumlarda tanı seroloji ile doğrulanmalıdır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 28 Toksoplazma Lenfadeniti Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 29 Castleman Hastalığı ? Anjiyofolliküler lenf nodu hiperplazisi olarak da isimlendirilir ? Lokalize ve sistemik tipleri tanımlanır ? Histolojik olarak da hyalin vasküler ve plazma hücreli tipleri ayırdedilir ? Lokalize tip daha çok hyalin vasküler şekilde olur ve vakaların %90’ını oluşturur ? Genellikle mediastende dev lenf nodu hiperplazisi oluşturur ? Sistemik şekil genellikle plazma hücreli tiptedir ? Yaygın lenfadenopati ve sistemik bulgularla birliktedir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 30 Castleman Hastalığı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 31 HIV Lenfadenopatisi ? HIV ile enfekte kişilerde, yaygın lenfadenopati şeklinde görülür ? HIV lenfadenopatisi; ? En az üç ay süreyle ? Lenf nodu büyüten bir ilaç kullanımı veya hastalık olmaksızın ? Biyopside folliküler hiperplazi görülen durumdur ? Başlangıçtaki folliküler hiperplazinin yerini geç dönemlerde folliküler involüsyon alır, mantle zon lenfositleri germinal merkeze girerek follikül erimesine yol açabilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 32 Progressif Germinal Merkez Hiperplazisi ? Başta nodüler lenfosit hakim Hodgkin lenfoma olmak üzere malign lenfoproliferatif hastalıklarla karışan bir durumdur ? Bazı durumlarda Hodgkin lenfoma tanısı öncüsü olarak karşılaşılabilir ? İleri derecede hiperplaziye uğrayan folliküllerin birbiriyle kaynaşmasıyla karakterizedir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 33 Progressif Germinal Merkez Hiperplazisi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 34 Parakortikal Lenfoid Hiperplazi ? Hücresel immün cevapta ortaya çıkar ? Parakortikal hiperplazi oluşturan bazı durumlar ? Granülomatöz lenfadenit ? Dermatopatik lenfadenit ? İlaç reaksiyonları (özellikle Dilantin) ? Akut viral enfeksiyonlar (özellikle enfeksiyöz mononükleoz) ? Çeşitli viral aşılamaların sonrası ? T hücre bölgeleri genişler ? Küçük lenfositlerin üç dört katı boyutta, belirgin nükleoluslu immünoblastlar görülür Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 35 Granülomatöz Lenfadenit ? Enfektif olan/olmayan etyoloji ? Granülomlarda nekroz, süpürasyon ve kazeifikasyon önemlidir ? Nekroze olmamış granülomlar sarkoidoz için karakteristik ? Asteroid ve Schaumann cisimcikleri de yardımcı ? Nekrotizan/kazeifiye granülomlar mikobakteri ve mantar enfeksiyonlarında görülür ? Süpüratif granülomlarda kedi tırmığı hastalığı, lenfogranüloma venereum, tularemi, yersinia olabilir ? Spesifik tanı için mikroorganizmalara yönelik boyalar, gümüşleme boyaları ve kültür önemlidir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 36 Granülomatöz Lenfadenit Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 37 Granülomatöz Lenfadenit Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 38 Granülomatöz Lenfadenit Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 39 Dermatopatik Lenfadenit ? Çeşitli benign deri hastalıkları ile Mycosis Fungoides/Sézary sendromuna eşlik eder ? Lenf nodunun parakortikal sahası histiyosit, immünoblast, plazma ve Langerhans hücreleriyle genişler ? Histiyositlerden bazılarının sitoplazmalarında melanin ve yağ varlığı karakteristiktir ? Parakorteksin genişlemesiyle dışarı doğru itilen ve birbirlerinden uzaklaşan lenfoid folliküller atrofik veya hiperplastik olabilirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 40 Dermatopatik Lenfadenit Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 41 Enfeksiyöz Mononükleoz ? Periferik kanda atipik lenfositler, lenfadenopati ve Epstein Barr virüsüne karşı serolojik bulgularla kendini gösterir ? Histolojik olarak çok sayıda lezyonu taklit edebilir ? En karakteristik bulguları; ? Parakortekste T hücreleri, plazma hücreleri ve büyük transforme lenfositlerin artışı ? Sinüslerde genişleme ? Reed Sternberg hücrelerine çok benzeyen iki çekirdekli immünoblastların görülmesi ? Ayırıcı tanıda Hodgkin hastalığı, büyük hücreli lenfoma, diğer viral enfeksiyonlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 42 Enfeksiyöz Mononükleoz Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 43 Sinus Histiyositozis ? Lenfatik sinüslerin belirginleşmesidir ? Nonspesifiktir ancak kansere komşu lenf düğümlerinde sık olur ? Sinüs endotel hücreleri hipertrofiktir ve makrofajlar çok artmıştır ? Karakteristik olarak kronik reaksiyonlarda lenf düğümleri ağrısızdır ? Kronik lenfadenitler vücudun geniş bölgelerini drene eden aksiller ve ingüinal bölgelerde sıktır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 44 Sinus Histiyositozis Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 45 Kedi Tırmığı Hastalığı ve Lenfogranuloma Venereum ? Kedi tırmığı hastalığının etkeni Rochalimaea henselae, Lenfogranuloma venereum’un etkeni ise Chlamydia’lardır ? Kedi tırmığı hastalığı aksilla ve servikal, lenfogranüloma venereum inguinal lenf nodlarını tutar ? İki hastalık benzer histolojik görünüme sahiptir ? Histolojik olarak tam şekillenmiş bir lezyonda; ? Merkezde süpüratif bir nekrotik odak ? Çevrede çit tarzında epiteloid histiyositler ve fibroblastlar görülür Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 46 Kedi Tırmığı Hastalığı ve Lenfogranuloma Venereum Malign Lenf Nodu Hastalıkları Dr. Olgun Kontaş Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 48 Beyaz Küre Neoplazmları ? Malign proliferatif hastalıklar beyaz kürelerin en önemli hastalıklarıdır ? Üç ana grupta incelenirler ? Lenfoid neoplazmlar ? Myeloid neoplazmlar ? Akut myelojenöz lösemiler ? Myelodisplastik sendromlar ? Kronik myeloproliferatif hastalıklar ? Histiyositozlar ? Makrofaj ve dendritik hücre neoplazmlarıdır ? Langerhans hücre neoplazmları özel bir grup oluşturur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 49 Beyaz Küre Neoplazmlarında Etyoloji ve Patogenez ? Kromozomal translokasyonlar ve onkogenler ? Herediter genetik faktörler ? Bloom sendromu, Fanconi anemisi, ataksi telenjiektazi, Down sendromu (trisomy 21) ve nörofibromatozis tip I ? Virüsler ? HTLV-1, EBV, KSHV/HHV8 (Kaposi Sarkom Heterotropik Virüsü/Human Herpes Virüs 8), HIV ? Çevresel etkenler ? Helicobacter pylori- mide B hücre lenfoması ? Gluten enteropatisi- intestinal T hücre lenfoması ? İyatrojenik faktörler ? Radyoterapi ve kemoterapi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 50 Virüsler ? İnsan T-hücre lösemi virüsü-1 (HTLV-1) ? Epstein-Barr virüsü (EBV) ? Burkitt lenfoma ? Hodgkin lenfomaların %30-40’ı ? İmmün yetmezlikte görülen B hücre lenfomaları ? Nadir natural killer hücre lenfomaları ? Kaposi sarkomu herpes virus/ human herpes virus-8 ? Plevral effüzyon B-hücre lenfoması ? HIV enfeksiyonu ? Şiddetli germinal merkez B hücre hiperplazisi ? germinal merkez B hücre lenfoma riskinde artış ? T hücresi immün sürveyansının azalması ? EBV enfeksiyonuyla ilişkili B-hücre lenfomaları Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 51 Lenfoid Neoplazmlar ? Lenfoid neoplazmların ? Büyük çoğunluğu (%80-85) B hücre, ? Kalanların ekserisi T hücre tümörleridir ? NK nücre kökenli tümörler nadirdir ? Lenfoma ve lösemilerin sınıflanması ve tanımlanmasında antijenlerin belirlenmesi gerekli ve çok faydalıdır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 52 Lenfoid Neoplazmlar ? “Lenfositik lösemi” ve “lenfoma” terimleri birbiriyle karıştırılabilir ? Yaygın kemik iliği ve periferik kan tutulumu gösteren lenfoid neoplazmlar için lösemi tabiri kullanılır ? Belirgin doku kitleleri oluşturan proliferasyonları tarif etmek için lenfoma tabiri kullanılır ? Bir çok “lenfoma”da lösemik kan tablosu olabilir ? “Lösemiler” de bazan kemik iliği tutulumu olmaksızın yumuşak doku kitleleri şeklinde görülebilir ? “Lösemi” ve “lenfoma” klinik tablonun nerede daha belirgin olduğuna işaret eder Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 53 Lenfoid Neoplazmlar ? Lenfoid neoplazmlar içinde tanı ve tedavi açısından farklılıklar gösteren iki büyük grup vardır ? Hodgkin lenfoma ? Hodgkin dışı lenfomalar ? Plazma hücre neoplazmları ? Diferansiye B hücrelerinden oluşurlar ? Daha çok kemik iliğinde, nadiren de lenf nodları veya periferik kanda olurlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 54 Lenfoid Neoplazmlar ? Lenfoid neoplazmların klinik tablosu hastalığın anatomik yaygınlığına göre belirlenir ? Hodgkin dışı lenfomaların üçte ikisi ile Hodgkin lenfomaların hemen hepsi lokal veya yaygın ağrısız lenf nodu büyümeleri yaparlar ? Hodgkin dışı lenfomaların üçte biri deri, mide, beyin gibi lenf nodu dışı organlarda görülür ? Lenfositik lenfomalarda karaciğer ve dalak infiltrasyonu karakteristiktir ? Plazma hücre neoplazmları kemik hasarı oluşturarak patolojik kırık yapabilirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 55 Lenfoid Neoplazmlar ? Hodgkin dışı lenfomaların sınıflaması oldukça karmaşıktır ? 1994’te hematopatolog, onkolog ve moleküler biologlar Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL) sınıflamasını oluşturdular ? REAL sınıflaması immünofenotip, genetik, morfolojik ve klinik özellikler gibi objektif kriterlere dayanarak farklı klinikopatolojik antiteleri tanımlar ? Dünya Sağlık Teşkilatı bu sınıflamayı gözden geçirerek WHO sınıflamasını yaptı (2001, 2008) Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 56 Lenfoid Neoplazmlarda WHO Sınıflaması ? Öncü B hücre neoplazmları ? Periferal B hücre neoplazmları ? Öncü T hücre neoplazmları ? Periferal T ve NK hücre neoplazmları ? Hodgkin lenfoma Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 57 Lenfoid Neoplazmlar ? Lenfoid neoplazm tanısı için histopatolojik inceleme şarttır ? Normal B ve T hücre diferensiasyonu sırasında her lenfosit kendine özgü antijenik özellikler kazanır ? Malign hücreler ise birbirleriyle aynı antijen reseptör gen yapısını paylaşırlar ? Normal immün cevaplar poliklonaldir ve farklı antijenik özelliklere sahip hücrelerden oluşurlar ? Benign ve malign lenfoid proliferasyonların ayrımında antijen reseptör genleri ve/veya bunların protein ürünleri kullanılabilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 58 Lenfoid Neoplazmlar ? Lenfoid neoplazmlar immün sistemin normal yapı ve fonksiyonunu bozarlar ? Neoplastik B ve T hücreleri normaldeki karşılıklarını taklit etme eğilimi gösterirler ? Hodgkin lenfoma düzenli bir ilerleme gösterdiğinden tedaviyi belirlemede evreleme çok önemlidir ? Hodgkin dışı lenfomalar ise tanı anında az ya da çok sistemiktir, hastalığın seyrini tahmin zordur, bu nedenle evrelemenin yararı azalır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 59 Öncü B ve T Hücre Neoplazmları ? Akut lenfoblastik lösemi/lenfoma (ALL) ? İmmatür, öncü B (pre-B) veya T (pre-T) lenfositlerden (lenfoblast) kaynaklanır ? ALL’lerin çoğunluğu (%85<) öncü B hücre tümörüdür ? Tipik olarak çocukluk çağı akut lösemisi şeklindedir ? Öncü B ve T hücre ALL’leri klinik ve morfolojik olarak benzer ancak immünohistokimyasal olarak ayrılabilir ? T-ALL daha azdır ve adolesan erkeklerde “lenfoma” şeklinde görülür ? Birçok pre-T hücre tümörü lösemi oluşturur ? pre-B hücre tümörleri nadiren lenfoma şeklinde olur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 60 Öncü B ve T Hücre Neoplazmları ? Kemoterapileri farklı olduğundan ALL-AML ayrımı gereklidir ? Morfolojik bazı farkları olsa da kesin ayrım histokimyasal ve immünolojik çalışmalarla yapılabilir ? Lenfoblastlarde peroksidaz pozitif granüller yoktur ve PAS pozitif materyal içerirler ? ALL/AML’de kemik iliğinde biriken blastik hücreler normal hematopoezi baskılar ve buna bağlı bulgular çıkar ? Birçok pre-T ALL, mediastinal kitle, timik tutulum, lenfadenopati ve splenomegaliyle beraberdir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 61 Öncü B ve T Hücre Neoplazmları ? Sadece pre B ve pre T lenfoblastlarda bulunan terminal deoksinükleotidiltransferaz (TdT) %95 üzerinde pozitiftir ? Lösemik blastlar hemen daima pan B hücre molekülleri olan CD19 ve CD10 bulundururlar ? Öncü T ALL hücreleri T hücre gelişiminin erken dönemlerinde duraklar, hücreler çoğunlukla CD1+, CD2+, CD5+, ve CD7+ olur ? Erken pre T hücre tümörleri genellikle yüzey CD3, CD4 ve CD8’i göstermezken geç pre-T hücre tümörleri gösterirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 62 Öncü B ve T Hücre Neoplazmları ? ALL’li hastaların %90’ında kromozom anormallikleri görülür ? En sık görülen değişiklikler hiperploidi (>50 kromozom), poliploidi, t(12;21), t(9;22) (Philadelphia kromozomu), t(4;11)’dir ? Bu değişiklikler immunofenotip ve prognoz ile ilişkilidir ? pre-B ve pre-T ALL’lerde farklı translokasyonlar olur ? Çalışmalar spesifik kromozom bozuklukları ile hastalık seyri arasında ilişki kurma açısından ümit vericidir ? Kromozom bozuklukları transkripsiyon faktörlerinin fonksiyon ve ekspresyonunu bozarak lenfoblast matürasyonunu engeller ve immatür öncülerin birikimine neden olur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 63 T-ALL Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 64 Periferal B Hücre Neoplazmları ? Kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma ? Folliküler lenfoma ? Diffüz büyük B hücre lenfoması ? Burkitt lenfoma ? Plazma hücre neoplazmları ? Mantle hücre lenfoması ? Marjinal zon lenfomaları ? Hairy cell lösemi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 65 Kronik Lenfositik Lösemi/ Küçük Lenfositik Lenfoma ? KLLösemi ve KLLenfoma morfolojik, fenotipik ve genotipik olarak birbirinin eşdeğeridir ? İki hastalık arasındaki tek fark periferik kandaki lenfositozdur ? KLLösemi tanısı için gerçek (absolute) lenfositoz (>4000/mm 3 ) gereklidir ? Batı dünyasında KLLösemi en sık erişkin lösemisiyken, KLLenfoma tüm Hodgkin dışı lenfomaların ancak %4’ünü oluşturur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 66 Kronik Lenfositik Lösemi/ Küçük Lenfositik Lenfoma ? Lenf nodunu 6-12 µm çapında, normal matür lenfosite çok benzeyen lenfositler infiltre eder ? Arada "prolenfosit” denilen daha büyük lenfositler olabilir ve bunlar patognomonik bir bulgu olan proliferasyon merkezleri oluşturabilirler ? Tüm KLLösemi vakalarında ve KLLenfoma vakalarının çoğunda kemik iliği tutulumu görülür ? KLLösemi hücreleri genellikle dalak beyaz ve kırmızı pulpasını, karaciğer portal mesafelerini infiltre eder Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 67 Kronik Lenfositik Lösemi/ Küçük Lenfositik Lenfoma ? A, Küçük büyütme: yapıda diffüz silinme ? B, Büyük büyütme: küçük yuvarlak lenfositler ve bir prolenfosit Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 68 Kronik Lenfositik Lösemi/ Küçük Lenfositik Lenfoma ? KLLösemide periferik kanda küçük lenfositler ve “smudge” (basket) hücreler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 69 Kronik Lenfositik Lösemi/ Küçük Lenfositik Lenfoma ? Karaciğerde tipik periportal KLLösemi infiltrasyonu Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 70 KLL-KLL: İmmünofenotip/Genetik ? Tümör hücrelerinde bulunan antijenler ? CD19 ve CD20 (B hücre göstergesi) ? CD23 (germinal merkez göstergesi) ? CD5 (“T” hücre göstergesi ! ) ? Diğer lösemi ve lenfomaların aksine KLLösemi ve KLLenfomada genetik bozukluklar seyrektir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 71 KLL-KLL: Klinik ? 50 yaşın üzeri (ortalama 60), erkeklerde (2:1) sıktır ? Kolay yorulma, kilo kaybı ve iştahsızlık gibi özelliği olmayan belirtiler görülür ? %50-60 hastada yaygın lenfadenopati ve hepatosplenomegali olur ? Total lökosit sayısı kemik iliği tutulumuna bağlı olarak lökopeniden 200,000/mm 3 ’e kadar olabilir ? Hipogammaglobulinemi nedeniyle enfeksiyonlara yatkınlık, eritrosit ve trombositlere karşı otoantikorların gelişimi nedeniyle anemi ve trombositopeni olabilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 72 KLL-KLL: Klinik ? Klinik seyir ve prognoz evreye bağlıdır ? Sağkalım süresi 4-6 yıldır ama 10 yılı geçebilir ? 11q ve 17p delesyonları daha ileri evre ve kötü prognoz habercisidir ? Sağkalımı etkileyen önemli bir faktör de hastalığın daha saldırgan lenfoid neoplazmlara dönüşmesidir ? En çok prolenfositik dönüşüm görülür (%15-30) ? Diffüz büyük B hücre lenfomasına dönüşüm (Richter sendromu) (%10) olur ? Bu dönüşümler sonucu sağkalım süresi 1 yılın altına iner Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 73 Folliküler Lenfoma ? ABD’nde %45 oran ile en sık görülen erişkin Hodgkin dışı lenfoma şeklidir ? Avrupa’da daha az, Asya’da ise nadirdir ? Türkiye’de de az görülmektedir ? Orta yaş erkek ve kadınlarda eşit görülür ? Neoplastik hücreler normal germinal merkez B hücrelerine çok benzer Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 74 Folliküler Lenfoma: Morfoloji ? Nodüler veya nodüler ve diffüz bir gelişim gösterir ? Esas olarak iki hücre tipi içerir ? Sentrositler: küçük çentikli nükleuslu hücreler ? Sentroblastlar: büyük, birkaç nükleoluslu hücreler ? Hücrelerin çoğunluğunu sentrositler oluşturur ? Sentroblastlar arttıkça folliküler lenfomanın derecesi artar ? Kemik iliği tutulumu %85 orandadır ? Dalak beyaz pulpası ve karaciğer portal alanları da sık tutulur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 75 Folliküler Lenfoma: Morfoloji ? Lenf düğümünde yaygın nodüler infiltrasyon Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 76 Folliküler Lenfoma: Morfoloji ? Koyu kromatinli, çentikli nükleuslu küçük sentrositler ve birkaç nükleoluslu büyük sentroblastlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 77 Folliküler Lenfoma: Morfoloji ? Dalak beyaz pulpasında nodüler infiltrasyon (diğer indolent B hücre lenfomaları da benzer infiltrasyon gösterir) Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 78 Folliküler Lenfoma: İmmünofenotip ve Genetik ? CD19, CD20, CD10 (CALLA) ve yüzey immunoglobulini pozitiftir (normal follikül merkez B hücresi gibi) ? KLLösemi/KLLenfoma ve mantle hücre lenfomadaki gibi CD5 pozitif olmaz ? %90’dan fazla oranda BCL2 proteini de pozitiftir (normal follikül merkez B hücresinden ayrıma yarar) ? BCL6 pozitiftir (germinal merkez B hücre gelişimini düzenler) ? Tipik folliküler lenfomada %90 oranda (14;18) translokasyonu görülür ? Aşırı BCL2 ekspresyonu lenfoma hücrelerinin apoptotik ölümüne engel olur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 79 Folliküler Lenfoma: İmmünofenotip ? (A), Reaktif folliküllerde mantle zonda BCL2 pozitifliği (germinal merkez negatif) ? (B) folliküler lenfoma hücrelerinde güçlü BCL2 boyanması Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 80 Folliküler Lenfoma: Klinik ? Ağrısız, yaygın lenfadenopati ? Nadiren ekstranodal tutulum ? Şifa görülmez ama sessiz ve uzun seyreder ? Ortalama sağkalım süresi 7-9 yıl ? %30-50 vaka diffüz büyük hücreli lenfomaya nadiren de Burkitt lenfoma benzeri daha saldırgan bir tümöre dönüşür ? Transforme vakalarda ortalama sağkalım süresi 1 yılın altına iner Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 81 Diffüz Büyük B Hücre Lenfoması ? Hodgkin dışı lenfomaların önemli ve heterojen bir grubudur ? Tüm Hodgkin dışı lenfomaların %20 kadarını, agrezif lenfomaların ise %60-70’ini oluştururlar ? Ortalama 50-60 yaşta ve erkeklerde biraz daha fazla görülür ? Ancak her yaşta görülebilir ve çocukluk lenfomalarının da %5 kadarını teşkil eder Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 82 Diffüz Büyük B Hücre Lenfoması: Morfoloji ? Küçük lenfositin dört beş katı çapta, yuvarlak-oval, gevşek kromatinli, birkaç nükleoluslu, orta genişlikte sitoplazmalı hücreler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 83 Diffüz Büyük B Hücre Lenfoması: İmmünofenotip ve Genetik ? CD19 ve CD20 pozitif (B hücresi) ? CD10 ve BCL6 değişken pozitif ? Genetik açıdan heterojendir ? %30 vakada BCL6 lokusu civarında translokasyon ? Ayrıca tümör hücre DNA’larında c-MYC mutasyonları ? %10-20 vakada folliküler lenfoma için karakteristik olan t(14;18) görülür Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 84 Diffüz Büyük B Hücre Lenfoması: Özel Tipler ? İmmün yetmezliklere eşlik eden büyük B hücre lenfoması ? Ağır T hücre immün yetmezliklerinde (HIV enfeksiyonu, kombine immün yetmezlik, ilik ve organ nakilleri) görülür ? Neoplastik hücrelerde sık EBV enfeksiyonu olur ? Vücut boşluklarının büyük hücre lenfoması ? Malign plevral efüzyon ve assit şeklinde çıkar ? Daha çok HIV ile enfekte kişilerde görülür ? Tümör hücreleri KSHV/HHV8 ile enfektedir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 85 Diffüz Büyük B Hücre Lenfoması: Klinik ve Prognoz ? Hızlı büyüyen, nodal veya ekstranodal kitle ? Her yerde bulunabilir ? Lenf düğümleri, ? Waldeyer halkası, tonsil ve adenoidler, ? Karaciğer ve dalak ? Gastrointestinal sistem, ? Deri, kemik, beyin ve kemik iliği,… ? Hızlı ilerler, tedavi edilmezse öldürücüdür ? Yoğun ve kombine kemoterapiyle yıllarca sorunsuz sağkalım hatta şifa elde edilebilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 86 Burkitt Lenfoma ? İyi bilinen üç tipi vardır ? Afrika tipi (endemik) Burkitt lenfoma ? Sporadik (endemik olmayan) Burkitt lenfoma ? HIV enfeksiyonuna eşlik eden Burkitt lenfoma ? Tüm Burkitt lenfomalar histolojik olarak birbirine benzer ancak klinik, genotipik ve virolojik farklılıklar gösterirler ? EBV enfeksiyonu ? Endemik tümörlerde %100 ? HIV’e eşlik eden tümörlerde %25 ? Sporadik vakalarda %15-20 Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 87 Burkitt Lenfoma: Morfoloji ? Orta boy (10-25 µm), yuvarlak- oval nükleuslu, birkaç nükleoluslu, lenfoid hücreler ? Apoptotik hücrelerin benign makrofajlarca fagositozu sonucu oluşan yıldızlı gökyüzü görünümü Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 88 Burkitt Lenfoma: Morfoloji ? Yüksek mitotik indeks ve apopitoz Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 89 Burkitt Lenfoma: İmmünofenotip ve Genetik ? Yüzey IgM, monotipik ? veya ? hafif zinciri, CD19, CD20, CD10 ve BCL6 pozitiftir ? Tüm vakalarda 8.krm.da c-MYC translokasyonu vardır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 90 Burkitt Lenfoma: Klinik ? Hastalar genellikle çocuk ve genç erişkindir ? Çoğunlukla ekstranodal bölgelerde görülür ? Endemik Burkitt lenfoma mandibula kitlesi olarak ? Sporadik Burkitt lenfoma intraabdominal kitle şeklinde ? Kemik iliği ve periferik kan tutulumu nadirdir ? Burkitt lenfoma çok saldırgandır fakat kısa süreli, yüksek doz kemoterapiye iyi cevap verir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 91 Plazma Hücre Neoplazmları ? Monoklonal immünoglobulin sentezleyen bir klonal B hücre proliferasyonudur ? Kanda tesbit edilen monoklonal immunoglobulin M komponenti olarak adlandırılır ? M komponentleri büyük proteinler olduğu için plazma ve ekstrasellüler sıvıda kalır glomerül hasarı olmadığı takdirde idrarda görülmez ? Ancak yüksek serum M proteini myelom böbreği denilen böbrek hasarına neden olur ? Bence Jones proteinleri olarak bilinen hafif zincirler ise idrarla atılabilecek kadar küçüktür ve tanıda kullanılabilirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 92 Plazma Hücre Neoplazmları ? Multipl myelom (plazma hücre myelomu) ? En sık ve en önemli semptomatik monoklonal gammopati ? İskelet sisteminde çok sayıda neoplastik hücre kümeleri ? Waldenström makroglobulinemisi ? Yüksek IgM seviyeleri nedeniyle hiperviskoziteye neden olur ? Lenfoplazmasitik lenfoma ile birlikte ? Ağır zincir hastalığı ? KLLösemi/KLLenfoma, lenfoplazmasitik lenfomada ? Primer amiloidoz ? Serbest hafif zincir salgılayan (amiloid) monoklonal plazma hücre proliferasyonu ? Önemi belirsiz monoklonal gammopati ? Belirtisi olmayan hastalarda kanda M komponenti varlığı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 93 Multipl Myelom ? Genellikle kemiklerde, bazan lenf nodu ve ekstranodal bölgelerde ? Omurga (%66), kaburga (%44), kafatası (%41), pelvis (%28), femur (%24), klavikula (%10), skapula (%10) ? Neoplastik plazma hücrelerinin ürettiği faktörler kemik yıkımına yol açar ? Genellikle plazma hücrelerinden oluşan multifokal destrüktif kemik tümörleri (plazmasitomlar) olarak görülür ? Kemik lezyonları 1-4 cm çapında zımba deliği şeklinde ? 50-60 yaş ve erkeklerde daha sık Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 94 Multipl Myelom: Morfoloji ? İlikte plazma hücreleri artar (%30 ?) ? Çeşitli özel görünümler olur ? Russell cisimcikleri (sitoplazmik) ? Dutcher cisimcikleri (nükleer) Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 95 Multipl Myelom: Klinik ? Tanı radyoloji ve laboratuvar bulgularına dayanır ? Kesin tanı için kemik iliği incelemesi gereklidir ? Prognoz değişken ancak genelde kötüdür ? Multipl kemik lezyonları olan hastalar tedavi edilmezse sağkalım süresi 6-12 aydır ? “Indolent” myelomlu hastalar yıllarca sağ kalabilir ? Kemoterapiyle %50-70 hastada remisyon sağlanır ancak sağkalım süresi yine de 3 yıl kadardır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 96 Soliter Myelom ? Plazma hücre neoplazmlarının %3-5 kadarı kemik veya yumuşak dokuda soliter lezyon şeklinde görülür ? Kemik dışı lezyonlar sıklıkla akciğer, oronazofarinks ve nazal dokularda olur ? M proteini yüksekliği pek görülmez ? Soliter kemik myelomundan klasik multipl myeloma ilerleyiş sık ancak yavaştır (10-20 yıl) ? Soliter ekstraosseöz myelomun ancak küçük bir kısmı multipl myeloma ilerler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 97 Önemi Belirsiz Monoklonal Gammopati ? Sağlıklı görünen ve asemptomatik 50 yaş üzeri kişilerin %1’inin 70 yaş üzerindeki kişilerin %3’ünün kanında M proteini tesbit edilmesi durumudur (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) ? M proteini 3 gm/dL ?, Bence Jones proteinürisi yok ? %1’inde zamanla aşikar multipl myelom gelişir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 98 Lenfoplazmasitik Lenfoma ? Altı ila yedinci onyıldaki kişilerde görülür ? Genel olarak KLLösemi/KLLenfomaya benzer ancak tümör hücrelerinin plazma hücre diferansiasyonu göstermesiyle ayrılır ? Neoplastik plazma hücrelerinin salgıladığı monoklonal IgM miktarı Waldenström makroglobulinemisi olarak bilinen hiperviskozite sendromuna yol açacak kadar fazladır ? Multipl myelomun aksine ağır ve hafif zincir yapımı dengelidir ve buna bağlı böbrek sorunları nadirdir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 99 Lenfoplazmasitik Lenfoma: Morfoloji ? Kemik iliğinde lenfosit, plazma hücresi ve plazmasitoid lenfositler olur ? Multipl myelomdaki gibi kemikte litik lezyon görülmez ? Tanı sırasında hemen daima kemik iliği, lenf düğümleri, karaciğer ve dalakta yaygındır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 100 Lenfoplazmasitik Lenfoma: Klinik ? Genellikle yavaş ilerler (ortalama 4 yıl) ancak şifa zordur ? Belirtiler: halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı ? Bulgular: lenfadenopati, hepatosplenomegali ? Kemik iliği infiltrasyonu anemi ve otoimmün hemolize neden olur ? IgM salgılayan tümörlerde makroglobulinlere bağlı hiperviskozite ve bunun belirtileri çıkar ? Retinal venlerde dolaşım bozukluğuna bağlı görme bozuklukları ? Başağrısı, çınlama, sağırlık ve stupar gibi nörolojik bulgular ? Düşük ısılarda makroglobulinlerin çökmesine bağlı kryoglobulinemi, Reynaud fenomeni ve soğuk ürtikeri Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 101 Mantle Hücre Lenfoması ? Hodgkin dışı lenfomaların %3-9’unu oluşturur ? Genellikle 5-7. onyıllarda görülür ? Tümör hücreleri mantle zon hücrelerine benzer ? Tanı sırasında yaygın lenfadenopati, %20-40’ında periferik kan tutulumu bulunur ? En sık ekstranodal tutulum yerleri kemik iliği, dalak beyaz pulpası, karaciğer periportal sahaları ve barsaklardır ? İnce barsak ve kolonda lenfomatoid polipozis denilen yaygın polipoid bir tutulum görülebilir ? Prognoz kötüdür, ortalama sağkalım süresi 3-4 yıl Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 102 Mantle Hücre Lenfoması: Morfoloji ? Belli belirsiz nodüler veya diffüz infiltrasyon Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 103 Mantle Hücre Lenfoması: Morfoloji ? Koyu kromatinli, nükleolusları belirsiz, küçük lenfositler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 104 Mantle Hücre Lenfoması ? İmmünofenotip ? CD19, CD20 pozitif, ? veya ? hafif zinciri ? CD5 pozitif ve CD23 negatiftir (KLLösemi/KLLenfomadan farkı) ? Karakteristik bulgu: cyclin D1 protein pozitifliği ? Genetik ? Vakaların %70’inde cyclin D1 lokusunu ilgilendiren t(11;14) olur ? Aşırı cyclin D1 ekspresyonu yoluyla, G1’den S fazına geçişi uyarır ve tümör çoğalması hızlanır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 105 Marjinal Zon Lenfomaları ? Heterojen bir grup B hücre lenfomasıdır ? Lenf nodu, dalak ve ekstranodal bölgelerde görülür ? İlk defa mukozalarda tesbit edildiklerinden lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissues veya "maltoma“ olarak da bilinirler ? Diğer lenfomalardan farkları ? Kronik inflamatuar ve otoimmün olaylarla beraberlikleri sıktır (Sjögren sendromu, Hashimoto tiroiditi, Helicobacter gastriti) ? Helicobacter pylori’de olduğu gibi uyaran ortadan kalktığında gerileyebilirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 106 Marjinal Zon Lenfomaları ? Ekstranodal marjinal zon lenfomaların kronik inflamasyonlu dokularda görülmesi bu neoplazmın reaktif lenfoid hiperplazi ve tam gelişmiş bir B hücre lenfoması arasında yer aldığını düşündürmüştür ? Hastalık poliklonal bir immün reaksiyon olarak başlar, zaman içinde mutasyonlar ve kromozomal aberasyonlarla monoklonal bir B hücre tümörü halini alır ? Midedeki "maltoma“ vakalarında H. Pylori’ye karşı antibiyotik tedavisi tümör gelişimini sıklıkla durdurur ? Diffüz büyük B hücre lenfomasına dönüşüm olabilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 107 Saçlı Hücreli Lösemi ? Nadir fakat kendine özgü B hücre neoplazmıdır ? Adını lösemik hücrelerin uzantılarından alır ? Kemik iliği, periferik kan, dalak ve karaciğer tutulur ? CD19 ve CD20, CD11c ve CD103 pozitiftir ? Sessiz seyreder, uzun süre tedavisiz stabil kalabilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 108 Periferal T Hücre ve NK Hücre Neoplazmları ? Matür T hücreleri veya “natural killer” hücrelerin fenotiplerine sahip heterojen bir grup neoplazmı kapsar ? Periferal T hücre tümörleri tüm Hodgkin dışı lenfomaların %15 kadarını oluşturur ? Asya’da ABD ve Avrupa’dan daha sık görülürler ? Bu başlık altındaki bazı tümörler ? Periferik T hücre lenfoması, tiplendirilemeyen ? Anaplastik büyük hücreli lenfoma ? Erişkin T hücre lösemi/lenfoması ? Mycosis fungoides ve Sezary sendromu ? Ekstranodal NK/T hücre lenfoması Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 109 Periferal T Hücre Lenfoması, Tiplendirilemeyen ? Lenf nodunu diffüz infiltre eden pleomorfik, küçük-orta- büyük boy malign T hücrelerinden oluşur ? Yaygın lenfadenopati, eozinofili, kaşıntı, ateş, kilo kaybı olur ? Belirgin eozinofil ve makrofaj reaksiyonu karakteristiktir ? Matür T hücre fenotipi gösterirler: TdT (-); CD2, CD5, CD3 ve ya ?ß ya da ?? T hücre reseptörleri (+) ? En az bir T hücre reseptör loküsünde monoklonalite vardır ? Periferal T hücre lenfomaları genel olarak B hücre neoplazmlarından daha kötü bir gidiş gösterirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 110 Periferal T Hücre Lenfoması, Tiplendirilemeyen Düzensiz nükleer konturlu küçük, orta ve büyük boy lenfoid hücreler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 111 Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma ? Büyük ve anaplastik hücrelerle karakterize bir tümördür ? Tümör hücreleri venüller civarında kümelenebilir, sinüsleri infiltre edebilir ve metastatik karsinom görünümü oluşturabilir ? Çocuk ve genç erişkinlerde ALK rearanjmanı gösterilir ve diğer agrezif T hücre lenfomalarına göre iyi seyreder (kemoterapiyle şifa oranı %75-80) ? Yaşlı hastalarda ALK rearanjmanları bulunmaz ve prognoz daha kötüdür Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 112 Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma ? Anaplastik hücreler ve ALK immünohistokimyası Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 113 Erişkin T Hücre Lösemi/Lenfoması ? “Human T cell leukemia virus” tip1 ile enfekte erişkinlerde görülen bir CD4+T hücre neoplazmıdır ? HTLV-1’in endemik olduğu Güney Japonya, Batı Afrika ve Karayibler gibi bölgelerde sıktır ? Deri lezyonları, yaygın lenfadenopati, hepatosplenomegali, periferik kanda lenfositoz, ve hiperkalsemi ile karakterizedir ? Tümör hücreleri tipik multilobüler çekirdekleriyle lezyonlu dokular ve periferik kanda görülürler ? Hızlı seyreden ve agrezif kemoterapiye rağmen 1 yıl içinde öldürücü sonuçlanan bir hastalıktır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 114 Mycosis Fungoides ve Sézary Sendromu ? CD4+ helper T hücrelerinin deriyi tutan tümörleridir ? Mycosis fungoides deri lezyonlarının yama, plak ve tümör olmak üzere üç evresi görülür ? Histolojik olarak epidermis ve üst dermiste serebriform nükleuslu neoplastik T hücre infiltrasyonu görülür ? Hastalığın ilerlemesi lenf nodları ve kemik iliği gibi yerlere yayılım ile kendini gösterir ? Sézary sendromu hastalığın yaygın eritrodermi ve periferik kanda yayılımı ile karakterize şeklidir ? “Indolent” olan bu iki tümörde ortalama sağkalım süreleri 8-9 yıldır, T hücre tipinde büyük hücreli lenfomaya dönüşüm görülebilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 115 Ekstranodal NK/T Hücre Lenfoması ? Eskiden letal midline granülom olarak isimlendirilen bu tümör Asya ülkelerinde daha sıktır ? Nazofarinks, deri, testis gibi bölgelerde destrüktif lezyonlar oluşturur ? Tümörlerin çoğunda NK hücre göstergeleri izlenir, T hücre reseptör rearanjmanları bulunmaz ? EBV enfeksiyonuna ait bulgular vardır ? Sinonazal NK/T hücre lenfomalarının çoğu saldırgan ve tedaviye cevabı zayıftır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 116 Hodgkin Lenfoma ? Hodgkin “hastalığı” olarak da isimlendirilmiştir ? Hodgkin dışı lenfomalar ekstranodal bölgelerde sık görülebilir ve yayılım şekilleri önceden zor tahmin edilebilirken, HL tek bir lenf nodu veya zincirinden çıkar ve anatomik olarak devamlılık göstererek ilerler ? Morfolojik olarak lenfosit, histiyosit ve granülositlerin bulunduğu reaktif inflamatuar bir zeminde tanı koydurucu Reed-Sternberg hücrelerinin varlığı ile karakterizedirler ? Neoplastik Reed-Sternberg hücreleri genel hücresel popülasyonun %1-5 gibi küçük bir kısmını oluşturur ? Neoplastik Reed-Sternberg hücrelerinin germinal merkez veya post germinal merkez B hücrelerinden kaynaklandığı gösterilmiştir ? HL genç erişkinlerde sıktır (ortalama tanı yaşı 32) Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 117 Hodgkin Lenfoma: Sınıflama ? WHO sınıflamasında HL’nın beş tipi tanımlanır: ? Klasik HL ? Lenfositten zengin (Lymphocyte-rich) ? Nodular skleroz ? Karma hücreli (mikst sellüler) ? Lenfositten fakir (Lymphocyte depletion) ? Nodüler lenfosit hakim (Lymphocyte predominance) ? Klasik HL’daki Reed Sternberg hücreleri benzer immünofenotiptedir (CD15+, CD30+) ? Nodüler lenfosit hakim HL’da Reed Sternberg hücrelerinin immünofenotipi klasik tipten farklı olarak karakteristik B hücre immünofenotipi gösterirler (CD20+, CD15-, CD30-) Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 118 Hodgkin Lenfoma: Morfoloji ? Histolojik tanı için Reed-Sternberg hücresi ve varyantlarının tanımlanması esastır ? Reed-Sternberg hücresi; büyük (15-45 µm), multinükleer ya da multilobüle nükleuslu, iri (5-7 µm) nükleoluslu, geniş sitoplazmalı bir hücredir ? Reed Sternberg hücresine benzer hücrelerin bulunduğu enfeksiyöz mononükleoz, solid doku kanserleri ve Hodgkin dışı lenfomalarla ayrım önemlidir ? Tanı için gerekli olan Reed-Sternberg hücrelerinin aynı zamanda uygun inflamatuar zeminde yer alması da şarttır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 119 Hodgkin Lenfoma: Morfoloji ? Reed-Sternberg hücresinin varyantları ? Mononükleer varyant: Tek ve büyük nükleolus, tek ve yuvarlak nükleus ? Laküner hücre: Nodüler skleroz tipe özgü, multilobüle nükleus, geniş sitoplazma, sitoplazma büzüşmesi nedeniyle boşlukta durur görünümde hücre ? Mummifiye hücre: büzüşmüş, piknotik çekirdekli, ölü Reed Sternberg hücresi ? Lenfohistiyositik varyant (L&H hücresi): Patlamış mısıra benzer çekirdekli, nükleolusları belirsiz, orta genişlikte sitoplazmalı, lenfosit hakim tipe özgü hücre Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 120 Hodgkin Lenfoma: Morfoloji Diagnostik Reed- Sternberg hücresi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 121 Hodgkin Lenfoma: Morfoloji Mononükleer varyant Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 122 Hodgkin Lenfoma: Morfoloji Laküner varyant Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 123 Hodgkin Lenfoma: Morfoloji Lenfo- histiyositik (L&H) varyant Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 124 Hodgkin Lenfoma: Klinik ? HL öngörülebilen bir gelişim gösterir ? Nodal hastalık › Dalak tutulumu › Karaciğer tutulumu › Kemik iliği tutulumu › Ekstranodal hastalık ? Dolayısıyla HL’nın evrelemesi hem prognoz hem de tedavi seçimi için çok önem taşır ? Evrelemede ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı gibi sistemik bulguların olup olmaması önemlidir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 125 Hodgkin Lenfoma: Ann Arbor Evrelemesi ? Evre I ? Tek bir lenf nodu bölgesi (I) veya ekstralenfatik organ ya da bölgenin (IE) tutulumu ? Evre II ? Diyaframın aynı tarafında iki veya daha fazla lenf nodu bölgesinin (II) veya devamlılık gösteren ekstralenfatik organ veya dokunun (IIE) tutulumu ? Evre III ? Diyaframın her iki tarafında lenf nodu bölgelerinin (III), dalağın (IIIS) ve/veya devamlılık gösteren ekstralenfatik organ veya doku veya bölgenin (IIIE, IIIES) tutulumu ? Evre IV ? Bir veya daha çok ekstralenfatik organ ya da dokuda çok sayıda odakta tek başına veya lenfatik tutulumla birlikte hastalık (Her evre için sistemik bulgular yoksa A, varsa B ) Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 126 Hodgkin Lenfoma: Nodüler Skleroz ? HL’nın en sık şeklidir (%65-70) ? Laküner tip Reed Sternberg hücreleri ve dokuyu nodüllere ayıran kollajen bantların varlığıyla karakterizedir ? Reed Sternberg hücreleri CD15+, CD30+ ? Erkek ve kadınlarda eşit sıklıktadır ? Diğer tipler erkeklerde sık olduğundan kadınlarda en sık görülen tiptir ? Adolesan ve genç erişkinlerde servikal, supraklavikular ve mediastinal lenf düğümlerini sık tutar ? Prognozu iyidir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 127 Hodgkin Lenfoma: Nodüler Skleroz Tümörü nodüllere ayıran kollajen bantlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 128 Hodgkin Lenfoma: Karma Hücreli ? Vakaların %20-25 kadarını oluşturur ? Lenf nodunu lenfosit, eozinofil, plazma hücresi, makrofajlar ve neoplastik hücre karışımı infiltre eder ? Diyagnostik Reed Sternberg hücreleri ve mononükleer varyantları çok fazladır ? İmmünofenotip nodüler skleroz tip gibidir ? Neoplastik hücreler CD15+, CD30+ ? Erkeklerde ve diğer tiplere göre daha ileri yaşlarda sıktır ve EBV enfeksiyonu ile güçlü bir ilişkisi vardır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 129 Hodgkin Lenfoma: Karma Hücreli Karma hücreli bir zeminde diyagnostik Reed Sternberg hücresi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 130 Hodgkin Lenfoma: Lenfositten Zengin ? Az görülen bir tip ? Hücresel infiltrasyonun çoğu reaktif lenfositlerdir ? Nodüler, lenfosit hakim tip Hodgkin lenfomadan CD20-, CD15+, CD30+ Reed Sternberg hücrelerinin varlığıyla ayırdedilir ? Vakaların %40 kadarı EBV enfeksiyonu ile ilişkilidir ? Çok iyi prognoz gösterirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 131 Hodgkin Lenfoma: Lenfositten Fakir ? En az görülen şekil (%5>) ? Lenfositlerin azlığı, Reed Sternberg hücrelerinin fazla ve pleomorfik oluşuyla karakterizedir ? CD15+, CD30+’tir ? İleri yaş, HIV-pozitif kişilerde sıktır, EBV ile ilişkisi mevcuttur ? İleri evre ve sistemik semptomlar çok görülür, prognozu diğer tiplerden kötüdür Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 132 Hodgkin Lenfoma: Nodüler Lenfosit Hakim ? Nadir bir varyanttır (%5 kadar) ? Eozinofiller, nötrofiller ve plazma hücreleri ve fibrozis çok azdır veya yoktur ? Tipik Reed Sternberg hücrelerini bulmak son derece zordur ? Lenfohistiyositik (L&H) varyant Reed Sternberg hücreleri görülür ("popcorn hücre") ? CD20+, BCL6+, CD15-, CD30- ? EBV ile ilişkisi yoktur ? 35 yaş altı erkeklerde, servikal veya aksiller lenfadenopati ? Klasik tipe göre daha sık nükseder fakat prognozu iyidir ? %3-5 kadar vaka diffüz büyük B hücre lenfomasına ilerler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 133 Hodgkin Lenfoma: Nodüler Lenfosit Hakim Matür lenfositler ve L&H hücreleri Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 134 Hodgkin Lenfoma: Etyoloji ? Klasik HL’nın neoplastik Reed Sternberg hücrelerinin kökeni tartışmalıdır ? Bu hücreler normal lenfositlerde bulunan işaretlerin çoğunu göstermezler ? Son zamanlardaki çalışmalar Reed Sternberg hücrelerinin germinal merkez veya post germinal merkez B hücresi olduğuna işaret etmiştir ? Gelişiminde EBV enfeksiyonunun rolünü düşündüren güçlü veriler vardır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 135 Hodgkin Lenfoma: Etyoloji ? Neoplastik dokuda reaktif hücrelerin birikmesi Reed Sternberg hücrelerinin salgıladığı IL-5, IL-6, IL-13, tümör nekroz faktörü (TNF) ve GM-CSF gibi sitokinlerin salınımına sekonderdir ? Ortamdaki sitokinler bundan sonra neoplastik hücrelerin çoğalma ve sağkalımını desteklerler ? Reed Sternberg hücrelerin anöploiddir ve sıklıkla çeşitli klonal kromozom bozuklukları gösterirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 136 Hodgkin Lenfoma: Klinik ? Lenf düğümlerinde ağrısız büyüme yapar ? Genç hastalarda prognozu daha iyi tipler ve erken evre hastalık sıktır ? İleri evre hastalar genellikle karma hücreli ve lenfositten fakir tip hastalık gösterir ? HL’ya özgü bir bulgu olarak alkol alımı hastalıklı lenf düğümünde ağrıya neden olur ? Mevcut tedavi protokollerine göre hastalığın histolojik tipinden çok evresi prognoz belirleyici olmaktadır ? Evre I ve IIA için şifa oranı %90’a yakındır, evre IVA ve IVB gibi ileri evrelerde bile %60-70 5 yıl hastalıksız sağkalım elde edilebilmektedir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 137 Hodgkin Lenfoma: Klinik ? HL tedavisindeki başarılar yeni problemleri doğurmuştur ? Kemoterapi ve radyoterapi sonrası uzun süre sağ kalan hastalarda sekonder kanser gelişim riskinde artış görülmektedir ? Myelodisplastik sendromlar, akut myelojenöz lösemi (AML), akciğer kanserleri, NHL, meme kanseri, mide kanseri, sarkomlar ve malign melanom ? Meme kanseri riski özellikle adolesan dönemde göğüs bölgesine radyoterapi alan hastalarda yüksektir ? Alkilleyici kemoterapötik ilaçlar da AML ve myelodisplaziden sorumlu görünmektedir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 138 Myeloid Neoplazmlar ? Bu heterojen neoplazm grubunun ortak özelliği son noktaya kadar diferansiye myeloid seri hücrelerini (eritrosit, granülosit, monosit ve trombosit) verebilecek yetenekteki hematopoetik öncü hücrelerden kaynaklanmalarıdır ? Öncelikle kemik iliğini tutmakla birlikte sekonder lenfoid organlarda da (dalak, karaciğer ve lenf düğümleri) bulunabilirler ? Myeloid neoplaziler üç gruba ayrılabilir: ? Akut myelojenöz lösemiler ? Myelodisplastik sendromlar ? Kronik myeloproliferatif hastalıklar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 139 Langerhans Hücre Histiyositozu ? Histiyositoz deyimi geniş bir grup hastalığı kapsayan bir şemsiye tabirdir ? Bu hastalıkların bir kısmı gerçekten çok nadir malign histiyositik lenfomalardır ? Bazı makrofaj çoğalmaları da tümüyle reaktif ve benigndir ? Ayrıca bu iki uç arasında yer alan immatür neoplastik dendritik hücre proliferasyonları da Langerhans hücre histiyositozları olarak adlandırılır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 140 Langerhans Hücre Histiyositozu ? Eskiden histiyositozis X olarak isimlendirilen bu hastalıklar üç kategoriye ayrılır ? Letterer-Siwe sendromu ? Hand-Schuller-Christian hastalığı ? Eozinofilik granülom ? S-100+, CD1a+ ? Geniş vakuollü sitoplazma, veziküler, lineer oluklu nükleuslar ? Elektron mikroskopta sitoplazmik Birbeck granülleri tanı koydurucudur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 141 Langerhans Hücre Histiyositozu ? Üç klinikopatolojik antite olarak görülür: ? Multifokal multisistem Langerhans hücre histiyositozu (Letterer-Siwe hastalığı) ? 2 yaş öncesinde, deri ve iç organ tutulumu ? Tedavi edilmediğinde öldürücü (5 yıl sağkalım %50) ? Unifokal ve multifokal unisistem Langerhans hücre histiyositozu (eozinofilik granülom) ? Daha büyük çocuklar ve erişkinlerde kemikte medüller lezyon ? Yoğun eozinofil, lenfosit, plazma hücresi ve nötrofil varlığı ? Multifokal unisistem Langerhans hücre histiyositozu ? Küçük çocuklarda erozif kemik lezyonları ? Bazan hipofiz arka lob tutulumu ? Hand-Schuller-Christian triadı: kafatası kemik defektleri, diabetes insipidus, ve eksoftalmus Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 142 Langerhans Hücre Histiyositozu ? Pulmoner Langerhans hücre histiyositozu özel bir kategoridir ? Erişkinlerde ve sigara içenlerde görülür ? Sigara içimi kesildiğinde kendiliğinden gerileyebilir ? Genellikle poliklonal bir Langerhans hücre topluluğundan oluştuğundan reaktif bir hiperplazi olduğu düşünülür Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 143 Metastatik Tümörler ? Lenf düğümlerinde görülen en sık hematopoetik olmayan malign lezyon şeklidir ? Lenf nodunda metastaz olması asıl tümörün prognozunu kötü yönde etkiler ? Metastatik lenf nodu sayısı arttıkça ve metastaz lenf nodu kapsülü dışına taştıkça prognoz kötüleşir ? En sık metastaz yapan lezyonlar; karsinomlar, malign melanom, germ hücre tümörleri, bazı sarkomlardır ? Metastazın primerini araştırırken hastanın yaşı, cinsiyeti, muayene ve laboratuvar bulguları ile histopatolojik değerlendirme bir bütün olarak anlam taşır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 144 Metastatik Tümörler ? Nekroz alanları gösteren lenf nodunun geniş bölgelerini infiltre etmiş bir karsinom metastazı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 145 Metastatik Tümörler ? Lenf nodunda metastatik adenokarsinom Dalak Hastalıkları Dr. Olgun Kontaş Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 147 Normal ? Fonksiyonları ? Filtrasyon ? Yabancı madde ve yaşlanmış hücrelerin fagositozu ? Az hasarlı eritrositlere “pitting” ? İmmünolojik ? Antijen yakalama, saklama, işleme, immün cevap ? Otoantikor yapımı ? Depo ? Hepatopoetik hücre v edemir stoklama ? Hematopoez ? Kırmızı pulpasında mononükleer fagositik hücreler ve beyaz pulpada lenfoid hücreler fonksiyon görür ? Normal erişkin ölçüleri: 150 gm, 12x 7x 3 cm Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 148 Normal ? Kesit yüzünde beyaz pulpa noktalar şeklinde (Malphigi cisimcikleri) görülür ? Beyaz pulpa lenf nodundaki lenfoid folliküllere benzer ancak merkezde bir arteriyol içerir ? Santral arteriyolün hemen çevresinde bir T lenfosit zonu (peri arteriyoler lenfatik kılıf) bulunur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 149 Normal ? Dalağın çok çeşitli fonksiyonlarına rağmen splenektomi veya otoinfarktüs nedeniyle kaybı durumunda en önemli fonksiyon kaybı sadece pnömokok, meningokok ve H. influenza gibi kapsüllü bakteri enfeksiyonlarına duyarlılık artışıdır Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 150 Patoloji ? Mononükleer fagosit sistemin en büyük elemanı olarak dalak tüm sistemik inflamasyonlarda, generalize hematopoetik hastalıklarda ve metabolik bozuklukların çoğunda etkilenir ? Bu hastalıkların hepsinde dalak büyür ? Dalak büyümesi bu organa ait hastalıkların en önemli klinik tablosunu oluşturur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 151 Splenomegali ? Dalak büyümesi genellikle altta yatan bir hastalığı gösterir ancak splenomegalinin kendisi de rahatsızlık oluşturur ? Dalak büyüdüğünde hipersplenizm denilen bir sendrom tablosu ortaya çıkar: ? (1) splenomegali ? (2) anemi, lökopeni, trombositopeni veya bunların kombinasyonu ve kemik iliğinde ilgili hücre yapımında artış ? (3)kandaki sitopeni(ler)in splenektomiyle düzeltilebilmesi ? Splenomegali etkenleri çok fazla olup burada sadece birkaçından bahsedilecektir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 152 Splenomegali Nedenleri 1 ? Enfeksiyonlar ? Non spesifik splenit, enfeksiyöz mononükleoz, tifo, brusella, tüberküloz, CMV, sifiliz, sıtma, histoplazmoz, toksoplazmoz, Kala-Azar, tripanozomiaz, leishmanioz, şistozomiaz, ekinokokkoz ? Portal hipertansiyon ? Karaciğer sirozu, kalp yetmezliği, poltal veya splenik ven trombozu ? Lenfohematojen hastalıklar ? Lenfoma ve lösemiler, multipl myelom, hemolitik anemiler, trombositopenik purpura Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 153 Splenomegali Nedenleri 2 ? İmmünolojik-inflamatuar durumlar ? Romatoid artrit, SLE ? Depo hastalıkları ? Gaucher, Niemann Pick, mukopolisakkaridoz ? Diğer nedenler ? Amiloidoz, primer ve metastatik tümörler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 154 Nonspesifik Akut Splenit ? Herhangi bir kan yolu enfeksiyonunda dalak büyür ? Bu durumda dalak 200-400 grama ulaşır ve yumuşak kıvamlıdır ? Kesit yapılırsa dalak içeriğinin yarı akışkan bir hal aldığı görülebilir ? Mikroskopik olarak kırmızı pulpada konjesyon, lenfoid folliküllerde silinme, nötrofil, plazma hücresi ve eozinofil infiltrasyonu görülür ? Splenik folliküllerde akut infarktüs, nadiren de apse gelişimi izlenir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 155 Konjestif Splenomegali ? Kronik venöz konjesyondaki dalak büyümesi konjestif splenomegali olarak isimlendirilir ? Sebep karaciğer hastalıkları, portal ve splenik ven dolaşım bozuklukları olabilir ? Sistemik pasif konjesyon durumunda dalak orta derecede büyür ve 500 gramı nadiren geçer ? Şiddetli konjestif splenomegalinin en önemli karaciğer sirozudur Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 156 Konjestif Splenomegali: Morfoloji ? Uzun süren konjesyonda dalak belirgin olarak büyür (1000 gm ve üzeri) ve 5000 grama ulaşabilir ? Organ sert kıvamlı, kapsül kalın ve fibrotiktir ? Kesit yüzeyinde grimsi kırmızı ile koyu kırmızı arasındadır ve beyaz pulpa zor seçilir ? Mikroskopik olarak kırmızı pulpada konjesyon, fibrozis ve damar duvarlarında kalınlaşma görülür ? Eski ve yeni kanama odakları görülür ve bu odakların organizasyonu ile Gandy-Gamma nodülleri oluşur: demir ve kalsiyum tuzları içeren fibrotik odaklar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 157 Dalak İnfarktları ? Dalak infarktları sık görülen lezyonlardır ? Genellikle bir tromboemboli sonucu ana splenik arter veya dallarının tıkanmasından olurlar ? Gelişen infarktüs küçük veya büyük, tek ya da birden fazla sayıda olabilir ? İnfektif endokarditteki infarktüsler septiktir ? İnfarktüs odakları soluk, üçgen piramit şeklinde ve yüzeyi fibrinle örtülü görülür ? Septik infarktüslerde bu duruma süpüratif nekroz eşlik eder ? İyileşen odaklar çökük skarlar olarak izlenir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 158 Dalak Neoplazmları ? Dalağın en önemli neoplazmları lenfohematopoetik sistem tümörleridir ? Bunun dışındaki tümörleri nadirdir ? Dalakta tümör olduğunda splenomegali gelişir ? Dalağın en sık benign tümörleri: ? Fibromlar, osteomlar, kondromlar, lenfanjiyomlar ve hemanjiyomlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 159 Konjenital Anomaliler ? Dalağın tümüyle yokluğu nadirdir ve genellikle başka anomalilerle birlikte görülür (situs inversus totalis ve kalp malformasyonları) ? Dalak hipoplazisi daha sık görülen bir anomalidir ? Aksesuar dalaklar (spleniculi) ? sık görülür ve postmortem incelemelerde %15-20 sıklıkta aksesuar dalak tesbit edilebilir ? Küçük, histolojik ve fonksiyonel olarak dalağa eşdeğer organlardır En çok pankreas kuyruk bölgesi, omentum, ince ve kalın barsak mezenterlerinde bulunur ? Klinik açıdan hematolojik hastalıklarda splenektomi yapılırken büyük önem kazanırlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 160 Dalak Ruptürü ? Künt ve delici travmalar sonrasında gelişir ? Nadiren görünür bir travma olmadan da ruptür gelişebilir, bu gibi spontan ruptürlerde genellikle altta yatan bir nedenle dalağın aşırı derecede frajil olduğu ve olayın ani büyüme sonrası geliştiği görülür ? Enfeksiyöz mononükleoz, sıtma, tifo, lenfoid neoplazmlar en sık nedenlerdir ? Dalak ruptüründe genellikle aşırı intraperitoneal kanama nedeniyle splenektomiye gerek olur ? Kronik olarak büyümüş dalaklarda fibrozis nedeniyle spontan ruptür daha az görülür Timus Hastalıkları Dr. Olgun Kontaş Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 162 Normal ? Timus embriyolojik olarak üçüncü ve dördüncü faringeal yarıklardan gelişen, ön mediastende yer alan, alt paratiroid çifti ile yakın komşuluğu bulunan bir organdır ? Doğumda 10-35 gr ağırlığındaki organ, puberteye kadar büyüyerek 20-50 gram ağırlığa ulaşır ve daha sonra giderek atrofiye uğrar ve erişkinde 5-15 gram arasında bulunur ? Normal regresyon dışında ağır enfeksiyonlar ve stres altında da timusta regresyon izlenebilir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 163 Normal ? Timus, piramit biçimli, kapsüllü, iki loblu bir organdır ? Kapsülden gelen bağ doku organı lobüllere ayrılır ve her lobülde korteks ve medulla seçilebilir ? Timusun kendine özgü hücreleri timik epitel hücreleri ve T lenfositlerdir ? Kortikal epitel hücrelerinin geniş sitoplazmaları, soluk, veziküler çekirdekleri, ince kromatinleri ve küçük nükleolusları bulunur ve hücrelerin birbirlerine ulaşan uzantıları vardır ? Medulladaki epitel hücreleri ise iğsi-oval şekilli, koyu nükleuslu, dar sitoplazmalıdır ve birbiri üzerine sarılarak karakteristik Hassal korpüsküllerini oluştururlar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 164 Patoloji ? Timusun morfolojik lezyonları immünolojik, hematolojik ya da neoplastik olabilir ? Doğrudan timustan kaynaklanan değişiklikler ? (1) gelişimsel hastalıklar ? (2) timik hiperplazi ? (3) timomalar Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 165 Gelişimsel Bozukluklar ? Timik hipoplazi veya aplazi ? DiGeorge sendromunda görülür ? Ağır hücresel immün yetmezlik tablosu ve paratiroid yetmezliği bulguları vardır ? İzole timik kistler ? Nadir lezyonlardır ? Genellikle belirti vermezler ? Düzgün, yuvarlak, 4cm’den küçük çaplı lezyonlardır, tek sıra silindirik veya birkaç sıralı epitel ile döşelidirler ? Sempomatik kistik bir timik lezyonda lenfoma ve timoma ekarte edilmelidir Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 166 Timik Hiperplazi ? Timik hiperplazi tabiri yanlış olmakla birlikte timus içinde lenfoid folliküllerin varlığıyla karakterizedir ve timik folliküler hiperplazi olarak isimlendirilmesi daha doğrudur ? Lenfoid folliküller lenf düğümündeki sekonder folliküllere benzerler ve daha çok B hücrelerinden oluşurlar ? Kronik inflamatuar ve immünolojik bozukluklarda, myastenia gravis’te , tiroidin Graves hastalığı, SLE, skleroderma ve romatoid artitte görülebilirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 167 Timomalar ? Timoma timik epitel hücrelerinin tümörüdür ? Timusta timomalar dışında lenfomalar, germ hücre tümörleri, karsinoid tümörler de gelişebilirse ? Timomaların sınıflaması oldukça karmaşıktır ? Tip A timoma ? Tip AB timoma ? Tip B timoma: B1, B2 ve B3 ? Tip C timoma (timik karsinom) ? Timomalar genellikle 40 yaş üzerinde görülürler ? Erkek-kadın farkı yoktur ? En çok ön mediastende izlenirler ancak boyun, tiroid, akciğer hilusu gibi yerlerde de olabilirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 168 Timomalar: Morfoloji ? Makroskopik olarak timomalar lobüle, sert, gri-beyaz renkli, 15-20 cm çapa ulaşabilen kitle lezyonlarıdır ? Kistik nekroz ve kalsifikasyon gösterebilirler ? Çoğunlukla kapsüllü, %20-25 oranda infiltre lezyonlardır ? Tipik olarak düzensiz fibröz bağ doku ile lobüllere ayrılırlar ? Mikroskopik olarak epitelyal hücreler ve non neoplastik T lenfositlerin karışımından meydana gelirler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 169 Timomalar: Morfoloji ? Benign timomalar sıklıkla meduller tipte veya meduller ve kortikal tipte karışık hücrelerden oluşurlar ? Meduller ve mikst yapıdaki timomalar tüm timomaların yaklaşık yarısını oluştururlar ? Önemli ölçüde meduller tip epitel hücresi içeren tümörler genellikle benigndir ? Her iki tipte de Hassall korpüskülleri nadir görülür, iyi şekillenmez ve muhtemelen normal timik doku kalıntısını temsil ederler Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 170 Timomalar: Klinik Seyir ? Timomaların yaklaşık %40’ı mediastinal yapıları sıkıştırarak belirti verirler ? Vakaların %30-45 kadarı myastenia gravis ile birlikte olur ? Bir kısmı da başka nedenlerle yapılan kardiyotorakal cerrahi operasyonlarda farkedilir ? Bazan akkiz hipogamaglobulinemi, saf eritroid aplazi, Graves hastalığı, pernisiyöz anemi, dermatomyozit- polimyozit ve Cushing sendromu gibi otoimmün hastalıklarla birlikte olabilirler ? Bu birlikteliklerin nedeni açık değildir fakat muhtemelen neoplazm nedeniyle T lenfositlerin “eğitimindeki” bozukluk otoimmün hastalıkların gelişimine neden olmaktadır TUS Soruları Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 172 Nisan 1988 ? Philadelphia kromozomu aşağıdaki hastalıklardan hangisi ile ilişkilidir? ? Mongolizm ? Kronik myelositer lösemi ? Fenilketonüri ? Hartnup hastalığı ? Gaucher hastalığı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 173 Nisan 1989 ? Reed Sternberg hangi hastalıkta görülür? ? Lösemi ? Hodgkin ? Sarkoidoz ? Tüberküloz ? Pnömoni Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 174 Eylül 1991 ? Derinin primer lenfoması hangisidir? ? Mucormycosis ? Mycosis fungoides ? Lupus vulgaris ? SLE ? Dermatomycosis Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 175 Eylül 1991 ? Langhans tipi dev hücreler içinde Schaumann ve asteroid cisimcikler hangi hastalıkta görülür? ? Tüberküloz ? Sarkoidoz ? Asbestos ? Histoplazmoz ? Berilyoz Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 176 Nisan 1993 ? Mycosis fungoideste tipik hücre hangisidir? ? B hücresi ? Makrofaj ? Epitel hücresi ? Reed Sternberg hücresi ? Sezary Lüszner hücresi Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 177 Eylül 1994 ? Derideki T lenfositlerden köken alan yaygın deri lenfoması hangisidir? ? Mycosis fungoides ? Hodgkin lenfoma ? Akut lösemi ? Letterer Siwe ? Burkitt Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 178 Nisan 2008 ? BCL2 proteininin aşırı ekspresyonu sonucu apopitozisin engellenmesinin önemli rol oynadığı neoplazm aşağıdakilerden hangisidir ? Burkitt lenfoma ? Wilms tümörü ? Kronik myelositer lösemi ? Folliküler lenfoma ? Nörofibromatozis tip 1 Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 179 Eylül 2008 ? Aşağıdaki neoplazmlardan hangisi saf eritroid hipoplazi, hipogammaglobulinemi ve myastenia gravis ile birlikte görülür? ? Embriyonel rabdomyosarkom ? Akciğerin küçük hücreli karsinomu ? Karsinoid tümör ? Renal hücreli karsinom ? Timoma Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 180 Nisan 2009 ? Onsekiz yaşında bir erkek hasta ateş, baş ve boğaz ağrısı, yorgunluk, halsizlik şikayetleriyle başvuruyor. Fizik muayenesinde lenfadenopati ve splenomegali saptanıyor. Laboratuvar incelemelerinde kan yaymasında atipik mononükleer hücreler tesbit ediliyor ve heterofil antikor teste pozitif bulunuyor. Bu hastada etken olarak aşağıdaki virüslerden hangisi düşünülmelidir? ? Parvovirüs B19 ? Adenovirüs ? Sitomegalovirüs ? Enterovirüs ? Epstein Barr virüsü Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 181 Nisan 2009 ? Timusta lenfoid folliküllerin ortaya çıkmasıyla karakterize hiperplazi “en sık” aşağıdakilerden hangisinde görülür? ? DiGeorge sendromu ? Myastenia gravis ? Hodgkin hastalığı ? “Common variable” immün yetmezlik ? Enfeksiyöz mononükleoz Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 182 Nisan 2009 ? Aşağıdaki faktörlerden hangisi meme kanseri prognozunu belirlemede en önemlidir? ? Histolojik alt tip ? Lenf nodu metastazı ? Hormon reseptörleri ? Tümörün derecesi ? Proliferasyon hızı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 183 Nisan 2009 ? Dört yıl önce böbrek nakli olan 38 yaşındaki kadın hastada lenf nodülleri, mukozalar ve iç organları tutan multipl lezyonların iğsi hücreler ve kapiller damarlardan oluştuğu görülüyor. Bu hücrelerde Human Herpes Virus 8 DNA’sı bulunuyor. Bu hasta için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir? ? Kaposi sarkomu ? Sitomegalovirüs enfeksiyonu ? B hücreli lenfoma ? Nörofibromatozis ? Mikobakteriyozis Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 184 Eylül 2009 ? İmmünoglobulin ağır zincir geni ile c-myc geninin translokasyonu sonucu ortaya çıkan t(8;14) asağıdaki lenfomalardan hangisinin gelişiminde rol oynar? ? Burkitt lenfoma ? Folliküler lenfoma ? Anaplastik büyük hücreli lenfoma ? Hodgkin lenfoma ? Akut lenfoblastik lenfoma Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 185 Nisan 2010 ? Aşağıdaki hastalıkların hangisinde, merkezinde nötrofiller ve granüler materyalin bulunduğu granülomatöz iltihap görülür? ? Tüberküloz ? Sarkoidoz ? Lepramatöz lepra ? Sifiliz ? Kedi tırmığı hastalığı Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 186 Nisan 2010 ? Reaktif germinal merkezler çevresindeki küçük lenfoid hücrelerin proliferasyonu ve t(11; 14) translokasyonu ile karakterize matür B hücreli lenfoma aşağıdakilerden hangisidir? ? Küçük lenfositik lenfoma ? Marjinal zon lenfoması ? Foliküler lenfoma ? Burkitt lenfoma ? Mantle hücreli lenfoma Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 187 Nisan 2010 ? Deride plaklar ve tümörler oluşturan, dermis ve epidermiste T hücre infiltrasyonu ile karakterize neoplastik deri hastalığı aşağıdakilerden hangisidir? ? Mikozis fungoides ? Psöriazis ? Liken planus ? Pemfigus ? Mastositozis Lenf Nodu, Dalak ve Timus Hastalıkları * Dr. Olgun Kontaş 188 Aralık 2010 ? Midede en sık görülen malign lenfoma türü aşağıdakilerden hangisidir? ? Burkitt lenfoma ? MALT lenfoma ? Hodgkin lenfoma ? Küçük lenfositik lenfoma ? Anaplastik büyük hücreli lenfoma