3 - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Heredit Periyodik Ateş Sendromları HEREDİTER PERİYODİ K ATEŞ SENDROMLARI Herediter periyodik ate ş sendro mlar ı immun sistemdeki do ğ u ş tan bozukluklar sonucu ortaya ç ı kan bir grup otoinflamatuvar hastal ığı içerir. Bu hastal ı klar tekrarlayan , kendi kendine düzelen, k ı sa ate ş ataklar ı ile karakterizedir. Bu hastal ı klarda enfeksiyon ya da yüksek titrede otoantikor veya otoreaktif T hücrelerinin bulundu ğ u bir otoimmun reaksiyon yoktur. En s ı k görülen periyodik ate ş sendromlar ı Ailesel Akdeniz Ate ş i [Familial Mediterranean fever (FMF)], tumor necrosis factor (TNF) reseptör ili ş kili periyodik sendrom (TRAPS) ve hiperimmunglobulin D sendromudur (HIDS). Cryopyrin ili ş kili periyodik sendromlar denilince Muckle-Wells sendromu (MWS), ailesel so ğ uk otoinflamatuar sendrom (familial cold autuinflamatory syndrome (FCAS), ailesel so ğ uk ürtikeri olarak da bilinir) ve chronic infantile neurologic cutaneous and articular (CINCA, bu hastal ı k neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID) olarak da bilinir) hastal ığı anla ş ı l ı r. Yine piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve acne bulgular ı ndan olu ş an PAPA sendromu olarak adland ı r ı lan hastal ı k ile Blau sendromu da günümüzde bu gruba ilave edilmi ş tir. HIDS ’ da daha nadir olmakla beraber tüm peryodik ate ş sendromlar ı nda sekonder amiloidoz (AA tipi amiloidoz) önemli bir komplikasyondur. FMF ve HIDS otozomal resesif geçi ş gösterirken, TRAPS, PAPA ve Blau sendromu otozomal dominant durumlard ı r. Bu hastal ı klar ı n her birinin tan ı s ı klinik özelliklerine ve genetik deste ğ e dayan ı larak konulur. Di ğ er bir peryodik ate ş sendromu ise peryodik ate ş , aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenitten olu ş an PFAPA sendromudur ve bu sendromun otoinflamatuvar bir sendrom olup olmad ığı henüz aç ı k de ğ ildir. Periyodik ate ş kategorisine al ı nmayan ve otoinflam atuvar hastal ı k olarak s ı n ı fland ı r ı lmayan durumlar aras ı nda Crohn hastal ığı , Behçet Hastal ığı , Erken ba ş lang ı çl ı Çocukluk ça ğı sarkoidozu, sistemik jüvenil idiopatik artrit ve kronik tekrarlayan multifokal osteomiyelit (Majeed sendromu olarak da bilinir) say ı labilir. Herediter peryodik ate ş sendromlar ı n ı n klinik bulgular ı n ı n özeti Tablo 1 ’ de verilmi ş tir. AİLESEL AKDENİZ ATEŞ İ (FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER – FMF) FMF otozomal resesif geçi ş gösteren, k ı sa süreli ve kendili ğ inden düze len ateş ve poliserözit ataklar ile karakterize bir hastal ı kt ı r. Ataklar düzensiz aral ı klarla ortaya ç ı kar ve AA tipi amiloidoz hastal ığ a e ş lik eden en önemli komplikasyondur. Etyoloji FMF ’ ten sorumlu gen 16.kromozomun k ı sa kolu üzerinde (16p13.3) yerle ş mi ş tir. MEFV geni olarak adland ı r ı l ı r ve RoRet gen ailesinin bir üyesidir. Bu gen 10 exondan olu ş ur ve pyrin veya marenostrin olarak bilinen 781 aminoasitlik bir proteini kodlar. Exon 10 ve exon 2 en çok FMF ili ş kili mutasyonlar ı ta ş ı r. Günümüze kadar 70 ’ ten fazla mutasyon belirlenmi ş olup ço ğ unlu ğ u missense mutasyonlard ı r. Hepsinin gerçekten hastal ığ a e ş lik eden mutasyonlar olup olmad ığı tam olarak aç ı kl ığ a kavu ş mam ı ş t ı r. En yayg ı n be ş mutasyon (M694V, V726A, M694I, M680I ve E148Q) FMF ’ li hastalar ı n üçte i kisinden fazlas ı nda bulunmu ş tur. Haplotipler ve mutasyon analizleri ta ş ı y ı c ı lar aras ı nda tarihsel bir akrabal ı k oldu ğ unu göstermektedir. Klinik bulgular ı olan FMF ’ li hastalar ı n yakla ş ı k %70 ’ i heterozigottur ve genetik analizle tan ı mlanabilen iki mutasyondan birine sahiptir. En yayg ı n missense mutasyon M694V ’ dir ve bu mutasyonda 694.kodonda metionin ile valin yer de ğ i ş tirmi ş tir. M694V mutasyonu vakalar ı n %20 -67 ’ sinde tespit edilmi ş olup, tam penetransla birliktelik gösterir. Homozigot M694V mutasyonu daha ciddi bir hastal ı k durumu ile ili ş kili olup, amiloidoz insidans ı da bu mutasyona sahip hastalarda daha yüksektir. Ayr ı ca bu mutasyona sahip ki ş ilerde hastal ığı n daha erken ya ş larda ba ş lama riski de fazlad ı r. V726A mutasyonu vakalar ı n %7-35 ’ inde tespit edilmekte olup, daha hafif bir hastal ı k durumu ve daha dü ş ük bir amiloidoz insidans ı ile ili ş kilidir. E148Q mutasyonu ise dü ş ük bir penetrans ve çok hafif bir fenotip gösterir. Bu bulgular fenotipik farkl ı l ı klar ı n farkl ı mutasyonlar ı yans ı tabilece ğ ini göstermektedir. Di ğ er resesif hastal ı klarda oldu ğ u gibi, baz ı heterozigot hastalar daha hafif klinik belirtiler gösterebilir. Akut faz reaktanlar ı yükselmi ş olmayabilir. Epidemiyoloji FMF daha ço k Akdeniz kökenli etnik toplumlarda, esas olarak da İ spanyol as ı ll ı yahudiler (sefradik Yahudiler), Türkler, Ermeniler ve Araplarda ortaya ç ı kar. Bu toplumlarda ta ş ı y ı c ı l ı k s ı kl ığı n ı n yakla ş ı k 1/5 oldu ğ u tahmin edilmektedir. Yunanl ı lar, İ spanyollar ve İ talyanlarda daha az görülmektedir. FMF vakalar ı Akdeniz d ı ş ı toplumlarda da olabilir. Nadiren askenazi (Polonya-alman kökenli) yahudileri, almanlar ve anglo-sakson toplumlardan da vakalar bildirilmi ş tir. Patogenez FMF ’ in akut ataklar ı n ı n tam mekanizmas ı bilinmemektedir. Ataklar aras ı nda, FMF ’ li hastalarda interferon-gama ’ n ı n serum seviyesi ve dola ş ı mdaki lökositlerde di ğ er proinflamatuvar sitokinlerin (TNF-alfa, interlökin-1beta, interlökin-6 ve interlökin-8 gibi) üretimi artm ı ş t ı r. Pyrin/marenostrin ölüm domain süperfamilyas ı n ı n bir üyesidir ve di ğ er proteinlerle ili ş ki içinde olan dört farkl ı domain içerir. Özellikle Pyrin domain olarak bilinen domain 92 aminoasitlik bir N -terminaldir ve bu terminal inflamatuvar cevab ı n ve apopitozisin düzenlenmesinden sorumlu di ğ er proteinlerle ortak kullan ı l ı r. Pyrin prointerlökin-1 beta sitokininin aktif forma dönü ş me sürecini inhibe ederek bir antiinflamatuvar faktör olarak görev yapar. Bu inhibisyon normalde bir caspase güçlendirici domain ile NF-KB aras ı ndaki ili ş ki yoluyla yap ı l ı r. Normal ş artlarda yar ı ş mal ı bir ortamda pyrinin caspase ’ in caspase güçlendirici domain ’ e ba ğ lanmas ı n ı engelledi ğ i öne sürülmektedir. Pyrin molekülünün C-terminal domain ’ i caspase-1 ile ileti ş im içindedir ve bu interlökin -1 üretiminin inhibisyonuna yol açar. FMF’li hastalarda bulunan defektif veya m utasyona uğramş pyrinin fonk siyonel olarak inaktif olduğu ve bu durumun caspasn caspas bağlayc domaine bağlanmasna olanak sağladğ düşünülmektedir. Sonuçta interlökin - 1betann üretim ve sekresyonu uyarlmakta, interlökin -1 beta seviyeleri yükselmekt e ve bu durum kontrolsüz bir inflamasyondan sorumlu olmaktadr. Daha önce çok gündemde olan ve popüler olan bir ba ş ka hipotez ise FMF ’ li hastalar ı n peritoneal ve snovyal s ı v ı s ı nda C5a inhibitör (inaktive edici bir enzim) eksikliği bulgular ı na dayanan hipotezdir. C5a bir kompleman fraksiyonu olup bir anaflatoksin ve güçlü bir kemotaktik ajand ı r. Normalde C5a inhibitör serozal bo ş luklar içine sal ı nm ı ş olan C5a ’ y ı inflamatuar olaylar ı ba ş latmadan önce nötralize eder. Ancak hipoteze göre FMF ’ li hastalarda pyrin/marenostrin disfonksiyonu sonucunda C5a inhibitör eksikli ğ i olu ş makta, bunun sonucunda C5a birikimi ortaya ç ı kmakta ve bu da akut ata ğ a yol açmaktad ı r. Pyrin/marenostrin fonksiyonunun daha iyi anla ş ı lmas ı henüz tam olarak anla ş ı lmam ı ş olan FMF patogenezi üzerindeki konulara ı ş ı k tutacakt ı r. Klinik bulgular Vakalar ı n %65 ’ inde klinik bulgular be ş ya ş ı ndan önce %90 ’ ı nda ise 20 ya ş ı ndan önce ortaya ç ı kar. Alt ı ay kadar erken bir ya ş ta da klinik bulgular ortaya ç ı kabilir. Egzersiz, emasyonel stres, infeksiyon, mens ve cerrahi i ş lem akut ata ğı ba ş latabilir. Tipik akut atak 1-4 gün sürer ve ate ş le birlikte ş u bulgulardan bir veya birkaç ı n ı içerir; abdominal a ğ r ı olarak kendini gösteren steril peritonit (%90), artrit veya artralji (%85), gö ğ üs a ğ r ı s ı ş ekli nde ortaya ç ı kan plevrit (%20). Perikard ve testislerdeki tunica vaginalis (akut skrotum) gibi di ğ er ser ozal dokular da nadiren etkilenir. Baz ı hastalarda uzam ı ş ate ş , üst ve alt ekstremitelerde 6 haftaya kadar uzayabilen myalji (proctracted febrile myalgia) ş eklinde hastal ı k kendini gösterebilir. Erizipel benzeri döküntü, miyalji, splenomegali, erkeklerde skrotal tutulum, nörolojik tutulum, Henoch -Schönlein Purpuras ı ve hipotroidizm di ğ er daha seyrek görülen klinik bulgulard ı r. Tan FMF geni için genetik tarama FMF tan ı s ı n ı destekler ve özellikle hastal ığı n daha nadir görüldü ğ ü, klinisyenlerin hastal ığı fazla tan ı mad ığı bölgelerde önemlidir. Polimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon analizinin kullan ı ld ığı genetik tarama baz ı ticari klinik genetik laboratuarlar ı nda mevcuttur. Bununla birlikte, genetik laboratuarlar ı sadece en s ı k görülen 10-15 mutasyonu taramaktad ı rlar. Böylece s ı k görülmeyen mutasyonlar gözden kaçacakt ı r. Bu nedenle FMF’in tans klinik bulgulara dayanmaktadr ve genetik testler destekleyici araç olarak kullanlmaktadr. Tedavi FMF ataklar ı proflaktik kolşisin kullan ı larak engellenebilir. Kol ş isin 0.02 -0.03 mg /kg/gün (maksimum 2 mg/gün) dozunda bir veya ikiye bölünerek kullan ı l ı r. Genellikle ba ş lang ı ç dozu be ş ya ş ı n alt ı ndaki çocuklar için 0.5 mg/gün, 5 -10 ya ş aras ı ç ocuklar için 1 mg/gün, 10 ya ş üz erindeki çocuklar için 1.5 mg/gün olmal ı d ı r. Hastalar ı n yakla ş ı k %65 ’ inte ataklar ı n remisyonu görülürken, %20 -30 ’ unda atak say ı s ı ve ciddiyetinde önemli azalma tespit edilir. Hastalar ı n %5-10 ’ unda ise kol ş isine cevap görülmez. Kol ş isin tedavisi akut atak s ı kl ığı n ı azaltmakla beraber amiloidoz geli ş me ihtimalini de önemli derecede azalt ı r ve hatta var olan amiloidozda k ı smi gerileme de görülebilir. Kol ş isinin gastrointestinal yan etkilerinin olmas ı tedaviye uyumsuzlu ğ a yol açan ve dolay ı s ı yla tedavide ba ş ar ı s ı zl ığ a götüren en önemli sebeptir. Kol ş isinin toksik etkileri (akut myopati ve kemik ili ğ i hipoplazisi) 0.1 mg/kg/gün üzerindeki dozlarda görülebilir ve letal doz 0.8 mg/kg ’ ı n üzerindeki dozlard ı r. Gebelik s ı ras ı nda FMF nedeniyle kol ş isin kullan ı m ı n ı n anne ya da fetüse zararl ı bir etkisi bildirilmemi ş tir. Uzun süreli kol ş is in kullan ı m ı n ı n e rkek veya bayan fertilitesi, gebelik, fetal geli ş im veya do ğ umdan sonraki geli ş im üzerine bir etkisi görülmemi ş tir. Kol ş isine cevap vermeyen FMF vakalar ı nda biyolojik ajanlar ı n özellikle de interlökin -1 inhibitörü anakinran ı n faydal ı etkileri oldu ğ u görülmü ş tür. Komplikasyon ve prognoz FMF ’ li eri ş kinlerin %75 ’ inde ve tedavi edilmeyen çocuklar ı n %30-50 ’ sinde renal amiloidoz geli ş ir. Amiloidoz seum amiloid A (SAA) denilen ve akut faz reaktan ı olan bir proteinin dokuda birikmesi sonucunda olu ş ur. Böbrek hastal ığı proteinüri olarak ba ş lar ve aylar veya y ı llar içinde nefrotik sendrom ve böbrek yetmezli ğ ine ilerler. Böbrek yetmezli ğ i olan hastalarda transplantasyona i htiyaç duyulabilir. Amiloidoz sefradik yahudiler ve Türklerde daha s ı k, Ermenilerde daha seyrektir. Homozigot M694V mutasyonu olanlarda hastal ığı n daha a ğı r seyretti ğ i ve amiloidoz insidans ı n ı n daha yüksek oldu ğ u bildirilmektedir. Ermenistan ’ da ya ş ayan Ermenilerin kuzey amerika ’ da ya ş ayan akrabalar ı na göre daha yüksek amiloidoz insidans ı na sa hip olduklar ı bildirilmi ş tir. Bu durum çevresel faktörlerin amiloidoz geli ş iminde bir rolü olabilece ğ i ne i ş aret etmektedir. MEFV geno tipinden ziyade yerle ş im yeri amiloidoz geli ş iminde önemli rolü oynamaktad ı r. FMF ’ ten ölüm genellikle böbrek yetmezli ğ i ve amiloidozun enfeksiyon, tromboembolik olay ve üremi gibi komplikasyonlar ı sonucunda olu ş ur. Di ğ er nadir komplikasyonlar eklem kontraktürleri, kar ı n içi yap ı ş ı kl ı klar ı , sosyal geli ş imde bozulmad ı r. HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) Hollanda ate ş i ol arak da bilinen HIDS otozomal resesif geçi ş gösteren kal ı t ı msal bir peryodik ate ş sendromudur. Bu durum esas olarak Avrupal ı ı rklarda özellikle de Hollanda ve Frans ı zlarda bildirmi ş olup, 12. kromozomda bulunan (12q24) mevalonat kinaz (MVK) geninde olu ş an mutasyonlar sonucunda ortaya ç ı kmaktad ı r. Mevalonat kinaz kolesterol ve isoprenoid sentez yollar ı n ı n bir ara ürünü olan mevalonik asitin metabolizmas ı n ı artt ı ran bir enzimdir. HIDS ’ li hastalar ı n hücrelerindeki mevcut mevalonat kinaz enzim aktivitesi %1 -8 aras ı nda de ğ i ş mektedir. Bu enzimin tamamen eksikli ğ i mevalonik asidüri olarak bilinen ayr ı bir hastal ığ a sebep olur. Mevalonik asidüri ciddi mental retardasyon, ataksi, miyopati, katarakt ve büyüme gerili ğ i ile kendini gösteren bir hastal ı kt ı r. Bu hastalarda mevalonat kinaz enzim aktivitesi ölçülebilir düzeylerin alt ı ndad ı r. İ soprenoid son ürünlerinin yoklu ğ unun interlökin-1 beta sekresyonunu art ı rd ığı ve bunun sonucunda a ş ikar inflamasyon ve ate ş tablosunun ortaya ç ı kt ığı ileri sürülmektedir. Günümüze kadar MVK geninde 100 ’ den fazla farkl ı mutasyon bildirilmi ş tir. Baz ı mutasyonlar kuvvetli bir ş ekilde ciddi bir mevalonik asidüri fenotipi ile birliktelik gösterir. En yayg ı n mutasyonu V377I olup muhtemelen Hollanda kökenlidir ve ço ğ unlukla hafi f bir fenotip ile kendini gösterir. Bu mutasyonlar lenfositlerde mevalonat kinaz aktivitesinde azalmayla birliktedir. Bu enzim aktivitesindeki azalma sonucunda mevalonik asidin plazma seviyeleri yükselir ve idrarda yüksek miktarda mevalonik asid at ı l ı m ı olur. Hastalar ı n büyük k ı sm ı nda ataklar hayatn ilk bir yl içinde ortaya ç ı kar. Bulgular tekrarlayan ve 3-7 gün süren k ı sa ate ş ataklar ı ile birlikte, kar ı n a ğ r ı s ı , ishal, bulant ı ve kusmay ı içerir. Di ğ er klinik bulgular ise servikal lenfadenopati, döküntü, aftöz ülserler, simetrik poliartrit/artralji veya oligoartralji/artrit ve bazen splenomegalidir. Baz hastalarda, ataklar birkaç haftaya kadar uzayabilir. Atak s ı ras ı nda, lökositoz, akut faz reaktanlar ı ve proinflamatuvar sitokinlerin serum seviyelerinde art ı ş yayg ı n olarak mevcuttur. HIDS tan ı s ı zor bir hastal ı kt ı r ve tan ı semptomlar ı n ba ş lamas ı ndan sonra 10 y ı la kadar gecikebilir. Serum IgD seviyesinde yükselme (100mU/mL ’ nin üzeri) hastalar ı n %80 ’ inde tespit edilir ve HIDS tan ı s ı n ı kuvvetle destekler, ancak tan ı koydurucu de ğ ildir. IgD seviyelerinin di ğ er otoimmun hastal ı klarda da yükselebilece ğ i bilinmelidir. HIDS semptomlar ı y ı llarca devam edebilir ama zamanla daha az ş iddetli olma e ğ ilimindedir. FMF veya TRAPS ’ l ı hastalar ı n aksine HIDS ’ li ha stalarda AA tipi amiloidoz insidans ı belirgin biçimde dü ş üktür. HIDS ’ de amiloidoza dü ş ük duyarl ı l ığı n nedeni tam olarak anla ş ı lmam ı ş t ı r. Di ğ er nadir komplikasyonlar eklem kontraktürleri ve abdominal yap ı ş ı kl ı klard ı r. Glukokortikoidlerle dramatik veya k ı smi iyile ş me elde edilmesine ra ğ men, bu hastal ığı n bilinen bir tedavisi yoktur. İ nterlokin-1 reseptör antagonistleri (anakinra) ve TNF-alfa antagonistleri (etanercept) HIDS ’ li hastalarda etkili bulunmu ş tur. Simvastatin ile yap ı lan bir çal ı ş mada alt ı hastan ı n be ş inde faydal ı klinik etkiler gözlemlenmi ş tir. Kemik ili ğ i transplantasyonu da bir hastada etkili bulunmu ş tur. TÜMÖR NEKROSİ S FAKTÖR - RESEPTÖR İLİŞKİLİ PERYODİK SENDROM (TRAPS) TRAPS soluble TNF reseptör üst ailesi 1A geninde (TNFRSF1A) mutasyon sonucunda ortaya ç ı kan otozomal dominant geçi ş li bir periyodik ate ş sendromudur. Bu sendrom daha önceden familial hibernian fever, familial periodic fever ve autosomal dominant recurrent fever gibi farkl ı isimlerle biliniyordu. TRAPS nadir bir hastal ı kt ı r ve ilk kez İ rlanda ve İ skoç etnik kökenlilerde tarif edilmi ş tir. Ancak Afrika k ökenli Amerikal ı lar, Japonlar, Porto R ico ’ lular ve Finlilerde de bildirilmi ş tir. TNFRSF1A geni 12. Kromozom üz erinde (12p13) bulunur ve tip 1A TNF reseptör proteinini kodlar. TRAPS ’ da TNFRSF1A geninde bir mutasyon hücre yüzeyinde defektif bir TNF reseptör 1 molekülünün olu ş mas ı na yol açar. Bu defektif molekül TNF-alfay ı nötralize etme yetene ğ inden yoksundur. TNFRSF1A için 50 ’ den fazla hastal ı k ili ş kili mutasyon bildirilmi ş tir. Fenotip-genotip ili ş kisi sistein kal ı nt ı lar ı ndaki mutasyonlar ı n daha yüksek penetransa sahip oldu ğ unu ve ciddi bir hastal ı k gidi ş at ı ile birlikte daha yüksek bir sekonder AA amiloidoz riskine e ş lik etti ğ ini göstermektedir. TRAPS ’ l ı hastalar genellikle tipik olarak 4 -6 gün süren k ı sa, aral ı kl ı ate ş ataklar ı ve buna e ş lik eden ciddi kar ı n a ğ r ı s ı , bulant ı ve kusma ş ikâyetleri ile ba ş vururlar. Oligoartrit, miyalji, döküntü, konjunktivit ve tek tarafl ı periorbital ödem genel olarak TRAPS ’ l ı hastalarda mevcut olan bulgulard ı r. Artralji daha seyrek görülen bir bulgudur. TRAPS ’ ı n akut ataklar ı FMF ataklar ı na göre hafifçe daha uzundur ve 3 haftaya kadar da uzayabilir. AA tipi amiloidoz TRAPS ’ l ı vakalar ı n yakla ş ı k %25 kadar ı nda geli ş ebilir. Bu durum ataklar ı n süresi ve genetik mutasyona ba ğ l ı d ı r. Amiloidoz de ğ i ş ik organlar ı etkileyebilir. D aha çok böbrek ve karaci ğ eri tutar ve böbrek ya da karaci ğ er yetmezli ğ ine yo l açar. Akut faz reaktanlar ı nd a artma görülebilir ve daha spesifik bulgular ise soluble tip 1A TNF reseptör serum seviyesinin dü ş ük, TNF serum seviyesinin de yüksek olmas ı d ı r. TRAPS ’ l ı hastalarda kol ş isinin akut ataklar üzerine veya amiloidoz geli ş imi üzerine bir etkisi yoktur. Prednisone (1 mg/kg, maksimum doz 20 mg) faydal ı olabilir ve ataklar ı n ş iddet ve süresini a zaltabilir. Etanercept kullan ı m ı n ı n umut verici görünmesine ve AA amiloidozu geri döndürmesine ra ğ men, tüm hastalarda bu ajana cevap görülmemi ş tir. İ lave olarak, interlökin-1 reseptör antagonistinin (anakinra) TRAPS ’ l ı bir vaka raporunda etkili oldu ğ u gösterilmi ş tir. MUCKLE-WELLS SENDROMU, FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME, CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND ARTICULAR DISEASE Bu üç ayr ı klinik durum Cryopyrin ili ş kili periyodik ate ş sendromlar ı olarak bilinir ve otozomal dominant geçi ş lidirler. Bu hastal ı klar FCAS gibi hafif semptomlardan , CINCA hastal ığı ndaki gibi ciddi semptomlara kadar de ğ i ş en farkl ı klinik spektrum gösterirler. Bu üç klinik tablo so ğ u ğ un indükledi ğ i antiinflamatuvar sendrom genindeki mutasyonlarla ili ş kilidir. CIAS1 (Cold-Induced Antiinflamatory Syndrome) geni denilen bu gen 1.kromozom (1q44) üzerinde lokalizedir. CIAS1 geni cryopyrin proteinini kodlar. Cryopyrin terimi so ğ uk ürtike ri e ş lik etti ğ i için kullan ı lm ı ş t ı r. CIAS1 geni üzerinde yakla ş ı k 50 mutasyon tespit edilmi ş tir ve her birinin cryopyrin ekspresyonu üzerinde farkl ı etkileri saptanm ı ş t ı r. Pyrin gibi cryopyrin de polimorfonükleer lökositler ve monositler de eksprese edil ir ve ASC olarak bilinen bir adaptör proteini aktive eder. FMF ’ de oldu ğ u gibi, cryopyrindeki mutasyon interlökin-1beta üretiminin artmas ı na yol açar ve nihayetinde bu üç farkl ı hastal ığ a sebep olur. Bu üç hastal ı k ürtikeryal döküntünün e ş lik etti ğ i periyodik ate ş ataklar ı ile karakterizedir. Cilt döküntüsü klasik ürtikerden histolojik bulgularla ay ı rt edilebilir. Bu hastal ı kta perivasküler infiltratlar mast hücrelerinden ziyade daha çok polimorfonükleer lökositleri içerir. Di ğ er özellikli bulgular ise artrit veya artralji, göz tutulumu ve AA tipi amiloidoz geli ş imidir. FCAS ’ de otoinflamatuvar ataklar jeneralize bir so ğ u ğ a maruziyetten sonraki ilk 8 saat içinde ba ş lar. Tipik olarak lokalize so ğ u ğ a maruziyet ataklar ı tetiklemez. Eklem semptomlar ı hastal ar ı n %90 ’ ı ndan fazlas ı nda poliartralji (eller, dizler ve ayak bilekleri) ş eklindedir. Hem MWS hem de CINCA hastal ığı tipik olarak ilerleyici sensorinöral i ş itme kayb ı , optik sinir tutulumu ve kronik aseptik menenjitle birliktelik gösterir. CINCA hastal ığ ı daha ciddi bir klinik tablo olup, tipik olarak neonatal ba ş lang ı ç gösterir ve dismorfik görünüm, döküntü, mental retardasyonun e ş lik etti ğ i nörolojik tutulum, esas olarak dizlerde olan ve önemli malformasyon ve sakatl ığ a sebep olan destrüktif artropati m evcuttur. Kol ş isin, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve glukokortikoidlerle biraz iyile ş me sa ğ lanabilmesine ra ğ men, bu hastal ı klar ı n kesin tedavisi yoktur. Anakinra ’ ya belirgin cevap veren MWS ’ li üç aile üyesi ve CINCA hastal ı kl ı 18 vaka bildirilmi ş tir. Anakinra görme kayb ı ve i ş itme bozuklu ğ unu düzeltiyor görünmektedir ve baz ı vakalarda tedavinden sonraki 6 ay içinde amiloidozda iyile ş meyi indüklemektedir. Rilonacept ile tedavi semptomlar ı ve inflamatuvar markerlar ı belirgin ş ekilde azaltabilir. İ laveten, bir antiinterlökin -1beta monoklonal antikoru olan canakinumab ’ ı n da cryopyrin ili ş kili periyodik ate ş sendromlar ı nda etkinli ğ i gösterilmi ş tir. İ nterlökin-1 reseptör antagonist eksikli ğ i inflamasyon ve püstüler döküntü, steril multifokal osteomyelit, geni ş lemi ş kotsalar, periostal elevasyon, osteopeni ve bir ya ş ı ndan önce ba ş lang ı çla karakterize olan bir otoinflamatuvar sendroma yol açar. Anakinra tedavi seçene ğ ini olu ş turur. PİYOJENİ K ARTRİT, Pİ YODERMA GANGREN OSUM VE AKNE (PAPA) SENDROMU, BLAU SENDROMU Pyrin fonksiyonlar ı n ı n daha iyi anla ş ı lmas ı özellikle de di ğ er proteinlerle ili ş kileri di ğ er iki klinik tablonun (PAPA ve Blau sendromu) ke ş fedilmesine yol açm ı ş t ı r. PAPA sendromu otozomal dominant geçi ş gösteren bir hastal ı k olup, prolin serin theronin fosfataz ili ş kili protein denilen bir proteini (PSTPIP1) kodlayan ve 15. kromozomda yerle ş mi ş olan (15q24) gende mutasyon vard ı r. Piyoderma gangrenosum ve cilt ülserlerinin e ş lik etti ğ i ciddi kistik akneler genellikle ekstremite üzerinde görülürler ve travma ile tetiklenirler. Tipik olarak artrit sterildir ve snovyal s ı v ı nötrofilden zengindir. Blau sendromu nadir bir otozomal dominant hastal ı kt ı r ve bulgular ı erken ba ş lang ı çl ı granulomatöz artrit, üveit, döküntü ve parmaklarda fleksiyon kontraktürleri olmas ı d ı r. Genetik olarak 16 kromozomda (16q12) yerle ş mi ş olan CARD15 (caspase recruiment domain 15 protein) ya da NOD2 (nucleotide ba ğ lay ı c ı oligomerizasyon domain 2 protein) proteinini kodlayan gende mutasyon vard ı r. PAPA ve Blau sendromlar ı nda ate ş önemli bir semptom olmamas ı na ra ğ men, bu iki klinik tablo herediter periyodik ate ş sendrom ailesinin ilave nadir üyeleri olarak kabul edilirler. PERYODİK ATEŞ, AFTÖZ STOMATİT, FARENJİ T VE ADENİT (PFAPA- Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) Bir ba ş ka ayr ı periyodik ate ş sendromu olan ve Marshall Sendromu olarak da bilinen PFAPA periyodik ate ş ataklar ı , aftöz stomatid, farenjit ve adenit bulgular ı ile karakterizedir. PFAPA sporadik olarak olu ş ur ve etnik bir yatk ı nl ığı yoktur. Semptomlar 2-5 ya ş lar ı aras ı nda ba ş lar ve tekrarlayan ate ş , halsizlik, negatif bo ğ az kültürünün e ş lik etti ğ i eksüdatif görünümlü tonsillit, servikal lenfadenopati, oral aftöz ülserasyon ve daha seyrek olarak da ba ş a ğ r ı s ı , kar ı n a ğ r ı s ı ve artraljiyi içerir. Ataklar antibiyotik ve antipiretik tedavisine ra ğ men 4-6 gün sürer ve y ı ll ı k atak s ı kl ığı 8-12 atak/y ı l ’ d ı r. Ataklar s ı ras ı ndaki bulgular hafif hepatosplenomegali, hafif lökositoz ve yükselmi ş akut faz reaktanlar ı d ı r. Ataklar ı n hem s ı kl ığı hem de ş iddeti zamanla azal ı r. PFAPA ’ n ı n etyoloji ve patogenezi bilinmemektedir. Bu klinik tablonun enfeksiyöz ya da immunolojik bir disregülasyonu yans ı t ı p yans ı tmad ığı tam olarak aç ı k de ğ ildir. Klinik deneyimler nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve asetaminofen gibi antipiretiklerin PFAPA ’ n ı n klinik bulgular ı n ı kontrol etmede etkisiz oldu ğ unu göstermektedir. Hastalar ı n büyük bir k ı sm ı tek doz prednizon (1 -2 mg/kg) veya betametazon ’ a (0.3 mg/kg) dramatik cevap vermekte ve 24 saat içinde semptomlar ı n tam rezolüsyonu görülmektedir. İ lave olarak, 20 -40 mg/kg/gün dozunda ve günlük 3 -4 doza bölünmü ş ş ekilde verilen cimetidine ’ in tedaviden 6 ay sonra kal ı c ı remisyon sa ğ lanmas ı nda etkin oldu ğ u bildirilmi ş tir. Hepsinde olmamakla birlikte baz ı hastalarda tonsillektomiden sonra tam remisyon bildirilmi ş tir. Etkilenmi ş çocuklar ı n büyümeleri normaldir ve uzun süreli sekel olmaks ı z ı n 4-8 y ı l içinde spontan rezolüsyon görülür. PFAPA ’ l ı bir hastada 22 ya ş ı ndayken TRAPS gösterilmi ş tir. Kaynak: Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition, 2011, sayfa 855-860. Tablo 1. Herediter peryodik ate ş sendromlar ı n ı n klinik özeti Klinik bulgu Peryodik ate ş sendromu FMF FCAS MWS CINCA/NOMID TRAPS HIDS Atak süresi 12-72 saat Dakikalar-24 saat 1-3 gün Devaml ı S ı kl ı kla 7 günden uzun 3-7 gün Cilt bulgusu Erizipeloid eritema So ğ u ğ un indükledi ğ i ürtiker benzeri döküntü Ürtiker benzeri döküntü Ürtiker benzeri döküntü Gezici maküler döküntü, miyalji Gövde,ekstremite üzerinde gezici olmayan makulopapüler döküntü, ürtiker Abdominal bulgular Peritonit, konstipasyon>ishal Bulant ı Bazen kar ı n a ğ r ı s ı Seyrek Peritonit, ishal veya kab ı zl ı k Ciddi a ğ r ı , kusma, ishal>kab ı zl ı k, nadiren peritonit Plevral/perikardial bulgular S ı kl ı kla plevrözi Görülmez Nadir Nadir Plevrözi,Perikardit Nadir Artrit Monoartrit, bazendiz veya kalçada uzam ı ş artrit Poliartralji Poliartralji, oligoartrit, büyük eklem tutulumu Epifizyal a ş ı r ı büyüme, kontraktürler, intermitten veya kronik artrit Artralji, monoartrit, büyük eklemlerde pausiartrit Sistemik poliartrit,artrit Göz bulgular ı Nadir Konjunktivit Konjunktivit, episklerit Konjunktivit, üveit, görme kayb ı Konjunktivit, periorbital ödem Nadir Nörolojik bulgular Ba ş a ğ r ı s ı , Aseptik menenjit Ba ş a ğ r ı s ı Sensörinöral sa ğı rl ı k Ba ş a ğ r ı s ı , sağı rl ı k, aseptik menenjit, Mental retardasyon Nadir Ba ş a ğ r ı s ı Lenf nodu ve dalak Splenomegali>LAP Görülmez Nadir Adenopati, HSM Splenomegali>LAP Servikal LAP Vaskülit HSP, PAN Görülmez Görülmez Ara s ı ra HSP, Lenfositik vaskülit Kutanöz vaskülit, nadiren HSP Amiloidoz MEFV, geni, SSA genotipi, aile hikayesi, cinsiyet ve tedaviye uyuma ba ğ l ı Nadir Vakalar ı n ~%25 ’ inde Eri ş kin ça ğ a ula ş an hastalar ı n bir k ı smı nda Vakalar ı n %10 ’ unda Nadir Protein Pyrin Cryopyrin Cryopyrin Cryopyrin TNFreseptör 1a Mevalonat kinaz Kal ı t ı m OR OD OD OD OD OR Tablo 2. Çocuklarda tekrarlayan veya periyodik ate ş sendromlar ı Enfeksiyöz hastal ı klar Brusella Fare ı s ı r ığı ate ş i Tekrarlayan ate ş Romatizmal hastal ı klar Juvenil idiopatik artrit (sistemik form) Behçet hastal ığı Sistemik lupus eritematozus Tekrarlayan polikondrit Crohn hastal ığı Herediter otoinflamatuvar sendromlar FMF Cryopyrinopatiler FCAS MWS CINCA/NOMID TRAPS HIDS Siklik hematopoezis İ diopatik durumlar PFAPA