Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Hipoksik İskemik Ensefolopati HİPOKSİK İSKEMİK ENSEFALOPATİ Prof. Dr. Aytuğ ATICI Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D. KISALTMALAR ABR :İşitsel beyin sapı uyarılmış cevapları a-EEG :Amplitüd- entegre EEG BOS :Beyin omurilik sıvısı CP:Serebral palsi CK-BB:Beyine spesifik kreatin kinaz. CT:Komputorize tomografi. EEG:Elektro ensefalografi HİE:Hipoksik iskemik ensefalopati. MR:Mental retardasyon MRG:Manyetik rezonans görüntüleme Naa:N-asetil-aspartat NMDA:N-metil-D-aspartat PAF:Trombosit aktive edici faktör PV-IVH :Periventriküler-intraventriküler hemoraji PVL:Periventriküler lökomalazi RDS:Respiratuvar distres sendromu SEP:Somato-sensöriyel uyarılmış potansiyeller. SOD:Süperoksit dismutaz US:Ultrasonografi VEP:Vizüel uyarılmış potansiyeller. Hipoksik iskemik ensefalopati (HİE) tıptaki ilerlemelere rağmen önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir. Hipoksi kandaki oksijenin normalden az olduğunu, iskemi ise bir organ veya dokudaki kan akımının azalmasını ifade eder. İskemi durumunda dokuya sadece oksijen değil glukoz gibi hayati önemi olan diğer maddeler de gidemez. Bu durumda dokuda biriken artık maddelerin de yeterince temizlenmesi mümkün olamamaktadır. Deneysel ve klinik veriler HİE’de iskeminin daha önemli rol oynadığını göstermiştir. Asfiksi terimi, plasental veya pulmoner gaz değişiminin kesilmesine bağlı olarak oluşan hipoksiye hiperkapninin de eklendiğini ifade etmektedir. Bu durumda ortaya çıkan asidoz beyin kan akımını aşırı miktarlarda artırarak zararlı etkilere yol açabilir. Fetus ve yenidoğanda asfiksiye neden olan durumlar şunlardır: Fetal Hipoksi Nedenleri Maternal hipoksi Maternal hipotansiyon Uterus tetanisi Plasenta Dekolmanı Hidropsfetalis Kordon basısı Uterusta vazokonstriksiyon Plasental yetmezlik Gebelik toksemisi Neonatal Hipoksi Nedenleri Respiratuvar distres Ağır anemi Ağır konjenital kalp anomalileri Kardiyo-pulmoner anomaliler Şok Sepsis PATOGENEZ Fetal hipoksi ağır ise dakikalar içinde bradikardi, hipotansiyon, kardiyak fonksiyonlarda bozulma, metabolik ve respiratuvar asidoz ortaya çıkabilir. İmmatür beyin yavaş gelişen hipoksiye olgunlaşmış beyinden daha dirençlidir. Hücresel ölüme neden olan olaylar zinciri, hipoksi ve iskemi sona erdikten sonraki reperfüzyon döneminde başlamaktadır. Hipoksinin başladığı andan itibaren birkaç saat sonra gelişen ve ağır hasarlara neden olan reperfüzyon dönemi henüz başlamadan yapılacak olan müdahaleler ve tedavi ile hipoksik-iskemik hasarın önlenebileceği veya azaltılabileceği ileri sürülmektedir. HİE’de hücre ölümü nekroz, apopitoz veya her iki mekanizmayla olabilmektedir. Nekrotik hücre ölümü hücrede şişme, membran bütünlüğünün bozulması, hücre rüptürü, hücre içeriğinin salınması ve bunun sonucu olarak inflamasyon ve fagositoz ile karakterizedir. Apopitotik hücre ölümü ise kromatinin yoğunlaşması, hücrenin büzüşmesi ve inflamasyon olmadan oluşan ölümdür. Enerji yetersizliği Nöronların enerji ihtiyacı primer olarak ATP yoluyla sağlanır. ATP üretimi major olarak mitokondiriler içinde ve oksidatif fosforilasyonla oluşur. Dokudaki oksijen, kritik düzeyin altına indiğinde oksidatif fosforilasyonla oluşan ATP üretimi durur. Bu da hücre içindeki enerji tüketen olayların ve iyon pompasının durmasına neden olarak hüre ölümüne neden olur. Anaerobik glikolizin artmasıyla laktat düzeyinin artması ve pH’ın düşmesi nöronal hasarın oluşumuna katkıda bulunur. Serbest Radikal Hasarı Beyin poliansatüre fosfolipidler açısından zengin olduğundan serbest radikallere karşı oldukça duyarlıdır. Normalde serbest oksijen, elektron transport zinciri içinde direkt olarak suya dönüştürülür. Ancak bazen bu dönüşüm kademe kademe olmaktadır. İşte bu kademeler sırasında oksijen radikalleri ortaya çıkmaktadır. O 2 +e - O 2 - ( Süperoksit radikali) O 2 +e - H 2 O 2 (Hidrojen peroksit) H 2 O 2 +e - OH - (Hidroksil radikali) OH - +e - H 2 O En reaktif ve zararlı radikal OH - radikalidir. Yenidoğan beyninde antioksidanların eksik olması hasarın daha da ağır olmasına neden olur. Eksitatör Aminoasitlerin Nörotoksisitesi Glutamat nörotoksisitesi invitro ve invivo çalışmalarda gösterilmiştir. Nöron membranda bulunan üç reseptör glutamat tarafından aktive edilebilir. Bu reseptörler kainik asit (KA), quisqualik asit (QA) ve N-metil D-aspartattır (NMDA). Son zamanlarda alfa anino 3-OH 5-metil 4-isoksazol propronat (AMPA) reseptörünün de glutamat tarafından aktive edildiği gösterilmiştir. Bu reseptörler membran boyunca iyon kanallarının çalışmasını sağlar. İyona bağlı nöronal hasar iki şekilde meydana gelir: 1) AMPA-QA reseptörü yoluyla depolarize olan hücreye sodyum reflüsü olur. Sodyumla beraber klor ve su da hücre için girerek hücreyi lizise uğratır. 2) NMDA reseptörlerine bağlı kanallar yoluyla hücre içine fazla miktarda kalsiyum girmesi sonucu nöron ölümü gerçekleşmektedir. Hücre için Aşırı Kalsiyumun Girmesinin Yarattığı Hasar Hipoksi-iskemi sırasında hücre ölümünde önemli bir rolü vardır. Normalde yüksek hücre dışı kalsiyuma karşı hücre içi kalsiyumu düşük tutan mekanizmalar plazma membranında mevcuttur. Hipoksi-iskemi sırasında bu mekanizmalar işlemez hale gelir, hücre içine kalsiyum geçişi artarken hücre dışına çıkışı azalır. İntrasellüler kalsiyumun artmasıyla: ? Fosflolipaz aktive olarak lipidlerin yıkımına neden olur ? Proteaz aktive olarak proteinlerin yıkımına neden olur, ? Nükleaz aktive olarak DNA yıkımına neden olur, ? Ca-ATP’az aktive olarak ATP azalmasına neden olur, ? Mitokondrial oksidatif fosforilasyon bozularak ATP azalır, ? Ksantin oksidaz oluşumunu sağlayarak serbest radikal oluşumuna yol açar. Nitrik Oksit (NO) Toksisitesi NO üretimi, glutamatın eksitatör amino asit reseptörlerin aktivasyonu ile ilişkilidir. NO siklik GMP oluşumunu bozarak hasara neden olur. NO’nun deneysel çalışmalarda fokal serebral iskemiye yol açtığı bu hasarın NO sentetaz inhibitörleri verilerek önlenebileceği gösterilmiştir. KLİNİK BULGULAR HİE’de klinik bulgular hipoksi ve iskeminin ağırlığına, süresine ve bebeğin gebelik yaşına göre değişkenlik gösterir. Olguların büyük bir çoğunluğunda diğer organlar da etkilenir. En sık etkilenenler sırasıyla böbrekler, kalp, akciğerler, karaciğer ve barsaklardır. İlk 12 saatte stupor, koma, periyodik solunum, solunum yetmezliği hipotoni, spontan hareketlerde azalma ve konvülsiyon mevcuttur. 12-24 saat arasında ağır vakalarda koma devam ederken hafif vakalarda uyanıklık halinde iyileşme görülür. Ancak bu dönemde şiddetli konvülsiyonlar ve apneik ataklar mevcuttur. 24-72 saat içinde ağır HİE olan bebeklerde bilinç giderek kötüleşir, koma, solunum durması ve beyin sapı disfonksiyonları görülür. Bebeklerin çoğu bu dönemde kaybedilir. 72 saatin sonunda hayatta kalan bebeklerde emme-yutma ve dil hareketlerinde sorunlar ortaya çıkabilir. HİE’nin kliniği hafif, orta ve ağır olmak üzere üç kategoride incelenebilir. Bulgu Hafif Orta Ağır Bilinç düzeyi Kas tonusu Postür Tendon refleksleri/klonus Myoklonus Moro refleksi Pupiller Nöbetler EEG bulguları Süre Sonuç Hiperalert Normal Normal Hiperaktif Mevcut Canlı Midriatik Yok Normal < 24 saat İyi Letarjik Hipotonik Fleksiyon Hiperaktif Mevcut Zayıf Miyotik Var Düşük voltajdan nöbet aktivitesine kadar değişken >24 saat Değişken Stupor, koma Flask Deserebre Alınamaz Yok Alınamaz Anizokorik Sık Burst süpresyonu, izolektrik aktivite >5 gün Ölüm veya ağır sekel TANI Yenidoğanda özellikle de prematüre bebekte hipoksik hasarın klinik ve nörolojik bulguları spesifik olmadığı için gelişmiş tanı yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Nöro- fizyolojik monitorizasyon ve görüntüleme yöntemleri HİE'nin tanısında önemli katkılar sağladığı gibi prognoz hakkında da önemli ipuçları vermektedir. Elektroensefalogram (EEG): Nörofizyolojik anormalliklerin değerlendirilmesinde seri EEG oldukça yardımcıdır. İnteriktal dönemde saptanan EEG anormallikleri nörolojik prognoz açısından önemli ipuçları verebilir. Burst supresyonu, elektro-serebral inaktivite, düşük voltaj paterni ve multifokal keskin dalgalar ağır serebral etkilenimi gösterir ve kötü prognoza işaret eder 3 . Konvülsiyon sırasında çekilen EEG'nin prognozu belirlemede iyi bir gösterge olmadığı saptanmıştır. İnteriktal dönemde çekilen EEG'nin normal olduğu yenidoğan bebeklerde, normal nörolojik gelişim ihtimali %86 bulunmuştur. Amplitüd-entegre EEG (a- EEG)'nin asfiksi sonrasında hangi bebeklere erken müdahale gerektiğinin saptanmasında önemli rol oynadığı bildirilmektedir 4 . a-EEG' de sadece üç elektrod kullanılarak serebral aktivite trendleri sürekli olarak kaydedilmekte ve değerlendirilmektedir. Hellstorm-Westas ve ark. bu tekniği doğumdan sonraki altı saat boyunca uygulamışlar ve bebeklerin %92 sinde pronozu doğru olarak tahmin etmişlerdir 4 . Kraniyal ultrasonografi (US): Bu yöntem ile peri-intraventriküler hemoraji (PV- IVH) ve periventriküler lökomalazi (PVL) tanıları kolayca konabilir. Posthemorajik ventriküler dilatasyon ve hidrosefali gelişimi takibinde US oldukça yararlıdır. Hasta başında uygulanabilir olması yöntemi daha da cazip hale getirmektedir. Perinatal asfiksiye maruz kalan bebeklerde erken dönemde serebral ekodansitenin artması, temel anatomik yapıların ayırt edilememesi, sulkusların silinmesi ve ventriküllerin komprese olması serebral ödeme işaret eder. Asfiktik bebeklerde önceleri periferal kortikal hasarı değerlendirmek US ile mümkün değil iken son zamanlarda daha yüksek rezolüsyonlu (10mHz) probların kullanımı ile kortikal ekojenisitedeki artış kolaylıkla gösterilebilmektedir. Renkli dopler sonografi: Serebral arterlerdeki kan akım hızlarının ve serebral kan hacminin ölçümü tanı ve prognozun belirlenmesi açısından önemli ipuçları vermektedir. Anterior serebral arterden yapılan ölçümlerde diastol sonu kan akım hızının sistolik kan akım hızına oranının 0.55'den küçük olması (Pourcelot rezistivite indeksi) asfiktik bebeklerde prognozun kötü olduğuna işaret eder. Daha sonraki çalışmalarda anterior serebral arterdeki kan akım hızının normalin 3SD üzerine çıkmasının kötü prognozu gösterdiği ispatlanmıştır 5 . Serebral kan akım hızının bozulması hipoksik olaydan 24 saat sonra ortaya çıktığından dopler incelemeleri daha erken yapılmamalıdır. Near-ifrared spektroskopi yöntemi ile HİE'li bebeklerde serebral otoregülasyonun bozulduğu gösterilmiştir. Bu bebeklerde ayrıca xenon klirens metodu ile de serebral kan akım hızının arttığı ve pCO 2 değişikliklerine karşı serebral otoregülasyonun bozulduğu saptanmış ve bunların kötü prognozu işaret ettiği gösterilmiştir 6 . Komputerize tomografi (CT): Hipoksi -iskemi sonrasında beyinde ortaya çıkan dansite azalması veya term infantlarda daha sık olarak rastlanan parasagital infarktların gösterilmesinde CT oldukça yararlıdır. 43 asfiktik term infantın değerlendirildiği bir çalışmada beyin dansitesindeki azalmanın diffüz veya global olmasının kötü prognozu yansıttığı (sensitive %93, spesifite %80) gösterilmiştir 7 Manyetik rezonans görüntüleme (MRG): Detaylı yapısal, metabolik ve fonksiyonel bilgi sağlaması HİE'ye yaklaşımda ve prognozun tahmin edilmesinde adeta çığır açmıştır. MRG iyonize radyasyon içermemesi ve sağlıklı ve hasarlı dokuların morfolojik yapıları hakkında detaylar verebilmesi nedeniyle tercih edilen bir yöntem olmuştur. MRG ile miyelinizasyonda gecikme, korpus kallosumda incelme ile birlikte kortikal atrofi, bazal ganglionlarda uzun süre devam eden sinyal değişiklikleri ve beyaz cevher patolojilerini göstermek daha kolaydır ve bunlar kötü progronozu gösterirler 8 . HİE'nin erken dönemlerinde oluşan beyin ödeminin bir hafta içinde düzeldiği ve yerini korteks, beyaz cevher, bazal ganglionlar ve kapsüla internanın arka bacağında saptanan anormal sinyallere bıraktığı seri MRG tetkikleri ile gösterilmiştir. Bu değişikliklerin ise ağır HİE ve kötü prognoz ile birlikte olduğu saptanmıştır 9 . Manyetik rezonans spektroskopi(MRS): Bu yöntemle hipoksi-iskeminin erken ve geç bulgularını detaylı bir şekilde değerlendirmek ve bunları prognoz ile ilişkilendirmek mümkündür. MRS ile 31 P kullanılarak fosfokreatinin (PCr) ve inorganik fosfat (Pi) ölçümü yapılabilmektedir. PCr/Pi oranı beyindeki fosforile enerji durumunu gösterir, asfiktik bebeklerde bu oranın düşük olması kötü prognoza işaret eder 10 . Proton MRS: HİE'li bebeklerin beyinlerinde laktat oranında artış ve N-asetil-aspartat (Naa) düzeyinde düşüş olduğu bu yöntemle saptanmıştır. Naa/kreatinin veya Naa/kolin oranındaki düşüklüğün kötü prognozu yansıttığı gösterilmiştir 11 . Elektrofizyolojik çalışmalar: Beyin sapının işitsel ve görsel uyarılmış potansiyellerinin ölçümü ile HİE'nin ağırlık derecesi hakkında yorum yapılabilir. Somato- sensoriyel uyarılmış potansiyeller (SEP) de nörolojik prognoz hakkında önemli ipuçları sağlayabilir. HİE geliştikten sonraki 24 saat içinde median sinir kullanılarak yapılan SEP'in normal bulunması hastanın prognozunun iyi olacağını göstermektedir (%94 sensitive). Biyokimyasal parametreler: HİE tanısında birçok biyokimyasal parametre de kullanılmaktadır. Bunlar arasında plazma laktat, beyin-omurilik sıvısı (BOS) laktat dehidrogenaz, hidroksibütirat dehidrogenez, plazma hipoksantin, vasopressin ve eritropoietin sayılabilir. Son zamanlarda kreatin kinazın beyine spesifik izoenzimi (CK-BB) üzerinde çalışmalar yoğunlaşmıştır. HİE sonrası altı saat içinde ölçülen CK-BB düzeylerinin ölen veya ağır hasarlı olan bebeklerde çok daha yüksek olduğu saptanmıştır 12 . BOS'da nöron-spesifik enolaz, glial fibriler asidik protein ve eksitatör aminoasitlerin ölçümünün tanıdaki değeri halen araştırılmaktadır. TEDAVİ Hipoksik-iskemik hasarın tedavisinde birçok yeni yöntem denenmekte ise de destek tedavisi ve sistemik homeostazisin sağlanması halen ilk sırada yer almaktadır. Zamanında ve etkili neonatal resusitasyon, yeterli solunum ve dolaşım desteği, uygun sıvı ve elektrolit tedavisi, dengeli ve yeterli beslenme, enfeksiyon ve dissemine intravasküler koogülasyondan korunma sistemik ve destek tedavisinin temal unsurlarını oluşturur. Beyine yönelik tedaviler farmakolojik ve non-farmakolojik olmak üzere iki grupta incelenebilir. Farmakolojik yeni tedavi yöntemlerinden serbest oksijen radikalleri oluşumunu önleyen veya oluşmuş olanları ortadan kaldıran ilaçlar, eksitatör aminoasit antagonistleri ve nitrik oksit sentetaz inhibitörleri üzerindeki araştırmalar devam etmektedir 13 . Farmokolojik olmayan tedavilerden hiperglisemi, hafif hiperkapni ve lokal serebral hipoterminin pratik hayatta kullanımı konusunda yeterli veri yoktur. Tüm tedavilerin amacı selektif nöronal nekrozu (apoptozis) ve yaygın serebral infarktları önlemektir. HİE tedavisinde zamanlama oldukça önemlidir, resusitasyondan sonraki 1-2 saat içinde uygulanan tedavilerin etkili olabileceği bildirilmektedir 1 . Santral Sinir Sistemine Yönelik Klasik Tedavi Klasik tedavilerin birçoğu ampirik olup randomize ve kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Bu nedenle tedavi yöntemlerinin erken ve geç dönemdeki etkileri konusunda kesin bir yargıya varmak mümkün değildir. Beyin Ödemi Tedavisi: Beyin ödemi serebral perfüzyonu bozacak kadar fazla olduğunda serebrovasküler disfonksiyona neden olmaktadır. Beyin ödeminin tedavisinde bir çok yöntem denenmişse de ciddi bir başarı elde edilememiştir. ? Hiperventilasyon: Hipokapniye neden olmakta ve serebro-vasküler direnci artırmaktadır. Bu nedenle beyin ödemi tedavisinde yeri yoktur 14 . ? Steroid kullanımı: Bazı çalışmalarda intrakranial basıncı azalttığı gösterilmişse de beraberinde sistemik kan basıncını da azalttığından serebral perfüzyon basıncında bir değişiklik oluşmamıştır. Bu nedenle tedavide önerilmemektedir 15 ? Osmotik ajanlar: En sık mannitol denenmiştir (1g/kg). Bazı çalışmalarda mannitol uygulamasının intrakraniyal basıncı azalttığı ve kısa süreli de olsa serebral perfüzyonu iyileştirdiği saptanmıştır 15 . Mannitolün bir serbest radikal temizleyicisi olduğu da dikkate alınırsa renal fonksiyonları iyi olan bebeklerde 1 g/kg dozunda denenebilir. Konvülsiyonların Tedavisi ve Proflaksisi: HİE tablosuna konvülsiyonların eklenmesi klinik tabloyu daha da ağırlaştırır. Konvülsiyon tedavisinde en sık kullanılan ilaçlar barbituratlardır. Bunların antikonvülsan etkilerinin yanısıra, beyinin metabolik hızını yavaşlatma, hücre içine kalsiyum girişini azaltma ve serbest radikalleri temizleme özellikleri de vardır. Başlangıçta 20 mg/kg yükleme dozu uygulanmalı ve 5-6 mg/kg/gün (iki dozda) devam edilmelidir. İkinci sırada tedaviye klonazepam eklenebilir, bunun için önerilen doz 100-200 mcg/kg yüklemenin ardından 10-30 mcg/kg/st hızında infüzyondur. Konvülsiyonlar yine kontrol altına alınmazsa 20 mg/kg dozunda fenitoin yüklemesi yapılıp ardından 5 mg/kg/gün (iki dozda) devam edilebilir. HİE sonrasında proflaktik amaçlı olarak barbituratlar kullanılmıştır. Ancak proflaktik kullanımın faydalı olduğuna dair bir klinik çalışma mevcut değildir. Hipoksi-iskemi sonrası önerilen klasik tedavi yaklaşımları Tablo 1'de özetlenmiştir. Tablo 1: İntrapartum Hipoksi-İskemi Sonrasında Önerilen Klasik Tedavi Yaklaşımları ? Etkili ve yeterli venti- lasyonun sağlanması -pCO 2 30-50 mmHg arasında tutulmaya çalışılmalıdır. -Sık apne, hipoventilasyon veya pCO 2 'nin 60 mmHg’nın üzerinde olduğu durumlarda mekanik ventilasyon uygulanmalıdır. ? Normal kan basıncı- nın sağlanması -Term infantlarda ortalama arteriyel basınç 40 mmHg üzerinde tutulmalıdır. -Volüm genişletici kolloidler 10 mg/kg dozunda dikkatli bir şekilde infüze edilmelidir. -Dopamin 2-5 mcg/kg/dk ve eğer 30 dk. içinde cevap alınmazsa Dobutamin 5-15 mcg/kg/dk dozunda kullanılmalıdır. ? Sıvı-elektrolit denge- sinin sağlanması -Böbrek yetmezliği ve uygunsuz ADH salınımının olmadığı durumlarda ilk 48 st içinde idame mayi %20 oranında kısıtlanmalıdır. -Sıvı dengesi vücut ağırlığı, serum elektrolitleri ve osmolalitesi ve idrar dansitesi ile takip edilmelidir. -Sıvı kayıpları yerine konmalıdır. -İntrakraniyal basınç artışı bulguları varsa 1 g/kg dozunda mannitol uygulanabilir. -Kalsiyum 7 mg/dl altında ise tedavi edilmelidir. -Hipoglisemi (<40 mg/dl) ve hiperglisemi(>140mg/dl) tedavi edilmelidir. ? Konvülsiyonların kontrol altına alınması -Fenobarbital:20 mg/dl yükleme yapılmalı, 5 mg/kg/g dozunda idame edilmelidir -Klonazepam:100-200 mcg/kg yüklemenin ardından 10-30 mcg/kg/st dozunda infüzyon yapılabilir. -Fenitoin: 20 mg/kg yükleme yapılıp ardından 5 mg/kg/gün dozunda devam edilebilir. ? Enfeksiyon kontrolü -Klinik endikasyonu varsa antibiyotik kullanılabilir. Rutin uygulama önerilmez. ? DIC kontrolü -Parenteral Kvit 1-2 mg dozunda uygulanmalıdır. Koagülasyon testleri yapılmalı ve gerekirse plazma, trombosit süspansiyonu ve koagülasyon faktörleri transfüze edilmelidir. ? Yeterli beslenmenin sağlanması -NEC yönünden dikkatli olunmalı gerekirse TPN uygulanmalıdır. ? Vücut ısısının korunması -Ateş ve ağır hipotermi mutlaka düzeltilmelidir. ? Önerilmeyen uygulamalar -Hiperventilasyon -Steroid uygulaması. -Proflaktik antikonvülsanlar. Yeni Nöroprotektif Tedavi Yaklaşımları HİE tedavisinde birçok nöroprotektif yaklaşım hayvan modelleri üzerinde denenmektedir, klinik uygulamalar için henüz yeterince veri elde edilememiştir. Ancak bu uygulamalardan sadece bir tanesinin tam bir nöroproteksiyon sağlayamayacağı anlaşılmaktadır. Gelecekte bu uygulamaların birkaçı birarada kullanılabilir. Serebro-vasküler disfonksiyonun önlenmesi: Non-steroidal antiinflamatuar ilaçların iskemi sonrası iyileşmeyi arttırdığı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir 16 . Bu ilaçlar siklo- oksijenazı inhibe ederek postiskemik serebral hipoperfüzyonu düzeltmektedir. Trombosit aktive edici faktör (PAF) antagonistleri de hayvan modellerinde iskemik hasarın azaltılmasında başarılı bir şekilde kullanmıştır 17 . Serbest radikal hasarının önlenmesi: Bir ksantin oksidaz inhibitörü olan allopürinolun hipoksik-iskemik hasardan 15 dk. sonra 135 mg/kg dozunda verildiğinde ratlarda beyin hasarını önlediği gösterilmiştir 18 . Allopürinolün etkisi basit bir enzim inhibisyonundan ziyade nötrofillerden lizozomal enzimlerin salınımının inhibasyonu ve hidroksil serbest radikallerin temizlenmesi şeklindedir. Preterm infantlarda 20 mg/kg dozunda kullanıldığında etkili olmadığı bulunmuştur. Doz 40 mg/kg' a çıkıldığında serbest radikal oluşumunda azalma olduğu ve klinik düzelmenin daha iyi olduğu gösterilmiştir 19 . Serbest radikal hasarın oluşumunda serbest demirin rol aldığı ve elektron transferi yaparak reaksiyonları hızlandırdığı gösterilmiştir. Bu düşünceden yola çıkarak ratlara desferrioksamin uygulanmış ve demir şelasyonu sağlanmaya çalışılmıştır. Bu uygulamanın lipid peroksidasyonunu ve nörolojik hasarı azalttığı görülmüştür 20 . Nitrik oksit sentetaz inhibütörü olan nitro-L-arginin, yine rat modelinde kullanılarak arteriyel oklüzyon ve buna bağlı hasar azaltılabilmiştir 21 . Serbest radikal oluşumu tüm bunlara rağmen önlenememişse C ve E vitaminleri, mannitol, barbiturat, superoksit dismutaz (SOD) ve katalaz kullanılarak oluşmuş olan radikaller temizlenmeye çalışılabilir. SOD ve katalazın proflaktik veya terapotik amaçlı olarak kullanıldığı hayvan deneylerinde postiskemik hasarın azaldığı gösterilmiştir 22 . SOD, RDS'li preterm bebeklerde bronkopulmoner displaziyi önlemek amacıyla kullanılmış ve serebral hasarı da azalttığı görülmüştür 23 . Kalsiyumun hücre içine girişinin engellenmesi: Kalsiyum kanal blokerleri kalsiyumun hücre içine girişini engelleyerek hayvan deneylerinde nöronal hasarı önlemiştir, ancak bu ilaçların negatif inotropik etkilerinden dolayı asfiktik infantlarda kullanımı pek önerilmemektedir. Son zamanlarda N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antoganistleri üzerinde çalışmalar yoğunlaşmıştır. Çünkü hipoksi-iskemi sonrasında fazla miktarda glutamat salınmakta bu da NMDA reseptörleri yoluyla hücre içine kalsiyum girmesine neden olmaktadır. NMDA antagonisti olan MK-801 maddesi ratlarda denenmiş ve hipoksik hasardan hemen sonra verildiğinde %90 oranında koruma sağlanmıştır. Hasardan iki saat sonra uygulanması durumunda ise koruma oranı %75'e düşmüştür 24 . MK-801 son derece toksik olması nedeniyle şimdilik klinik kullanımı mümkün değildir. Magnezyumun (Mg)' da NMDA iyon kanallarını bloke ettiği ve deneysel hipoksik- iskemik hasar oluşturulduktan hemen sonra sistemik olarak uygulandığında nöronal hasarı azalttığı gösterilmiştir 25 . Aslında Mg obstetride uzun zamandan beri kullanılmaktadır. Mg verilen annelerin bebeklerinde PV-IVH ve CP nin daha az görüldüğü bulunmuştur. Hipotermi: Hipotermi serebral metabolizma hızını azaltmakta, serbest radikal hasarını sınırlandırmakta, eksitatör aminoasit salınımını azaltmakta ve lipid peroksidasyonunu azaltmaktadır. Hipoksi-iskemi sonrası hipotermi oluşturulmasının nöronal hasarı önlediği gösterilmiştir. Fakat hipoterminin diğer sistemik kötü etkileri nedeniyle başın selektif olarak soğutulması önerilmektedir 26 . PROGNOZ HİE sonrasında gelişen sekelin ciddiyeti hasarın olduğu yere, ağırlığına ve süresine bağlı olarak değişebilir. Ancak yine de HİE uzun süreli morbiditenin en önemli nedeni olmaya devam etmektedir. HİE sonrasında erken dönemde ortaya çıkan nörolojik disfonksiyonların ağırlık derecesi arttıkça prognozun da kötü olduğu gösterilmiştir 27,28 . Sarnat'ın önerdiği klasifikasyona göre Stage 1 olarak değerlendirilen bebeklerin hafif asfiksiye maruz kaldıkları ve uzun dönemde önemli bir problem yaşamadıkları gösterilmiştir. Stage 2 ve 3'e dahil edilen bebeklerin erken dönemdeki klinik tabloların daha ağır olduğu ve uzun süreli prognozun daha kötü olduğu saptanmıştır 28 . Prematüre bebeklerde hipoksi- iskemi sonrasında en sık görülen lezyon PVL dir. Ağır PVL'de periventriküler beyaz cevherde kistik dejenerasyon ve atrofi görülebilir. PVL nin ağırlık derecesi ile kötü prognoz arasında çok yakın bir korelasyon saptanmıştır. Üçüncü trimesterde talamus ve diğer diensefalik yapıların vaskülarizasyonu ve oksijen tüketimi en yüksek düzeydedir. Bu dönemde oluşan asfiksi bu yapıları ağır şekilde etkiler ve mortalite riskini arttırır(%35). Asfiksiye maruz kalıp spastik dipleji gelişen bebeklerin %30-60'ında PVL saptanmıştır 29 . Motor Bozukluklar Periventriküler bölgeden kortiko-spinal traktus (piramidal traktus) geçtiği için bu bölgede oluşan hafif hasarlar bile alt ekstremitelerde fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. En sık görülen motor problem spastik diplejinin hakim olduğu CP'dir. PVL ağırlaştıkça daha lateraldeki motor lifler de etkilenir ve üst ekstremitelerde de motor bozukluklar ortaya çıkabilir. Bu bozukluklar spastik quadriplejiye neden olur. Daha ileri hasarda göz ve yüz hareketleri bozulur, yutma da etkilenir. Hipoksik hasar primer olarak bazal gangliyonlarda olursa koreiform ve atetoid hareketler ortaya çıkabilir. Beyin sapının etkilendiği durumlarda kranial sinir disfonksiyonları ortaya çıkabilir. Görme Bozuklukları PVL gelişen preterm bebeklerin çoğunda optik radyasyonun hipoksik-iskemik hasarına bağlı olarak görme bozuklukları ortaya çıkabilir. Bu bebeklerde oküler veya vizüel korteks hasarı daha nadirdir. Orta-ağır PVL'li infantların çoğunda bir yaşın sonunda strabismus mevcuttur 30 . İşitme Bozuklukları Preterm bebeklerin %5-10'unda yüksek frekanslı sensori-nöral işitme kaybı bulunur. Hipoksik-iskemik hasar bu oranı %20'ye kadar çıkarmaktadır. İşitme kaybının patofizyolojik mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikle multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir. Kognitif ve Öğrenme Bozuklukları İkinci trimesterin sonundan itibaren periventriküler bölgedeki öncü nöronlar olgun nöronlara dönüşerek kortekse göç ederler. Bu dönemde gelişen PVL nöronal olgunlaşma, farklılaşma ve migrasyon üzerine olumsuz etkiler yapar. Bunun sonucunda kognitif fonksiyonlar bozulur ve orta-ağır mental retardasyon (MR) oluşur. Spastik diplejisi olan bebeklerin %35'inde, spastik quadriplejisi olanların %75'inde orta-ağır MR saptanmıştır 31 . Asfiktik prematürelerde MR olmasa bile genel kognitif fonksiyonlarda azalma olduğu gösterilmiştir. Bunların çoğu okul döneminde özel eğitim gerektirmektedir. Term infantlarda asfiksi sonrasında oluşan parasagital korteks hasarı MR'ye neden olmaktadır. Bu bebeklerde talamus da etkilenirse entelektüel fonksiyonlar da bozulmaktadır. Orta derecede HİE'si olan term infantların okul döneminde okuma ve matematik becerilerinde en az bir yıllık gerilik olduğu saptanmıştır 32 . Asfiktik İnfantlarda Uzun Süreli Prognozun Göstergeleri Asfiktik bebeklerde prognozun kötü olma ihtimalinin yüksek olduğuna işaret eden göstergeler Tablo 2'de özetlenmiştir. Tablo 2: Hipoksik-İskemik Hasarlı Bebeklerde Kötü Prognoz Göstergeleri ? BOS' da askorbik asit, laktat, interlökin-6 seviyelerinin yüksek olması, ? CK-BB yüksekliği, ? İdrar ürik asit/kreatinin oranının yüksek olması, ? İşitsel beyin sapı uyarılmış cevaplarında (ABR) bozukluk, ? Görsel uyarılmış potansiyellerde (VEP) bozukluk, ? Somatosensöriyel uyarılmış potansiyellerdeki (SEP) bozulmanın bir hafta içinde düzelmemesi, ? Kapsüla internanın arka bacağında MRG ile anormal sinyal yoğunluğu saptanması. ? MRS yöntemi ile beyinde fosfokreatinin ve ATP konsantrasyonlarının az olduğunun saptanması (P Cr /P i 'nin düşük olması), ? Proton MRS yöntemi ile Naa/kolin veya Naa/kreatinin oranlarının düşük bulunması, ? İnteriktal dönemde saptanan EEG bozuklukları, ? PV-IVH, PVL, serebral infarktlar, beyin dansitesinda azalma olması, ? Anterior serebral arterdeki kan akım hızının normalin 3 SD üstüne çıkması.