1 - Tıbbi Farmakoloji Histamin ve Antihistaminikler Histamin Histamin ve ve Antihistaminikler Antihistaminikler Dr. Hasan Dr. Hasan Basri Basri Ulusoy Ulusoy • • Alerjik ve Alerjik ve inflamatuvar inflamatuvar olaylara olaylara aracılık eden önemli bir aracılık eden önemli bir maddedir. maddedir. • • Gastrik Gastrik asid asid sekresyonunda sekresyonunda önemli rolü vardır önemli rolü vardır • • Nörotransmitterdir Nörotransmitterdir Histamin Histamin Sentez Sentez Histidin Histidin Histidin Dekarboksilaz Histidin Dekarboksilaz Histamin Histamin Ya depolanır ya da yıkılır Ya depolanır ya da yıkılır Mast hücrelerinde ve bazofillerde granüller Mast hücrelerinde ve bazofillerde granüller (veziküller) içerisinde depolanır (veziküller) içerisinde depolanır Mast Mast hücreleri doku hasarı riskinin hücreleri doku hasarı riskinin yüksek olduğu yerlerde yoğun olarak yüksek olduğu yerlerde yoğun olarak bulunurlar bulunurlar – – Ağız, burun ve ayak Ağız, burun ve ayak – – İnternal İnternal vücut yüzeyleri vücut yüzeyleri – – Kan damarları Kan damarları Doku hasarı sonucu histamin Doku hasarı sonucu histamin salınımı olur: salınımı olur: Lokal vazodilatasyon Lokal vazodilatasyon Permeabilite artışı Permeabilite artışı Kemotaksi Kemotaksi İmmünolojik olaylar da mast İmmünolojik olaylar da mast hücrelerinden ve bazofillerden hücrelerinden ve bazofillerden histamin salınımına (degranülasyon) histamin salınımına (degranülasyon) neden olur neden olur – – Tip I Alerjik Reaksiyon (Ig E) Tip I Alerjik Reaksiyon (Ig E) – – IgG ve IgM aracılı reaksiyonlar IgG ve IgM aracılı reaksiyonlar Çeşitli maddeler de histamin Çeşitli maddeler de histamin salınımına neden olur salınımına neden olur – – Morfin Morfin – – Tübokürarin Tübokürarin Mast hücresi ile ilişkili olmayan Mast hücresi ile ilişkili olmayan histamin: histamin: 1)Beyinde nörotransmitter: 1)Beyinde nörotransmitter: - -Nöroendokrin kontrol Nöroendokrin kontrol - -Kardiyovasküler kontrol Kardiyovasküler kontrol - -Vucut ısısı kontrolü Vucut ısısı kontrolü - -Kilo kontrolü Kilo kontrolü - -Uyanıklık Uyanıklık Mast hücresi ile ilişkili olmayan Mast hücresi ile ilişkili olmayan histamin: histamin: 2) Gastrik fundusta enterokromaffin 2) Gastrik fundusta enterokromaffin benzeri hücrelerden salınır benzeri hücrelerden salınır Gastrik asid sekresyonu Gastrik asid sekresyonu Histamin Reseptörleri: Histamin Reseptörleri: • • H H 1 1 : Beyin, düz kas ve endotelyum : Beyin, düz kas ve endotelyum • • H H 2 2 : Gastrik mukoza, kalp kası, mast : Gastrik mukoza, kalp kası, mast hücreleri ve beyin hücreleri ve beyin • • H H 3 3 : presinaptik: beyin, myenterik : presinaptik: beyin, myenterik pleksus ve diğer nöronlar pleksus ve diğer nöronlar • • H H 4 4 : eozinofil, nötrofil, T hücresi : eozinofil, nötrofil, T hücresi Histaminin Etkileri: Histaminin Etkileri: • • Sinir Sistemi: Sinir Sistemi: – – Duyusal sinir uçlarının uyarılması Duyusal sinir uçlarının uyarılması (ağrı ve kaşıntı) (H (ağrı ve kaşıntı) (H 1 1 ) ) Histaminin Etkileri Histaminin Etkileri Kardiyovasküler Sistem: Kardiyovasküler Sistem: - -Histamin injeksiyonu kan basıncını düşürür Histamin injeksiyonu kan basıncını düşürür (vazodilatasyon), (H (vazodilatasyon), (H 1 1 ) (Anaflaksi) ) (Anaflaksi) - -Kalp hızını artırır (direk H Kalp hızını artırır (direk H 2 2 ) ve (refleks etki). ) ve (refleks etki). - -Kalbin kasılma gücünü artırır (H Kalbin kasılma gücünü artırır (H 2 2 ) ) - -Kızarma (yüz, boyun ve göğsün üst kısmı) Kızarma (yüz, boyun ve göğsün üst kısmı) (vazodilatasyon) (vazodilatasyon) - -Başağrısı (vazodilatasyon) Başağrısı (vazodilatasyon) Histaminin Etkileri: Histaminin Etkileri: • • Ödem ve Ürtiker (H Ödem ve Ürtiker (H 1 1 ) ) – – Permeabilite artışı (endotel Permeabilite artışı (endotel hücreleri birbirinden ayrılır) hücreleri birbirinden ayrılır) Histaminin Etkileri: Histaminin Etkileri: • • Bronkokonstriksiyon (H Bronkokonstriksiyon (H 1 1 ) ) • • Astımlılar çok duyarlı Astımlılar çok duyarlı Histaminin Etkileri: Histaminin Etkileri: • • Diyare Diyare (barsak düz kasında kasılma) (barsak düz kasında kasılma) (Yüksek dozda) (H (Yüksek dozda) (H 1 1 ) ) Histaminin Etkileri: Histaminin Etkileri: • • Uterusta kasılma Uterusta kasılma – – İnsanda belirgin değil İnsanda belirgin değil – – Gebelerde anaflaktik reaksiyonlar Gebelerde anaflaktik reaksiyonlar abortusa yolaçabilir abortusa yolaçabilir Histaminin Etkileri: Histaminin Etkileri: • • Gastrik asid sekresyonu (H Gastrik asid sekresyonu (H 2 2 ) ) • • Barsak sekresyonlarını da uyarır Barsak sekresyonlarını da uyarır Histaminin Etkileri: Histaminin Etkileri: • • Lewis in 3 lü Yanıtı Lewis in 3 lü Yanıtı İntradermal injeksiyon ile: İntradermal injeksiyon ile: - -Önce kızarıklık (vazodilatasyon) Önce kızarıklık (vazodilatasyon) - -Ödem papülü kızarıklığın yerini alır (kapiller Ödem papülü kızarıklığın yerini alır (kapiller permeabilite artışı) permeabilite artışı) - -Papülün çevresinde düzensiz ve öncekinden Papülün çevresinde düzensiz ve öncekinden daha geniş kızarıklık (afferent sinir uçlarının daha geniş kızarıklık (afferent sinir uçlarının uyarılması sonucu vazodilatasyon) uyarılması sonucu vazodilatasyon) • • Lewis in 3 lü testi: Lewis in 3 lü testi: – – H H 1 1 blokörlerinin etkinliğini ve etki blokörlerinin etkinliğini ve etki süresini test etmek için kullanılabilir. süresini test etmek için kullanılabilir. – – Aferent sinirlerin fonksiyonunu Aferent sinirlerin fonksiyonunu değerlendirmede kullanılabilir. değerlendirmede kullanılabilir. Ailevi Disotonomi Normal Cevap Klinik Kullanım: Klinik Kullanım: • • Bronşiyal hiperaktivitenin Bronşiyal hiperaktivitenin ölçülmesinde ölçülmesinde – – Artan dozlarda aeresol şeklinde Artan dozlarda aeresol şeklinde Klinik Kullanım Klinik Kullanım • • Betazol (Histamin Analoğu) Betazol (Histamin Analoğu) – – Aklorhidri (yeterli bir uyarıya Aklorhidri (yeterli bir uyarıya karşın midenin asid karşın midenin asid salgılayamaması) tanısında salgılayamaması) tanısında Klinik Kullanım Klinik Kullanım • • Betahistin (Histamin analoğu) Betahistin (Histamin analoğu) – – İç kulaktaki mikrosirkülasyonu İç kulaktaki mikrosirkülasyonu düzelttiği ileri sürülmüştür düzelttiği ileri sürülmüştür – – Meniere hastalığının tedavisinde Meniere hastalığının tedavisinde Toksisite Toksisite • • Aşırı dozda Aşırı dozda histamin histamin injeksiyonu injeksiyonu • • Vucutta Vucutta aşırı miktarda aşırı miktarda histamin histamin salınımı salınımı: : – – Hipotansiyon, taşikardi Hipotansiyon, taşikardi – – Bronkospazm Bronkospazm, , dispne dispne – – Şiddetli Şiddetli başağrısı başağrısı – – Bulantı kusma Bulantı kusma diyare diyare • • Tedavi: Adrenalin, Tedavi: Adrenalin, Antihistaminikler Antihistaminikler Kortikosteroidler Kortikosteroidler Toksisite Toksisite • Adrenalin histaminin fizyolojik antagonistidir: (Vazokonstriktör, Bronkodilatör) • Mast hücrelerinden histamin salınımını inhibe eder Toksisite Toksisite • Histamin astmalılara ve aktif ülserli hastalara uygulanmamalıdır Toksisite Toksisite • Bozulmuş balık ve su ürünlerinde – Bakteriler histamin üretir – Bulantı, kusma, başağrısı,terleme, yüz kızarması – Antihistaminikler faydalıdır Histamin Antagonistleri Histamin Antagonistleri • Fizyolojik antagonistler (Adrenalin) • Salınım İnhibitörleri (Kromolin) • H 1 Reseptör Blokörleri (Antihistaminikler) • H 2 Reseptör Blokörleri Antihistaminikler Antihistaminikler Antihistaminikler Antihistaminikler • H 1 Reseptörlerini bloke ederler – Alerjik reaksiyonlarda etkili (H 1 ) – Bronşlara etkili (H 1 ) – Mide asid sekresyonuna etkisiz (H 2 ) – Kalbe etkisiz (H 2 ) Antihistaminikler Antihistaminikler • Birinci Kuşak – Sedatif etkileri belirgindir • İkinci Kuşak – Etki Süreleri uzundur Birinci Kuşak Birinci Kuşak Antihistamikler Antihistamikler • MSS ne geçişleri iyi olduğu için sedatif etkileri belirgindir Birinci Kuşak Birinci Kuşak Antihistaminikler Antihistaminikler - -Prometazin Prometazin - - Meklizin Meklizin (Postadoxine tab) (Postadoxine tab) – – Buklizin Buklizin (Longifene tab, şurup) (Longifene tab, şurup) – – Sinarizin Sinarizin (Sefal tab) (Sefal tab) – – Dimenhidrinat Dimenhidrinat (Dramamine tab, ampul) (Dramamine tab, ampul) – – Difenhidramin Difenhidramin (Allerjin şurup, Benison ampul) (Allerjin şurup, Benison ampul) – – Dimetinden Dimetinden (Fenistil draje, şurup, jel) (Fenistil draje, şurup, jel) Birinci Kuşak Birinci Kuşak Antihistaminikler Antihistaminikler – – Hidroksizin Hidroksizin (Atarax tab, şurup) (Atarax tab, şurup) – – Feniramin Feniramin (Avil tab, şurup, ampul, merhem) (Avil tab, şurup, ampul, merhem) – – Klemastin Klemastin (Tavegyl tab, şurup) (Tavegyl tab, şurup) – – Klorfenoksamin Klorfenoksamin (Sistral amp, krem) (Sistral amp, krem) – – Siproheptadin Siproheptadin (Siprakten şurup) (Siprakten şurup) – – Sinarizin Sinarizin (Sefal tab) (Sefal tab) – – Antazolin Antazolin (Alergoftal göz damlası) (Alergoftal göz damlası) Birinci Kuşak Birinci Kuşak Antihistaminikler Antihistaminikler Öksürük ve Dekonjestan Preparatların Öksürük ve Dekonjestan Preparatların İçeriğinde Olanlar: İçeriğinde Olanlar: - -Doksilamin Doksilamin - -Karbinoksamin Karbinoksamin - -Klorfeniramin Klorfeniramin - -Triprolidin Triprolidin Sedasyon Sedasyon • Beceri gerektiren işlerde bozulma • Taşıt sürmede dikkat • Fazla alkol ile alınmamalı • Çocuklarda eksitasyon olabilir • Toksik dozlar ise stimülasyon, ajitasyon, konvulziyon, koma yapabilir Sedasyon Sedasyon • Bazılarında daha belirgindir – – Doksilamin Doksilamin ( (Unisom Unisom tab tab) ) • • Hipnotik Hipnotik olarak kullanılır olarak kullanılır – – Difenhidramin Difenhidramin – – Dimenhidrinat Dimenhidrinat – – Hidroksizin Hidroksizin – – Prometazin Prometazin İkinci Kuşak İkinci Kuşak Antihistaminikler Antihistaminikler • MSS ye daha az geçerler, daha az sedasyon • Etki süreleri uzundur İkinci Kuşak İkinci Kuşak Antihistaminikler Antihistaminikler – – Akrivastin Akrivastin (Semprex kap) (Semprex kap) – – Desloratadin Desloratadin (Aerius kap, şurup) (Aerius kap, şurup) – – Feksofenadin Feksofenadin (Telfast tab) (Telfast tab) – – Loratadin Loratadin (Ritin, Loritin, Alarin tab, susp) (Ritin, Loritin, Alarin tab, susp) – – Setirizin Setirizin (Cetryn, Hitrizin, Zyrtec tab,surup) (Cetryn, Hitrizin, Zyrtec tab,surup) – – Terfenadin Terfenadin (Teradin tab, susp) (Teradin tab, susp) Antihistaminiklerin Etkileri Antihistaminiklerin Etkileri • • Histamin blokajına bağlı etkiler: Histamin blokajına bağlı etkiler: – – Aşağıdaki Allerjik Reaksiyonların Aşağıdaki Allerjik Reaksiyonların önlenmesi önlenmesi • • Vazodilatasyon Vazodilatasyon • • Kapiller permeabilite artışı Kapiller permeabilite artışı • • Hipotansiyon Hipotansiyon • • Barsak tonus ve motilitesinde artma Barsak tonus ve motilitesinde artma • • Bronkokonstriksiyon (kısmen) Bronkokonstriksiyon (kısmen) Antihistaminiklerin Etkileri Antihistaminiklerin Etkileri • • Histamin blokajına bağlı etkiler: Histamin blokajına bağlı etkiler: – – MSS Depresyonu (Histaminerjik MSS Depresyonu (Histaminerjik sinirlerin uyanıklığı sürdürücü etkisini sinirlerin uyanıklığı sürdürücü etkisini antagonize ederler) antagonize ederler) (uyuşukluk ve sedasyon) (uyuşukluk ve sedasyon) Antihistaminiklerin Etkileri Antihistaminiklerin Etkileri • Histamin blokajına bağlı olmayan etkiler – İkinci kuşaklarda daha az – Yan tesir olarak önemlidir ve ilaçların hepsinde bulunmaz. . Antihistaminiklerin Antihistaminiklerin Etkileri Etkileri • • Histamin Histamin blokajına bağlı olmayan blokajına bağlı olmayan etkiler: etkiler: - -Antiemetik etki – Antikolinerjik etki – Adrenoseptör blakajı – Serotonin reseptör blokajı – Lokal anestezi Antiemetik Etki Antiemetik Etki • Bulantı-kusma tedavisi – Vestibüler sistemle ilgili olmayan durumlarda fazla etkili değillerdir • Hareket hastalığının proflaksisi – Dimenhidrinat , Meklizin, Sinarizin • Vestibüler bozuklukların tedavisi Antiemetik Etki Antiemetik Etki - -Prometazin Prometazin - -Meklizin Meklizin - -Buklizin Buklizin – – Sinarizin Sinarizin – – Dimenhidrinat Dimenhidrinat – – Difenhidramin Difenhidramin Antikolinerjik Etkiler Antikolinerjik Etkiler Ağız kuruluğu Kabızlık İdrar Retansiyonu Yakın görme bozukluğu Taşikardi Adrenoseptör Blokajı Adrenoseptör Blokajı • Prometazin de daha belirgin – Ortastatik hipotansiyon Se Ser rotonerjik Reseptör otonerjik Reseptör Blokajı Blokajı • Siproheptadin (Sipraktin şurup) Migrende de kullanılır Klinik Kullanım Klinik Kullanım Alerjik Reaksiyonlar: -Alerjik Rinit (Saman Nezlesi) – Böcek Sokmaları – Ürtiker,Atopik Dermatit Klinik Kullanım Klinik Kullanım • Alerjik Reaksiyonlar: • • Gözde, burunda ve ciltte Gözde, burunda ve ciltte topikal topikal olarak olarak • • Azelastin Azelastin ( (Alergodil Alergodil nazal sprey) nazal sprey) • • Levokabastin Levokabastin ( (Levostin Levostin nazal sprey) nazal sprey) • • Difenhidramin Difenhidramin ( (Ovadril Ovadril losyon) losyon) • • Feniramin Feniramin ( (Avil Avil merhem) merhem) • • Klorfenoksamin Klorfenoksamin ( (Sistral Sistral krem) krem) • • Dimetinden Dimetinden ( (Fenistil Fenistil jel) jel) Klinik Kullanım Klinik Kullanım • Alerjik Reaksiyonlar – Ciddi durumlarda adrenalin ve kortikosteroidlere ek olarak paranteral yolla • • Feniramin Feniramin ( (Avil Avil amp amp) ) • • Difenhidramin Difenhidramin ( (Benison Benison amp amp) ) • • Klorfenoksamin Klorfenoksamin ( (Sistral Sistral amp amp) ) Klinik Kullanım Klinik Kullanım – Astıma alerjik rinit eşlik ediyorsa – Akut astım atağında faydasızdırlar – Kan transfüzyonu sırasında görülen ürtiker, kaşıntı, yüz kızarması gibi reaksiyonlarda Klinik Kullanım Klinik Kullanım • Hareket hastalığı ve diğer vestibüler bozukluklar – – Dimenhidrinat Dimenhidrinat (Anti (Anti- -Em Em tab tab, , Dramamine Dramamine tab tab, , ampul) ampul) – – Meklizin Meklizin ( (Postadoxine Postadoxine) ) - -Sinarizin Sinarizin ( (Sefal Sefal tab tab) ) • Diğer bulantı kusma durumları Antiemetik Etki Antiemetik Etki - -Prometazin -Meklizin (Postadoksine tab) -Buklizin (Longifene tab, şurup) – Sinarizin – Dimenhidrinat – Difenhidramin (Allerjin şurup, Benison ampul) Klinik Kullanım Klinik Kullanım • Soğuk Algınlığı (Nezle) – Dekonjestan ve analjeziklerle beraber kombine preperatlar ile – Antikolinerjik etkilerinden dolayı salgıları azaltırlar Klinik Kullanım Klinik Kullanım • Premedikasyon – Ameliyattan önce hastayı sakinleştirmek için – Sedatif etkisi fazla olan ilaçlar • • Difenhidramin Difenhidramin, , Doksilamin Doksilamin • • Hidroksizin Hidroksizin, , Prometazin Prometazin Klinik Kullanım Klinik Kullanım • Hipnotik (Uyku İlacı) Olarak – – Doksilamin Doksilamin ( (Unisom Unisom tab tab) ) Toksisite Toksisite • • Sedasyon Sedasyon • • Antikolinerjik Etkiler Antikolinerjik Etkiler • • Çocuklarda eksitasyon ve konvülziyon Çocuklarda eksitasyon ve konvülziyon • • Alerjik Reaksiyonlar (Topikal kullanımda Alerjik Reaksiyonlar (Topikal kullanımda sık görülür) sık görülür) • • Aritmi (astemizol, terfanadin) Aritmi (astemizol, terfanadin) Aritmi Aritmi • • Astemizol Astemizol ve ve Terfenadin Terfenadin ( (Teradin Teradin tab tab, , susp susp) ) – – Toksik Toksik dozlarında dozlarında – – İlaç etkileşiminde İlaç etkileşiminde Ketokonazol Ketokonazol, , eritromisin eritromisin vb vb • • Ölümcül Ölümcül ventriküler ventriküler aritmiler aritmiler ( (Torsades Torsades de de Pointes Pointes) ) – – Kardiyak aksiyon potansiyelinin (QT) uzaması Kardiyak aksiyon potansiyelinin (QT) uzaması Aritmi Aritmi • • İskemik İskemik kalp hastalıkları kalp hastalıkları • • Kardiyomegali Kardiyomegali • • Doğuştan QT uzunluğu Doğuştan QT uzunluğu • • Elektrolit bozuklukları ( Elektrolit bozuklukları (hipokalemi hipokalemi, , hipokalsemi hipokalsemi, , hipomagnezemi hipomagnezemi) ) Bu tür aritmilere yatkınlığı artırır Bu tür aritmilere yatkınlığı artırır Diğer Diğer antihistaminiklerle antihistaminiklerle de seyrek de olsa de seyrek de olsa ventrikül ventrikül taşikardisi bildirilmiştir taşikardisi bildirilmiştir QT yi Uzatan Bazı İlaçlar • Eritromisin • Trisiklik antidepresanlar • Fenotiyazinler • Bazı antiaritmik ilaçlar Toksisite Toksisite • Antihistaminiklerin aşırı dozu Atropin Zehirlenmesi Tablosuna benzer Atropin Zehirlenmesi Atropin Zehirlenmesi – Sekresyonda azalma, ağız kuruluğu – Terleme olmaz, ateş yükselir, deri damarları genişler – Kabızlık, idrar retansiyonu – Görme bozukluğu, midriyazis – Taşikardi, kardiyak iletim bozukluğu – Sedasyon, amnezi – Deliryum, halusinasyonlar – Konvülziyonlar