1 - ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ HIV İnfeksiyonu Human Immunodeficiency Virus (HIV) İnfeksiyonu Dr. Emine Alp Kazanılmı ş immün yetmezlik sendromu (AIDS) ilk kez 1981 yılında Amerika’da, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC) tarafından bildirilmi ştir. Hastalık bildirilen 31 ki şinin be şi Pneumocystis carinii pnömonisi tanısı almı ş homoseksüel erkekti. Daha sonra bildirilen 21 olgunun da, öncesinde herhangi bir sa ğlık problemi olmayan, homoseksüel erkekler olması, hastalı ğın toplumun de ğer yargılarına aykırı ya şayan ki şilere verilen ilahi bir ceza olarak tanımlanmasına neden oldu. Ancak ardından damariçi ilaç kullanan kadın ve erkeklerde ve kan transfüzyonu yapılan hemofilik hastalarda da görülmesi üzerine, virüsün kan ve cinsel yolla bula ştı ğı anla şıldı. Günümüzde de hastalık etkeninin cinsel tercih gözetmeksizin her türlü cinsel temas sonrası ve kan/kan ürünü teması sonrası geçebildi ği bilinmektedir. Epidemiyoloji Günümüzde hala HIV/AIDS hastalarının sayısında ve AIDS’e ba ğlı ölüm oranlarında artı ş devam etmekte ve pandemi ya şanmaktadır. Dünya Sa ğlık Örgütü’nün Aralık 2008 yılı verilerine göre dünyada toplam 33.4 milyon ki şi HIV/AIDS tanısı ile izlenmektedir. Bu olguların 31.3 milyonu eri şkin ve 2.1 milyonu <15 ya ştır. Dünyada HIV/AIDS tanısı ile 15.7 milyon kadın ya şamaktadır. Kadın olguların çocuklarına bula ştırma olasılıkları olması nedeniyle ayrıca önemi vardır. Ülkemizde ise 1985’den 2009 yılına kadar toplam 3671 olgu bildirilmi ştir ve bunların 731’i AIDS olgusudur. Türkiye’de olguların en sık görüldüğü ya ş aralı ğı 20-59 ya ştır. Etken HIV lentivirüs alt grubunun üyesi bir retrovirüstür. RNA virüsüdür. İki farklı HIV türü tespit edilmi ştir (HIV-1 ve HIV-2). HIV-1 ile HIV-2 arasındaki protein farklılı ğı %40’tır. Elektron mikroskopisi incelemesinde HIV-1 ve HIV-2 birbirinden ayırtedilemez. Ayırım içerdikleri proteinlerin moleküler a ğırlıkları ve aksesuvar genlerindeki farklılıklara göre yapılır. HIV-1 virüsü ile infeksiyon daha sık izlenir. HIV-2 virüsü, HIV-1’e göre daha sık asemptomatik infeksiyona neden olur, kanda virüs yükü daha dü şüktür ve bula ş riski daha düşüktür. Klinik açıdan iki virüs arasında fark yoktur. İmmünopatogenez AIDS a ğır bir immün yetmezlikle karakterize, ki şilerde fırsatçı enfeksiyonlar, neoplazmlar ve di ğer hayatı tehdit eden patolojilere neden olarak, tedavi edilmezse, kısa sürede ölümle sonuçlanan bir sendromdur. Virionlar hücresel reseptörlere ba ğlanıp plazma membranı ile direkt füzyon sonrası hücreye girerler. HIV-1 bu ba ğlantıyı yüzey glikoproteini olan gp120, T lenfosit, makrofaj serisi hücrelerinde (makrofaj, mikroglial hücreler, dendritik hücreler v.b.) ve di ğer hedef hücrelerde bulunan CD4 reseptörü aracılı ğı ile gerçekle şir. Günümüzde virüs konak hücre birle şmesinde, gp120-CD4 birle şmesinden başka, kemokin reseptörlerinin (CCR5 ve CXVR4) de rol oynadı ğı gösterilmi ştir. HIV’in ba şlıca infekte etti ği hücreler CD4 T lenfositler, monosit/makrofajlar, santral sinir sistemindeki mikroglial hücreler ve dendritik hücrelerdir. Daha az oranda olmakla birlikte, derideki Langerhans hücreleri, megakaryositler, astrosit ve oligodendrositler, endotelyal hücreler, kolorektal hücreler, servikal hücreler, retinal hücreler ve pulmoner makrofajlar da infekte olabilir. HIV infeksiyonu sırasında konakta belirgin humoral ve hücresel immün yanıt meydana gelir. Vireminin kontrol altına alınmasında hücresel immün yanıt, humoral immün yanıttan daha önemlidir. Bula ş Bula ş riski, hücre içindeki veya dı şındaki virüsün vücut sıvısındaki konsantrasyonuna, temas süresine, virüsün hücre tropismine, formuna ve temasta bulunan ki şinin HLA yapısına göre deği şir. Genel olarak bula ş riskinin, vücut sıvısındaki virüs konsantrasyonuyla do ğru orantılı oldu ğu kabul edilmektedir. HIV bulaşı cinsel temas sonucu, kan ve kan ürünleri ile temas sonrası ya da gebelik sırasında anneden bebe ğe vertikal yolla olabilir. Tüm dünyada HIV bula şının >%85’i cinsel temasla olmaktadır. Özellikle geli şmemi ş ülkelerde heteroseksüel yolla bula ş ön plandayken, gelişmi ş ülkelerde homoseksüel temas ön plana çıkar. Korunmasız vajinal cinsel temas sonrası HIV bula ş riskinin her ili şki için 0.0005- 0.002 arasında oldu ğu öngörülmektedir. Çoklu cinsel e şi oldu ğu bilinen ki şilerle, para kar şılı ğı seks yapanlarla, cinsel yolla bula şan hastalık öyküsü olanlarla, genital bölgede ülsere lezyonu olan ki şilerle ve elbette HIV pozitif olduğu bilinen ki şi ile korunmasız cinsel temas bulaş açısından en riskli davranı şlardır. HIV intravenöz ilaç ba ğımlılarına ve kan/kan ürünü transfüzyonu alıcılarına bulaşabilir. İntravenöz ilaç ba ğımlılarında bula ş riski ilaç kullanım süresine ve iğne payla şma sıklı ğına ba ğlı olarak artar. Bu kişilerde tek kullanımlık, steril i ğnelerin kullanımı bulaş riskini ortadan kaldırır. 1985 yılından beri kan ve kan ürünleri HIV açısından test edilmektedir. Bu amaçla HIV ELISA testi kullanılmaktadır. Fakat infeksiyon ile antikor yanıtının oluşması arasında geçen süre yakla şık 1-2 haftadır (pencere dönemi) ve bu sürede verilen kan örne ğinde ELISA testi sonucu yanlı ş olarak negatif çıkabilir. Bu nedenle HIV’in kan transfüzyonu ile bula ş riski 1/500 000 ünite kandır. Geli şmi ş ülkelerde ELISA testinin yanı s ıra p24 antijen testi de yapılarak pencere periyodu 6 güne kadar indirilebilir. Bu testin kullanıldı ğı ülkelerde bula ş riski 1/600 000-800 000 ünite kandır. Ülkemizde kan ve kan ürünü transfüzyonu öncesi HIV ELISA testi yapılmaktadır. HIV ile infekte kanın transfüzyonu sonucu bula ş riski %90- 100’dür. Tam kan, eritrosit, trombosit, lökosit ve plazma transfüzyonu ile HIV bula şır. Buna kar şılık hipeimmün gama globulin, hepatit B, immün globulin, plazma derivesi hepatit B a şısı ve Rh0 immün globulinle bulaş olmaz. Sa ğlık personeline HIV ile infekte ki şinin i ğnesinin batması sonucu HIV bula ş riski ortalama %0.3’tür. Anneden bebeğe HIV geçi şi %90 olguda perinatal dönemde olur. Perinatal dönemde bulaşı özellikle son trimesterde oldu ğu kabul edilmektedir. HIV bula şı annenin kan, servikal sekresyon veya amnion sıvısına maruziyet nedeniyle en sık (%50-70) doğum sırasında olmaktadır. Doğum sonrası emzirme ile bula ş olabilmektedir. Emziren annelerde emzirmeyenlere kıyasla bula şta %10-14’lük bir artı ş olmaktadır. Tedavi edilmeyen annelerin bebeklerine virüsü bula ştırma riski yakla şık %25’tir. Gelişmi ş ülkelerde anne sütü verilmemesi kolaylıkla önerilebilir. Fakat ekonomisi zayıf, geli şmemi ş ülkelerde dünyaya gelen çocuklar için tek beslenme kaynağı olan emzirmenin engellenmesinin olumlu ve olumsuz yönleri dü şünülerek karar verilmesi daha uygun olacaktır. Klinik Seyir HIV infeksiyonunun klinik seyri de ği şkendir. Tedavi almamı ş hastaların %60-70’inde virüsün alımıyla AIDS geli şimi arasındaki süre 10-11 yıldır. Hastaların %10-20’sinde hızlı ilerleme olur ve 5 yıldan kısa süre içinde AIDS geli şir. Bu hastalarda primer HIV infeksiyonu sırasında plazma virüs yükü sıklıkla 1 miyon kopya/ml üzerindedir ve CD4 sayısı hızla dü şme e ğilimindedir. Bir di ğer uçta da yava ş ilerleyen grup vardır. HIV ile infekte hastaların %5- 15’ini olu ştur ve bu hastalarda AIDS 15 yıldan sonra geli şir. Bu grupta CD4 T hücre sayısı genellikle 500/mm 3 ’ün üzerinde ve plazma virüs yükü de 10 000 kopya/ml’nin altındadır. Bu yava ş ilerleyen grubun bir alt grubunda da uzun süredir ilerlemeyenler bulunur. HIV ile infekte kişilerin yaklaşık %1’ini olu şturur. Bu hastalarda 8-10 yıllık izlemde hastalı ğın ilerledi ğine dair bulgu izlenmez. Tedavi edilmemi ş HIV-1 infeksiyonunun klinik seyri üç fazda gerçekle şir. Primer HIV-1 İnfeksiyonu Geçici bir durum olan primer HIV infeksiyonu infekte olguların %40-90’ında görülür. Hastalarda yüksek plasma viremisi (1 000 000 kopya/mL), CD4 T hücre sayısında azalma ve CD8 T hücre sayısında artma görülür. Klinik sendromun düzelmesi sırasında plazma viremisinde de belirgin dü şme olur. Virüs yükünde dü şme HIV’e spesifik CD8 T hücre yanıtından kaynaklanır. Primer HIV infeksiyonu semptom ve bulguları virüsle temastan 2-4 hafta sonra ortaya çıkar. Klinik tablo süresi birkaç günden 10 haftaya kadar devam edebilir, fakat genel olarak 14 günden kısa sürer. Bu sendrom infeksiyöz mononükleozisi ve di ğer akut ateşli hastalıkları taklit edebildi ğinden bu dönemde HIV infeksiyonunun tanısının konması oldukça güçtür. Ayrıca bu dönemde HIV’e kar şı antikor yanıtı henüz olu şmamı ş olabilece ğinden ELISA ve Western blot analiz sonuçları negatif çıkabilir. Bu nedenle erken tanıda temas öyküsü, p24 antijeni ELISA testi veya 50 000kopya/ml plazma virüs yükü varlı ğı önemlidir. Hastalarda ate ş, yaygın lenfadenopati, farenjit, genellikle yüzde ve gövdede makülopapüler döküntü ( şekil 1), a ğızda, özefagusta ve genital organlarda mukokutanöz ülserasyonlar, miyalji, artralji, ishal, ba şa ğrısı (ço ğunlukla retroorbital), bulantı, kusma ve a ğızda pamukçuk görülür. Akut HIV infeksiyonunda nörolojik bozukluklar geli şebilir. Fizik muayenede hepatosplenomegali (%14) ve lenfadenomegali (%74) saptanabilir. İki yada daha fazla ekstrainguinal bölgede en az 3-6 ay süreyle devam eden ve ba şka bir nedenle açıklanamayan lenfadenopatilere “persistan jeneralize lenfadenopati” adı verilir. En sık posterior ve anterior, servikal, submandibuler, oksipital, aksiler lenf nodları tutulur. Lenf nodları simetrik, mobil ve lastik kıvamındadır. A ğrı ve hassasiyet nadiren görülür. Bu evrenin ayırıcı tanısında viral hepatit, toksoplazmozis, rubella, enfeksiyöz mononükleoz, dissemine gonokokal infeksiyon, sekonder sifiliz, Herpes simplex virüs enfeksiyonu, Lyme hastalı ğı, ilaç reaksiyonları ve kollajen doku hastalıkları dü şünülmelidir. Anti-HIV antikoru, olguların %95’inde bulaştan yaklaşık 6-12 hafta içinde geli şir. Kronik Asemptomatik Dönem Primer HIV infeksiyonundan sonra hastalar ortalama 8-10 yıllık bir klinik sessiz döneme girer. Bu dönemde plazma virüs yükü ve CD4 T hücre sayısı stabil bir süreç izler fakat gerçekte virüs replikasyonu foliküler dendritik hücrelerde ve lenfoid dokuda hızla devam etmektedir. Semptomatik ve AIDS Dönemi Erken semptomatik dönemde ate ş, nedeni belirlenemeyen kilo kaybı, tekrarlayan ishal atakları, ba ş a ğrısı gibi konstitüsyonel semptomlar görülür. Seboreik dermatit ( şekil 2), tekrarlayan vulvovajinal kandidiyazis, oral kandidiyazis, Herpes zoster, Herpes simplex infeksiyonları, oral lökoplaki, sinüzit, bron şit, pnömoni gibi fırsatçı enfeksiyonlar saptanabilir. Bunun yanı s ıra idiopatik trombositopenik purpura, kaposi sarkomu (şekil 3), pulmoner tüberkuloz görülebilir.Hastalık ilerledikçe ve CD4 sayısı <200/mm 3 iken fırsatçı infeksiyonların (Pneumocystis carini pnömonisi, Toxoplasma gondii ensefaliti, özofagiyal kandidiazis, v.b.) ve neoplazmların (kaposi sarkomu, lenfoma, v.b) görülme riski artar. AIDS dönemi (CD4 sayısı <50 mm 3 ) hastalı ğın son dönemini yansıtır ve tedavi uygulanmazsa 2-3 yıl içinde ölüm gerçekle şir. Hastaların ileri derecede immünsüprese olması nedeniyle dissemine mikobakteriyel infeksiyonlar, CMV retinit, dissemine mantar infeksiyonları, progresif multifokal lökoensefalopati ve servikal displazi ve maligniteler daha sıktır. Nörolojik tutulum bu dönemde daha belirgindir. Hastaların ço ğunda kalori alımındaki azalma, katabolizmadaki hızlanma ve malabsorbsiyon nedeniyle erime görülür ( şekil 4). Tedavi Tedavi antiretroviral ve fırsatçı infeksiyonların tedavisi olmak üzere iki grupta incelenir. Antiretroviral tedaviye ba ğı şıklık sisteminde geri dönü şü olmayan hasar meydana gelmeden önce başlamak gerekir. Ancak tedavinin uzun dönemde pek çok yan etkilerinin olması ve ilaçlara zamanla direnç geli şebilmesi nedeniyle tedavi ba şlama kararı uzman görü şü olmalıdır. Bugün için kabul edilen antiretroviral tedavi ba şlama kriterleri tablo 1’de verildi. Son yıllarda e ğer hastanın uyumu iyi ve düzenli ilaç kullanabilecek ve kontrollere gelebilecek ise, hasta hangi safhada olursa olsun ilaç ba şlama e ğilimi vardır. Tedavide antiretroviral ilaçlar ömür boyu devam kullanılır. Bu nedenle öncelikle hastanın tedavi almada istekli olması ve sosyoekonomik ve sosyokültürel ko şullarının ilaçları alabilmesine uygun olması gerekir. Tedaviye uyumsuz olabilecek hastalara hemen ilaç ba şlanmamalıdır. Hastanı ilaç kullanmaya hazır olması beklenir. Tedaviye uyumsuzluk dirençli su şların geli şimine ve toplumda yayılmasına neden olur. Temas Sonrası Profilaksi İnfekte ki şiyle enjektör payla şma, korunmasız cinsel ilişki, i ğne batması gibi riskli durumlarda antiretroviral profilaksi ba şlanır. Kombine antiretroviral ilaçlar 4 hafta süre ile verilir. İnfekte anneden bebe ğe geçi ş riskini azaltmak için do ğum öncesinde (14-34. hafta) ve doğum eylemi sırasında anneye, do ğan bebe ğe de altı hafta süreyle antiretroviral ilaç verilir. Tablo 1. Antiretroviral tedavi ba şlama önerileri Klinik Kategori CD4 T hücre sayısı HIV RNA Öneri Semptomatik Her de ğer Her düzey Tedavi Asemptomatik < 200/mm 3 Her düzey Tedavi Asemptomatik 200-350 /mm 3 Her düzey Tedavi önerilir Asemptomatik 350-500 /mm 3 >100.000/ml Tedavi önerilir Asemptomatik > 500 /mm 3 <100.000/ml Tedavi önerilir Kaynaklar 1. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents. 2009. http://aidsinfo.nih.gov. 2. Rio CD, Curan J. Epidemiology and prevention of acquired immunodeficiency syndrome and human immunodeficiency virus infection. In: Mandell GL, Bennett JE, Raphael Dolin (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Churchill Livingstone, Philadelphia 2010;1635-1661. 3. Sterling TR, Chaisson RE. General clinical manifestations of human immunodeficiency virus infection (including acute retroviral syndrome and oral, cutaneous, renal, ocular, metabolic, and cardiac diseases). In: Mandell GL, Bennett JE, Raphael Dolin (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Churchill Livingstone, Philadelphia 2010;1705-1725. 4. Ünal S. Human immünodeficiency virus (HIV) hastalı ğı AIDS ve ilgili hastalıklar. In: Erol Ç (eds). İç Hastalıkları. 1. baskı. MN Medikal &Nobel Tıp Kitabevi. Ankara 2008;3391-3431. 5. Ünal S, Özkaya G. Edinsel immün yetmezlik sendromu. In: Topçu AW, Söyletir G, Doganay M (eds). Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. 3. baskı. Nobel Kitabevleri. İstanbul 2008;683-726.