Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları 4 İlaç Allerjileri İ LA Ç ALLERJ İ LER İ Yrd Do ç Dr Semanur Kuyucu ME Ü TF Ç ocuk Sa ğl ğ ve Hastal klar ABD İ STENMEYEN İ LA Ç REAKS İ YONLARI * İ la ç kullanan ki ş ilerin yakla ş k 1/3 ü nde g ö r ü l ü r. * İ stenmeyen ila ç reaksiyonlar n n ancak % 6 s allerjik ila ç reaksiyonudur. * İ stenmeyen ila ç reaksiyonlar patofizyolojik olarak 2 alt grupta toplan r ; A) Ö ng ö r ü lebilen ila ç reaksiyonlar B) Ö ng ö r ü lemeyen ila ç reaksiyonlar A. Ö ng ö r ü lebilen İ la ç Reaksiyonlar A ş r doz ve toksisite : İ la ç y ü ksek dozda al nd ğ nda veya • at l m bozuldu ğunda ortaya ç kmas beklenen etkiler. ö rn. Teofilinin a ş r dozda al nmas yla olu ş an konvulziyon Yan etkiler : İ lac n normal tedavi dozlar nda g ö r ü len di ğer • farmakolojik etkileridir. ö rn. Antihistaminiklerin sedatif etkisi Sekonder veya indirekt etkiler : • - Sadece ila ç la ilgili : “Geni ş spektrumlu antibiotiklerin GIS florayi bozmas ” - Hem hastal k hem ila ç la ilgili: “Jarish-Herxheimer reak.” , “EBV enf s ras nda ampisilin d ö k ü nt ü s ü ” İ la ç lararas etkile ş im : Birlikte al nan baz ila ç lar ayn • ta ş y c y veya resept ö rleri kullanarak birbirlerinin etkisini azaltabilir veya art rabilir. ö rn. makrolidler/teofilinB. Ö ng ö r ü lemeyen İ la ç Reaksiyonlar İ ntolerans : İ lac n bilinen toksik etkisinin beklendi ği • gibi y ü ksek dozlarda de ğil, ilac n ç ok ufak dozlar nda ortaya ç kmas d r. ö rn. D üş ü k dozda aspirin ile tinnitus İ dyosenkrazi : İ lac n bilinen farmakolojik ve toksik • etkilerine benzemeyen, ila ç la ilk kar ş la ş mada ortaya ç kan ve ender g ö r ü len ciddi reaksiyonlard r. Genelde belirti vermeyen kal tsal bir enzim defekti veya metabolik bozukluk zemininde baz ila ç larla geli ş ir. Allerjik reaksiyonlar : İ mm ü n mekanizma ile geli ş en • ve ö ng ö r ü lemeyen ila ç reaksiyonlar d r. Ps ö doallerjik reaksiyonlar: Allerjik reaksiyonlara • benzeyen ancak nonimm ü n mekanizma ile geli ş en ila ç reaksiyonlar d r. Anafilaktoid reaksiyonlar da bu gruptad r.İ DYOSENKRAZ İ K İ LA Ç REAKS İ YONLARINA ZEM İ N HAZIRLAYAN İ LA Ç METABOL İ ZMASI BOZUKLUKLARI Bozukluk Klinik Belirti Sorumlu ila ç G-6-P-D eksikli ği Hemolitik anemi Sulfonamid, vit K, kloramfenikol,kinidin Pseudokolinesteraz Uzun s ü reli paralizi S ü ksinil kolin enzim eksikli ği Yava ş asetilasyon İ laca ba ğl lupus İ zoniazid, hydralazin Hemoglobin Zurich Methemoglobinemi Sulfonamidler Selektif IgA eksikli ği Anaflaksi IgA i ç eren kan ü r ü n ü ALLERJ İ K İ LA Ç REAKS İ YONLARININ Ö ZELL İ KLER İ : İ mm ü n mekanizmalar ile geli ş ir • Ki ş i ilac daha ö nce reaksiyon g ö stermeden alm ş ve • duyarl lanm ş olmal d r Klinik belirtileri farmakolojik ve toksik etkilerden • farkl d r Toksik etki ve yan etkiden farkl olarak ç ok ufak • dozlarda olu ş ur, doz ba ğ ml de ğildir Tekrar verildi ğinde ayn reaksiyon olu ş ur • Ortak antijenik yap lar i ç in ç apraz reaksiyon s ö z • konusudur.PSEUDOALLERJ İ K İ LA Ç REAKS İ YONLARININ Ö ZELL İ KLER İ : Non imm ü n mekanizmalar , ö rn. mast h ü cresinden • direkt mediat ö r sal n m , l ö kotrien metabolizmas nda de ği ş iklik vs, ile geli ş ir İ la ç la ilk kar ş la ş mada ortaya ç kar • Klinik belirtiler farmakolojik etkilerden farkl d r • Etkiler doza ba ğ ml d r • Ortak fonksiyon g ö ren ba ş ka ila ç larla ç apraz • reaksiyon riski vard r; ö rn. Aspirin -NSAIDS k G ö r ü len Pseudoallerjik İ la ç Reaksiyonlar : Mekanizma _ Ö rnek _ Mast h ü cresinden direkt RKM ve opiatlara ba ğl anaflaksi mediat ö r sal n m Vankomisine ba ğl red man send. Bradikinin birikimi ACE inhibit ö rleriyle ö ks ü r ü k A ş r l ö kotrien yap m Aspirine ba ğl astma NSAID ’ e ba ğl ü rtiker ? S ü lfitlere ba ğl bronkospazm ? Lokal anesteziklere ba ğl senkop İ LA Ç LARIN İ MM Ü NOJEN İ TE Ö ZELL İ KLER İ 1. Komple allerjenler (Haptenizasyona gerek yok) a) Yabanc makromolek ü ller : Ins ü lin ve di ğer hormonlar, Enzimler, protamin , Antiserumlar, Rekombinant proteinler, A ş lar b) D üşü k molek ü l a ğ rl kl ancak multivalan allerjenler : Suksinil kolin ve di ğer quaterner amonyum bile ş ikleri 2. Direkt haptenize olanlar (Direkt makromolek ü lle birle ş enler) : Beta-laktam antibiotikler(penisilin), Kinidin, Barbituratlar, A ğ r metaller, Antitiroid ila ç lar 3. Haptenik forma metabolize olanlar ( ö nce metabolize olup sonra makromolek ü lle birle ş enler) : Sulfonamidler, Asetaminofen, Difenilhidantoin, Halothan ALLERJ İ K İ LA Ç REAKS İ YONLARI İ Ç İ N R İ SK FAKT Ö RLER İ - I 1. İ LA Ç LA İ L İ Ş K İ L İ FAKT Ö RLER : İ lac n tam antijenik yap da olmas ( ö rn. Insulin, serum, vs) • İ lac n haptenizasyona yatk n olmas (Penisilin,sefalosporin,vs) • Y ü ksek doz, uzun s ü reli, s k tedavi (tip II ve III reaksiyonlar ) • Topikal tedavi •ALLERJ İ K İ LA Ç REAKS İ YONLARI İ Ç İ N R İ SK FAKT Ö RLER İ - II 2. HASTALIK VE B İ RL İ KTE ALINAN D İĞ ER TEDAV İ LERLE İ L İ Ş K İ L İ FAKT Ö RLER : Ayn veya benzer ila ç larla uzun s ü reli veya s k s k tedavi • gerektiren hastal klar (KF, kronik sin ü zit,imm ü n yetmezlik) EBV enfeksiyonunda ampisilin/amoksilin kullan m • Birlikte kullan lan ila ç lar (allopurinol -amoksilin) • Beta-bloker veya ACE inhibit ö rleri kullan m fatal anaflaksi • riskini artt r r ALLERJ İ K İ LA Ç REAKS İ YONLARI İ Ç İ N R İ SK FAKT Ö RLER İ - III 3. B İ REYSEL R İ SK FAKT Ö RLER İ : Ayn veya ç apraz reaksiyon g ö steren bir ila ç la daha ö nce allerjik • reaksiyon ö yk ü s ü Farkl bir ilaca kar ş daha ö nce IgE arac l kl reaksiyon ö yk ü s ü • Ki ş inin atopik b ü nyeli veya atopik bir hastal ğ olmas ila ç • allerjisi riskini artt rmaz ; ancak g ö r ü len reaksiyonun ş iddetini ve fatalitesini artt r r Ç oklu ila ç allerjisi sendromu = Baz bireylerde ve baz ailelerde • birbiriyle ili ş kisiz birden fazla ila ç grubuna kar ş allerjik reaksiyon geli ş tirme e ğilimi vard r. Ebeveynde ila ç allerjisi ö yk ü s ü riski 15 kat artt r rALLERJ İ K İ LA Ç REAKS İ YONLARININ KLAS İ F İ KASYONU (Gell ve Coombs Klas.) 1. Tip I Reaksiyon : IgE antikoru arac l ğ yla geli ş en erken tip hipersensitivite reaksiyonudur. İ la ç lara ba ğl anaflaksi, ü rtiker, anjio ö dem, bronkospazm reaksiyonlar bu mekanizma ile geli ş ir. 2. Tip II Reaksiyon : 3 ş ekilde olu ş abilir ; a)ila ç h ü cre y ü zeyine ba ğlan r, b)ila ç h ü cre membran yap s n de ği ş tirir, c)ila ç - antikor(IgG, nadiren IgM) kompleksleri h ü cre y ü zeyine yap ş r. Daha sonra kompleman aktivasyonu ve h ü cre lizisi olur. Uzun s ü re , y ü ksek dozda ila ç kullananlarda ortaya ç kan sitopeniler(Coombs + hemolitik anemi, trombositopeni) ve interstisyel nefrit bu mekanizma ile geli ş ir.ALLERJ İ K İ LA Ç REAKS İ YONLARININ KLAS İ F İ KASYONU (Gell ve Coombs Klas.) 3. Tip III Reaksiyon : İ laca kar ş geli ş en antikorlarla olu ş an ila ç - antikor kompleksleri damar duvar ve di ğer dokularda depolan r. Ardindan kompleman aktivasyonu ve doku hasar olur. İ laca ba ğl serum hastal ğ , ila ç ate ş i, vask ü litik d ö k ü nt ü ve nefrit bu mekanizma ile geli ş ir. 4. Tip IV Reaksiyon(Gecikmi ş tip hipersensitivite) : T lenfosit arac l kl reaksiyondur. Genellikle topikal uygulanan ila ç larla geli ş ir. Epidermal proteinle birle ş en ila ç hapten kompleksi olu ş turup T lenfositleri duyarl la ş t r r. İ la ç tekrar verildi ğinde(topikal, oral veya sistemik) T h ü cre arac l kl lokal inflamatuar cevap olu ş ur. İ laca ba ğl kontakt dermatit, makulopapuler d ö k ü nt ü (?), Stevens- Johnson send(?) bu mekanizma ile geli ş ir.İ STENMEYEN İ LA Ç REAKS İ YONLARININ KL İ N İ K SINIFLAMASI Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyon :Antibiotikler, proteinler, • RKM, NSAID Stevens-Johnson send/Toksik epidermal nekrolizis : • Sulfonamidler, beta-laktam antibiotikler, hidantoinler Serum hastal ğ /l ö kositoklastik vask ü lit : Heterolog • serumlar, antibiotikler, hidantoinler, allopurinol, a ş lar, Antilenfositglobulin, ATG İ la ç ate ş i : Amfoterisin B, sulfonamidler, betalaktam • antibiotikler, makrolidler,TMP, antikonvulzanlar, kinidin Lupus-benzeri sendrom : Penisilamin, hydralazin, izoniazid, • klorpromazin, antikonvulzanlar, procainamid I. Bir ç ok Sistemi Tutan Reaksiyonlar:II. Dermatolojik Reaksiyonlar : En s kt r Ü rtiker-anjio ö dem: Anaflaksi ile ayn + opiatlar • İ zole anjio ö dem : ACE inhibit ö rleri • Ka ş nt :Alt n, sulfonamidler • Morbiliform rash(ekzantem) : Penisilin,sulfonamid, • aminoglikozid, barbituratlar, anti-tbc ila ç lar, antikonvulzanlar Fiks ila ç er ü ps ü yonu : Beta-laktam antibiotikler, • sulfonamidler, analjezik/antipiretikler, barbit ü ratlar Fotoallerjik fotosensitivite :Fenotiyazinler, sulfonamidler, • (T h ü cre ili ş kili) azitromisin,NSAID Fototoksik fotosensitivite : Tetrasiklin, klorpromazin, • sulfonamid Kontakt dermatit : Lokal anestezikler, neomycin, paraben • esterleri, steroidler, c val bile ş iklerIII. Hepatik reaksiyonlar : Kolestazis : Makrolid antibiotikler, fenotiyazinler, • hipoglisemik ajanlar, imipramin, nitrofurantoin Hepatosell ü ler hasar : Sodyum valproat, halothan, izoniazid, • kinidin,fenitoin,metildopa,nitrofurantoin Gran ü lamat ö z hepatit : Kinidin, allopurinol, metildopa, • sulfonamidlerIV. Renal Reaksiyonlar : Membran ö z glomerulonefrit : Alt n, kaptopril, NSAID, • penisilamin, antikonv ü lzanlar Akut interstisyel nefrit :Beta-laktam antibiotikler ( ö z.le metisillin), • rifampin, NSAID, sulfonamidler V. Solunum Sistemi Reaksiyonlar : Rinit : Rezerpin,hydralazin,alfa-bloker ila ç lar • Astma : Beta-bloker ila ç lar, NSAID, Aspirin • Ö ks ü r ü k : ACE inhibit ö rleri • Pulmoner infiltrasyon: MTX, nitrofurantoin,NSAID •VI. Hematolojik Reaksiyonlar : Eozinofili : Alt n, allopurinol, aspirin, ampisilin • Coombs pozitif hemolitik anemi : Penisilin, sulfonamidler, • kinidin, klorpromazin, metildopa Trombositopeni : Kinidin, sulfonamidler, alt n, heparin • Gran ü lositopeni : Sulfosalazin, procainamid, penisillin, • fenotiyazinler VII. Retik ü loendotelyal Sistem Reaksiyonlari : Anjioimmunoblastik lenfadenopati : Penisillin, fenitoin • Imm ü nite bozuklu ğu : Fenitoin •İ STENMEYEN İ LA Ç REAKS İ YONLARINDA TANI Ö YK Ü : * Olaylar n kronolojik s ras * Saptanan reaksiyon ila ç la m ili ş kili yoksa altta yatan hastal ğa m ait ? * Şü phelenilen ajanlar n duyarl la ş t rma potansiyeli * Ö ng ö r ü lebilir mi yoksa ö ng ö r ü lemeyen bir reaksiyon mu ? * Reaksiyon ila ç la ilk kar ş la ş mada ve h zla m ortaya ç km ş ? (idyosenkrazi, ps ö doallerjik reaksiyon) * Daha ö nce ayn veya benzer ila ç la sorunsuz kar ş la ş ma olmu ş mu ?(hasta duyarl lanm ş m ?) = (allerjik reaksiyon) * Daha ö nce hi ç kullan lmayan bir ilac n ba ş lanmas ndan itibaren duyarl lanma i ç in yeterli s ü re(7-10 g ü n) ge ç mi ş mi? İ lac n al nmas yla semptomlar n ç k ş aras ndaki s ü re : Bu s ü re allerjik ila ç reaksiyonunun imm ü nopatogenezi(Gell-Coombs hipersensitivite reaksiyonu tipi) ile ili ş kilidir * Ani reaksiyon: i lk bir saat i ç inde ç kar. Tip I hipersensitivite ile olu ş ur. Anaflaksi, ü rtiker ve bronkospazm bu grupta yer al r. * H zland r lm ş reaksiyon : 1-72 saatte ç kar. Tip I hipersensitivite ile olu ş ur. Ü rtiker / anjio ö dem, bronkospazm ve stridor bu tip reaksiyonlard r. * Ge ç reaksiyon : 72 saatten sonra ç kar. Tip I d ş mekanizmalarla geli ş ir. Ekzantamat ö z/morbiliform d ö k ü nt ü , Stevens_Johnson sendromu, Eksfolyatif dermatit, Fiks ila ç er ü ps ü yonu, interstisyel nefrit, hematolojik reaksiyonlar, ila ç ate ş i bu tip reaksiyonlar aras ndad r.DER İ TESTLER İ : Tip I Hipersensitivite (IgE) mekanizmas ile geli ş ti ği • d üşü n ü len ila ç allerjilerinin tan s nda yararl dwr, IgE d ş mekanizmalarla geli ş en reaksiyonlarda yarar yoktur. Epidermal ve intradermal testler basamakl olarak uygulan r • Allerjik reaksiyon ge ç tikten en az 4 hafta sonra • yap lmal d r(refrakter periyod) Test sonucu sadece o andaki duyarl l k durumunu g ö sterir, • daha sonra test negatif le ş ebilir veya pozitifle ş ebilir. *Her ila ç uygulamas ndan ö nce test tekrar edilmelidir. Olu ş an ila ç reaksiyonu sistemik ve hayat tehdit edici bir • reaksiyonsa deri testi yap lmas ç ok risklidir, ö nerilmez. Tan da deri testinin kullan ld ğ ila ç lar: Penisilin ve t ü revleri, • Sefalosporinler, ins ü lin, Lokal anestezikler, Kas gev ş eticiler, Lateks, Kemoterap ö tik ajanlarPEN İ S İ L İ N ALLERJ İ S İ : * Penisilin v ü cuda girdikten sonra proteinlerle birle ş ir ; Major antijenik determinant (penicilloyl) ve Min ö r antijenik determinantlar olu ş ur. IgE arac l kl reaksiyonlardan bu metabolitler sorumludur. * Penisilin deri testinde hem major determinant hem de min ö r determinant kar ş m kullan l r * Pratikte prokain penisilinle yap lan testin hi ç bir anlam yoktur. * Deri testi d ş nda serumda ila ç spesifik IgE d ü zeyi bak labilir ancak daha az g ü venilirdir. * Penisilin deri testinin g ü venilirli ği : Penisilin allerjisi ö yk ü s ü (+ ) ( - ) Penisilin deri testi sonucu (+) ( - ) (+) ( - ) Penisilin verilirse allerjik reaksiyon s kl ğ %50-70 % 1-3 % 10 % 0.5 PROVOKASYON TESTLER İ : * A ş a ğ daki ila ç reaksiyonu durumlar nda yararl d r ; - Deri testi veya RAST yap lamayan IgE arac l kl reaksiyonlar - IgE d ş mekanizmalarla geli ş en immunolojik reaksiyonlar - Idyosenkrazik reaksiyonlar ve ps ö doallerjik ila ç reaksiyonlar * İ la ç ç ok d üşü k dozlarda ba ş lan p giderek artt r l r ve tam doza ula ş l r. * Riskli bir giri ş im oldu ğundan uzman denetiminde yap lmal d r * Ş iddetli reaksiyonlarda ; >>Anaflaksi / anaflaktoid reaksiyon, Stevens-Johnson sendromu, Toksik epidermal nekroliz, hemolitik anemi, interstisyel nefrit, serum hastal ğ , ilaca ba ğl lupus >> provokasyon testi kontrendikedir. Bu reaksiyonlar yapan ila ç lar bir daha kesinlikle verilmemelidir.TEDAV İ YAKLA Ş IMI 1. Sorumlu ajan n tespiti ve kesilmesi 2. Gerekirse destek medikal tedavi : Antihistaminik, epinefrin, steroid, vs 3. Sorumlu ajanwn yerine alternatif tedavilerin verilmesi ? Sorumlu ajanla ili ş kisiz bir gruptan ila ç kullan m ? Sorumlu ajandan farkl ama ç apraz reaksiyon potansiyeli olan bir ilac n kullan lmas . ö rn. Penisilin duyarl ki ş ilerde di ğer betalaktam antibiotiklerden sefalosporinler ve karbapenemlerin ç apraz reaksiyon riski % 50 dir, monobaktamlar daha g ü venilirdir. 4. Alternatif tedavi m ü mk ü n de ğilse desensitizasyon i ş lemi (tercihen oral veya iv) yap l r ; Penisilin, TMP-SMX, ins ü lin, aminoglikozid, NSAID/Aspirin, Sulfosalazin 5. RKM reaksiyonu s ö z konusu ise premedikasyon yap larak tekrar verilebilir.