4 - Tıbbi Patoloji İltihabın Kimyasal Mediatörleri İ LT İ HABIN K İ MYASAL MED İ ATÖRLER İ Dr. Tahir E. PATIRO Ğ LUHasar iltihabi cevab ı olu ş turur, fakat kendine arac ı l ı k • edecek maddelerin sal ı m ı na da yol açar. İ ltihabi cevap s ı ras ı nda meydana gelen vasküler ve • sellüler olaylar ı n pek ço ğ u kimyasal sinyal (mediatör) ile olu ş maktad ı r. Mediatörler hücrelerde veya plazma proteinlerinde • bulunur. 2Hücre kaynakl ı mediatörler normalde hücre içi • granüllerde depolanm ı ş haz ı r haldedir (mast hücresinde histamin gibi) ve hücre aktivasyonunda h ı zla sal ı n ı r veya uyar ı dan sonra de novo sentezlenir (prostaglandin ve sitokin gibi). Akut iltihapta mediatör yapan major hücre tipleri • platelet, nötrofil, monosit/makrofaj ve mast hücresidir. Fakat mezenkimal hücreler (endotel, düz kas hücresi ve fibroblast) ve epitel hücrelerinin ço ğ u da baz ı mediatörleri salabilir. 3Plazma kaynakl ı mediatörler (kompleman proteinleri, • kinin) öncelikle karaci ğ erde yap ı l ı r, dola ş ı mda inaktif prekürsor halinde bulunur ve bir seri proteolitik parçalanma sonucu aktive olur. 45Aktif mediatörler de ğ i ş ik uyaranlara cevapta olu ş ur. • Bu uyaranlar mikrobik ürünler, nekrotik hücreden sal ı nan maddeler, kompleman proteinleri, kinin ve koagulasyon sistemidir. 6Mediatörlerin ço ğ u hedef hücresindeki spesifik • reseptörleri ba ğ layarak biyolojik aktivitelerini gösterir. Mediatörler bir veya birkaç hücreyi etkileyebilir veya • etkiledikleri hücre tipine göre farkl ı la ş an sonuçlarla yayg ı n etkilere sahip olabilir. Baz ı mediatörler (lizozomal proteaz, radikal oksijen • ürünleri) direkt enzimatik ve toksik etkileri ile bazan zararl ı etki gösterir. 7Bir mediatör di ğ er mediatörün sal ı m ı n ı uyarabilir. • Sekonder mediatör ba ş lang ı ç mediatör ile ayn ı etkiyi gösterir, fakat farkl ı ve hatta z ı t etkili de olabilir. Ço ğ u mediatörün etkisi s ı k ı bir ş ekilde düzenlenir. Bir • defa aktive olup, hücreden sal ı n ı nca, mediatör h ı zla tükenir, enzimle inaktive olur, elimine olur veya inhibe edilir . 8H ü cre Kaynakl Mediat ö r-Vazoaktif Aminler İ ki vazoaktif amin –histamin ve serotonin- kan damar ı üzerine • etkilidir ve iltihapta ilk sal ı nan mediatörlerdir. Histamin, damara kom ş u ba ğ dokusundaki mast hücresi, • dola ş an bazofil ve platelet ile birçok hücrede yap ı l ı r. Mast hücresi granüllerindeki histamin de ğ i ş ik uyaranlara cevap olarak sal ı n ı r: 1. Travma, so ğ uk ve s ı cak gibi gibi fiziki hasar 2. Allerjik reaksiyonlarda mast hücresine antikor ba ğ lanmas ı 3. Anaflatoksin denen kompleman fragmanlar ı (C3a ve C5a) 4. Lökosit kaynakl ı histamin salan proteinler 5. Nöropeptidler (örn. substance P) 6. Baz ı sitokinler (örn. IL-1 ve IL-8). 9Vazoaktif Aminler - Histamin İ nsanda histamin arteriol dilatasyonu ve venülde • permeabilite art ı m ı yapar. Vasküler permeabilitenin derhal geçici faz ı nda esas mediatördür. Venülde endotel aras ı bo ş luklar yapar. Vazoaktif etkisini, mikrovasküler endotel • hücresindeki H1 reseptörüne ba ğ lanarak yapar. Sal ı mdan hemen sonra histaminaz taraf ı ndan • inaktive edilir. 10Vazoaktif Aminler - Serotonin Histamine benzer etkilere sahip, önceden haz ı r olan • vazoaktif mediatördür. Platelet ve baz ı nöroendokrin hücrelerde bulunur. • Kollajen, trombin, adenozin difosfat ve antijen- • antikor kompleksi ile temastan sonraki platelet kümelenmesi sonras ı nda sal ı n ı r. 11Arakidonik Asit (AA) Metabolitleri Hücreler uyar ı ld ığı nda, membran AA ’ inden h ı zla • prostaglandin ve lökotrien olu ş ur. AA metabolitleri (eikosanoid ad ı n ı da al ı r) iltihab ı n • hemen her basama ğı nda etkilidir, iltihabi cevap bölgesinde sentezi artarken, sentezini inhibe eden ajanlar iltihab ı azalt ı r. K ı sa süreli hormonlard ı r, olu ş um bölgesinde lokal • olarak etkilidir ve sonra spontan olarak azal ı r veya enzimle parçalan ı r. 12Lökosit, mast hücresi, endotel hücresi ve platelet, • iltihapta AA metabolitlerinin ba ş l ı ca kayna ğı d ı r. AA 20 karbonlu poliansatüre ya ğ asididir, diyet • kaynaklar ı ndan veya esansiyel ya ğ asidi olan linoleik asitten kaynaklan ı r ve normalde membran fosfolipidlerinde esterifiye halde bulunur. 13 Arakidonik Asit (AA) MetabolitleriMekanik, fiziksel ve kimyasal uyar ı lar veya C5a gibi • di ğ er mediatörler hücresel fosfolipaz etkisiyle hücre membran ı ndan AA salar. Reaksiyonu ba ş latan enzimin ad ı olan iki ayr ı yolla AA • kaynakl ı mediatörler olu ş ur: 1. Siklooksigenaz yolu. Prostaglandin ve trombaksan 2. Lipoksigenaz yolu. Lökotrien ve lipoksin 14 Arakidonik Asit (AA) Metabolitleri15Prostaglandin Prostaglandin (PG) mast hücresi, makrofaj, endotel • hücresi ve di ğ er hücre tiplerince yap ı l ı r ve iltihab ı n vasküler ve sistemik reaksiyonlar ı n ı ilgilendirir. Siklooksigenaz etkisi ile meydana gelir ve COX-1 ve • COX-2 enzimleri etkilidir. İ ltihap bölgesinde PGE2, PGD2, PGF2 ? , PGI2 • (prostasiklin), TxA2 (thrombaksan) olu ş ur. Prostaglandin Bu enzimlerin baz ı lar ı n ı n doku da ğı l ı m ı s ı n ı rl ı d ı r. • Örne ğ in, platelet trombaksan sentetaz enzimi içerir, • bu nedenle TXA2 hücrelerin major ürünüdür. TXA2 güçlü platelet agregan ı ve vazokonstriktördür ve h ı zla inaktif form olan TXB2 ’ ye döner. Endotel hücreleri (PGI2) yap ı m ı ndan sorumlu • prostasiklin sentetaz içerir. Prostasiklin vazodilatatör ve güçlü platelet agregasyon inhibitörüdür, ayn ı zamanda permeabilite art ı r ı r ve di ğ er mediatörler için kemotaktiktir. 17Prostaglandin PGD 2 ve PGE 2 mast hücrelerinde yap ı l ı r, post-kapiller • venüllerde vazodilatasyon ve permeabilite art ı m ı yapar. PGF 2 ? uterus ve bron ş düz kas ı ile küçük arteriolleri • kontrakte eder. PGD 2 nötrofil için kemoatraktand ı r. • 18Prostaglandin Prostaglandinler lokal etkileri yan ı nda, iltihapta a ğ r ı • ve ate ş patogenezinde etkilidir. PGE 2 hiperaljeziktir ve a ğ r ı l ı uyaranlara deri • hipersensitivitesi yapar. İ nfeksiyonda sitokine ba ğ l ı ate ş ten de sorumludur. • 19Siklooksigenaz Yolu TXA2 ve PGI2 ’ nin hemostazda z ı t rolleri vard ı r. • PGD2 mast hücrelerinde siklooksigenaz yolunun • ba ş l ı ca metabolitidir, PGE2 ve PGF2 ? vazodilatasyon yapar ve ödemi ş iddetlendirir. Prostaglandinler iltihapta a ğ r ı ve ate ş patogenezinde • rol oynar, PGE2 di ğ er uyaranlara ba ğ l ı a ğ r ı y ı ş iddetlendirir ve ate ş e yol açan sitokinlerle etkile ş ir. 20Lipoksigenaz Yolu Lipoksigenaz enzimleri bilhassa lökositlerden sal ı nan • lökotrien yap ı m ı ndan sorumludur, lökosit için kemoatraktand ı r ve vasküler etkileri de vard ı r. Üç farkl ı lipoksigenazdan biri olan 5-lipoksigenaz • nötrofilde bask ı n olup, AA ’ i nötrofil için kemotaktik ve lökotrienlerin prekürsoru olan 5-HPETE ’ e dönü ş türür. 21Lipoksigenaz Yolu 5-HPETE ’ den türeyen ilk lökotrien, lökotrien A4 • (LTA4), s ı ras ı yla LTB4 veya LTC4 ’ e dönü ş ür. LTB4 nötrofil için güçlü kemotaktik ve aktivatördür, • venül endoteline kümelenme ve yap ı ş ma ile ROS ve lizozomal enzimlerin olu ş umunu sa ğ lar. LTC4 daha sonraki metabolitleri LTD4 ve LTE4 • vazokonstriksiyon, bronkospazm ve vasküler permeabilite art ı m ı yapar. 22Lipoksinler Lipoksinler, lipoksigenaz yoluyla AA ’ dan yap ı l ı r, fakat • iltihap inhibitörüdür. Aktive olan ve lökosite yap ı ş an platelet önemli • lipoksin kayna ğı d ı r. Lipoksin, nötrofil kemotaksisini ve endotele • yap ı ş mas ı n ı inhibe eder ve böylece lökotrienin endojen antagonisti olarak görev yapar. 23Aspirin ve indometazin siklooksigenaz inhibitörüdür. • COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini inhibe eder. Lipoksigenaz yolunu inhibe eden yeni ajanlar • geli ş tirilmi ş tir (lökotrien bloke eden Zileuton ve lökotrien reseptörünü bloklayan Montelukast vard ı r). Geni ş spektrumlu inhibitör kortikosteroidlerdir . • 24 Eikosanoid Sentezini Bloke Eden İ laçlarPlatelet Aktive Eden Faktör (PAF) Plateletlere etkisi yan ı nda çok say ı da iltihabi etkiye • sahip fosfolipid türevi mediatördür. Plateletlerin kendi, nötrofil, monosit, bazofil, endotel • hücresi ve makrofaj PAF yapar. Platelet kümelenmesi ve aktif elemanlar ı n ı n sal ı m ı na • ek olarak vazokontriksiyon ve bronkokonstriksiyon yapar. Venüler permeabiliteyi art ı r ı r (histaminden 100-10.000 kat daha güçlüdür) 25Platelet Aktive Eden Faktör (PAF) PAF endotele lökosit yap ı ş mas ı , kemotaksi, • degranülasyon ve oksidatif patlama yapar. PAF, lökosit ve di ğ er hücrelerde özellikle • eikozanoidler ba ş ta olmak üzere, di ğ er mediatörlerin sentezini de sa ğ lar. 26Reaktif Oksijen Türleri NADPH oksidaz yoluyla sentezlenir ve mikrop, immün • kompleks, kemokin uyar ı s ı ve fagositik zinciri takiben yap ı l ı r. Süperoksid anyon, hidroksil radikali hücrelerde • yap ı lan major ürünlerdir ve NO ile kombine olarak reaktif nitrojen türlerini olu ş turur. 27Reaktif Oksijen Türleri Lökositteki ROS fagosite edilen mikrobun • öldürülmesinde etkilidir, fakat a ş ı r ı sal ı m ı konakç ı da da hasar yapabilir. Yüksek seviyelerde de ğ i ş ik mekanizmalarla doku • hasar ı ndan sorumludur: (1) vasküler permeabilite art ı m ı yapan endotel hücre hasar ı (2) di ğ er hücre tiplerinde hasar (örn., eritrosit, parankim hücresi) (3) ? 1 -antitrypsin gibi antiproteaz inaktivasyonu. 28Reaktif Oksijen Türleri Serum, doku s ı v ı s ı ve konakç ı hücreleri, oksijen • kaynakl ı radikallerin zararl ı etkisine kar ş ı antioksidan mekanizmalara sahiptir. 29Nitrik Oksit (NO) NO endotel hücrelerinden sal ı nan solübl bir gazd ı r, • vazodilatasyon yapar. Makrofaj ve baz ı beyin hücreleri taraf ı ndan da yap ı l ı r • K ı sa ömürlüdür, yar ı lanma ömrü saniyelerdir. • NO, nitrik oksit sentetaz enzimi ile L-arginin ’ den • sentezlenir. Üç tipi vard ı r: endotelyal (eNOS), nöronal (nNOS) ve inducible (iNOS). 30İ ltihapta NO kaynaklar ve etkileri. Endotel h ü cresi ve makrofajda sentezlenen NO vazodilatasyon yapar ve trombosit ile l ö kosit adezyonunu azalt r, fagositteki NO mikrop i ç in de sitotoksiktir. 31Nitrik Oksit (NO) NO vasküler düz kas ı gev ş etir ve vazodilatasyonu • uyar ı r. NO platelet kümelenmesi ve yap ı ş mas ı n ı azalt ı r, mast • hücresine ba ğ l ı de ğ i ş ik iltihap bulgular ı n ı ve lökosit kümelenmesini inhibe eder. NO ve deriveleri mikrobisidaldir ve böylece • infeksiyonlara kar ş ı konakç ı savunma mediatörüdür. 32Sitokinler ve Kemokinler Sitokinler, pekçok hücre tipinin (aktif lenfosit ve • makrofaj, endotel, epitel ve ba ğ dokusu hücresi) protein ürünüdür ve di ğ er hücrelerin fonksiyonunu düzenler. 33Tümör Nekroz Faktör (TNF) ve İ nterlökin-1 (IL-1) TNF ve IL-1 iltihab ı n iki major sitokinidir. • Aktif makrofajlarca yap ı l ı r. • İ ltihaptaki en önemli etkileri endotel, lökosit ve • fibroblast üzerinedir ve sistemik akut faz reaksiyonlar ı n ı uyar ı r. 34TNF ve IL-1 Endotelde, endotelyal aktivasyon olarak bilinen • de ğ i ş iklik spektrumunu yapar. TNF, bakteryel endotoksin gibi di ğ er uyaranlara • nötrofil cevab ı n ı ş iddetlendirir. 35TNF ve IL-1 TNF ve IL-1 infeksiyon ve hasarla birlikte olan • sistemik akut faz cevab ı yapar. Bu reaksiyonun komponentleri ate ş , letarji, çe ş itli • akut faz proteinlerinin karaci ğ erde sentezi, metabolik y ı k ı m (ka ş eksi), dola ş ı ma nötrofil sal ı m ı ile kortikosteroid sentez ve sal ı m ı d ı r. TNF lipid ve protein mobilizasyonu ile i ş tahta • bask ı lanma yapar. Uzun süreli TNF yap ı m ı baz ı kronik ve neoplastik hastal ı klarda görülen ciddi a ğı rl ı k kayb ı ve anoreksi ile birlikte olan ka ş eksiden sorumludur. 36Kemokinler Kemokinler, özel lökosit tipleri için kemoatraktan • olarak davranan, yap ı sal olarak ili ş kili, küçük (8-10 kD) protein ailesidir. Yakla ş ı k 40 ayr ı kemokin ve 20 farkl ı kemokin reseptörü belirlenmi ş tir. Kemokinlerin iki ana fonksiyonu iltihapta lökosit • toplanmas ı ve lenfoid ve di ğ er dokularda hücrelerin normal anatomik organizasyonudur. 37Kemokinler Baz ı kemokinler iltihabi uyar ı ya cevapta geçici olarak • yap ı l ı r ve iltihap bölgesine lökosit birikimini uyar ı r. Düzenli olarak yap ı lan di ğ er kemokinler farkl ı • anatomik bölgelerdeki dokularda farkl ı hücre tiplerinin fonksiyonunu organize eder. 38Lökositin Lizozomal Enzimleri Nötrofil ve monositlerin lizozomal granülleri akut • iltihabi cevapta etkili çok say ı da molekül içerir. Nötrofillerde iki ana granül tipi vard ı r: • Daha küçük spesifik (sekonder) granüller lizozim, – kollajenaz, jelatinaz, laktoferrin, plazminojen aktivatör, histaminaz ve alkalin fosfataz içerir. Daha büyük azurofil (primer) granüller myeloperoksidaz, – bakterisidal faktör, asit hidrolaz ve bir grup nötral proteaz içerir. 39Lökositin Lizozomal Enzimleri Asit proteazlar bakteri ve fagolizozomdaki art ığı • parçalar. Nötral proteazlar kollajen, bazal membran, fibrin, • elastin ve k ı k ı rdak gibi de ğ i ş ik ekstrasellüler komponentleri parçalama yetene ğ indedir ve iltihaptaki y ı k ı mla birliktedir. Nötral proteazlar kompleman proteini C3 ve C5 ’ i • direkt olarak etkiler, anaflatoksin salar ve kininojenden kinin benzeri peptid yapabilir. 40Lökositin Lizozomal Enzimleri Monosit/makrofaj da hidrolaz, kollajenaz, elastaz, • fosfolipaz ve plazminojen aktivatörü içerir. Bunlar bilhassa kronik iltihabi reaksiyonlarda aktiftir. 41Lökositin Lizozomal Enzimleri Lizozomal enzimlerin hasar yap ı c ı etkileri serum ve • doku s ı v ı lar ı ndaki antiproteazlarla kontrol edilir. Bunlar nötrofil elastaz ı n major inhibitörü ? 1 - • antitripsin ve ? 2 -makroglobulin içerir. Bu inhibitörlerin yetmezli ğ i devaml ı lökosit proteaz • aktivasyonu ve sonuçta lökosit toplanan bölgede doku y ı k ı m ı nedenidir. Örne ğ in, akci ğ erde ? 1 - antitripsin yetmezli ğ i ciddi panasiner amfizem nedenidir. 42Nöropeptidler Substance P ve nörokinin A, vazoaktif aminler gibi, • iltihabi cevab ı ba ş latabilen küçük moleküllerdir. Duyu sinirleri ve lökositten sal ı n ı r. A ğ r ı sinyalini iletir, kan bas ı nc ı n ı düzenler, endokrin • hücre sekresyonunu uyar ı r ve vasküler permeabiliteyi art ı r ı r. 43Plazma Protein Kaynakl Mediat ö rler Hageman faktörü ile aktive edilen birbiri ile • ili ş kili üç sistem vard ı r: 1. Kompleman sistemi 2. Kinin sistemi 3. P ı ht ı la ş ma-fibrinolitik sistem 44Kompleman Sistemi Kompleman sistemi, yirmiden fazla proteinden olu ş ur • (C1-C9), mikrobik ürünlere kar ş ı immünite ve iltihapta önemli görev üstlenir. Kompleman aktivasyonunda farkl ı kompleman y ı k ı m • ürünleri aç ığ a ç ı kar, bunlar vasküler permeabilite art ı m ı , lökosit kemotaksisi ve opsonizasyonda etkilidir. 45Kompleman Sistemi Kompleman komponentleri plazmada inaktif formda • bulunur ve ço ğ u kendilerine proteolitik aktivite kazand ı racak proteoliz ile aktifle ş ir. Kompleman aktivasyonunda kritik ad ı m C3 • komponentinin proteolizidir. 46Kompleman Sistemi C3 parçalanmas ı üç yolla olur: • Klasik yol, – Alternatif yol, – Lektin yolu. – Üç yolun hepsinde C3 ’ü C3a ve C3b ’ ye parçalayan C3 • konvertaz aktivitesi gereklidir. 47Kompleman sistemi aktivasyon ve fonksiyonlar . Farkl yollarla kompleman aktivasyonu C3 par ç alanmas na yol a ç ar. Kompleman sistemi fonksiyonlar C3 y k m ü r ü nleri, di ğer kompleman proteinleri ve membran atak kompleks ile yap l r. 48Kompleman Sistemi Kompleman kaynakl ı faktörler akut iltihapta bir grup • olay ı tetikler : İ ltihap, – Fagositoz – Hücre lizisi. – 49Kompleman Sistemi Kompleman komponentleri aras ı nda C3a ve C5a en • önemli iltihabi mediatördür. C3a ve C5a iltihabi eksudadaki de ğ i ş ik proteolitik enzimlerle parçalan ı r. Böylece kompleman ı n kemotaktik etkisi, kontrol alt ı na al ı n ı r. Kompleman aktivasyonu, hücreye ba ğ l ı ve dola ş an • regülatör proteinlerle s ı k ı ca kontrol edilir. Farkl ı regülatör proteinler aktif kompleman parçalar ı n ı n olu ş umunu inhibe eder veya hücrede biriken parçalar ı al ı r. 50P ı ht ı la ş ma ve Fibrinolitik Sistem İ ltihapta dola ş an mediatörlerin yap ı m ı ndaki santral olay • Hageman faktörü aktivasyonudur. Aktif Hageman faktörü (faktör XIIa) iltihabi cevab ı ilgilendiren üç sistemi ba ş lat ı r: (1) kinin sistemi, vazoaktif kininleri yapar (2) p ı ht ı la ş ma sistemi, iltihapta etkili olan trombin, fibrinopeptid ve faktör X ’ u aktive eder (3) fibrinolitik sistem, plazmini olu ş turur ve trombini inaktive eder 51P ı ht ı la ş ma ve Fibrinolitik Sistem Hageman faktör karaci ğ erde sentezlenen bir • proteindir ve endotel hasar ı bölgesinde kollajen, bazal membran veya aktif plateletlerle kar ş ı la ş ana kadar inaktif halde dola ş ı r. Yüksek moleküler a ğı rl ı kl ı kininojen (HMWK) • kofaktörü ile ş ekil de ğ i ş tirir ve kinin ve p ı ht ı la ş ma sistemindeki çok say ı da proteini parçalayan aktif serin merkezi ortaya ç ı kar. 52P ı ht ı la ş ma ve Fibrinolitik Sistem İ ltihap de ğ i ş ik koagulasyon faktörlerinin • yap ı m ı n ı art ı r ı r, endotel yüzeyini pro- trombogenik yapar, antikoagulan mekanizmalar ı inhibe eder. Aksine p ı ht ı la ş ma ürünü olan trombin, iltihab ı • uyaran aktivite gösterir. 53Kinin Sistemi Kininler, kallikrein ad ı n ı alan spesifik proteaz etkisiyle • plazma proteinini kininojenden kaynaklanan vazoaktif peptidlerdir. Kinin sistemi aktivasyonu, dola ş ı mdaki • prekürsörlerinden yüksek moleküler a ğı rl ı kl ı bradikinin yap ı m ı ile sonlan ı r. Bradikinin vasküler permeabiliteyi art ı r ı r, düz kas • kontraksiyonu ve kan damar ı dilatasyonu yapar. Deriye verildi ğ inde a ğ r ı nedenidir. • 54Kinin Sistemi Kininler dola ş an kanda çok k ı sa yar ı lanma ömrüne • sahiptir, kininazlarla h ı zla inaktive olur. Ara ürün olan kallikrein nötrofil için kemotaktiktir. • Ayn ı zamanda Hageman faktörünün güçlü aktivatörüdür ve böylece kinin ve p ı ht ı la ş ma sistemi aras ı nda ba ğ olu ş turur. Kallikrein C5 ’ i kemoatraktan ürün olan C5a ’ ya • parçalar. 5556