1 - Tıbbi Farmakoloji İnsulin İnsulin İnsulin Dr. Hasan Basri Ulusoy Dr. Hasan Basri Ulusoy İnsulin İnsulin • • 51 aa içeren iki peptid zincirine 51 aa içeren iki peptid zincirine sahip protein yapıda bir sahip protein yapıda bir hormondur hormondur Salgılanma Salgılanma • • Bazal ve uyarı sonucu insulin Bazal ve uyarı sonucu insulin salgılanması olmaktadır salgılanması olmaktadır • • En önemli uyaran glukozdur En önemli uyaran glukozdur – – Plazma glukozu normalde 90 Plazma glukozu normalde 90- -120 120 mg/dl dir mg/dl dir Salgılanma Salgılanma • • Mannoz gibi diğer şekerler, Mannoz gibi diğer şekerler, lösin ve arjinin gibi bazı aa ler, lösin ve arjinin gibi bazı aa ler, yag asidleri, mide yag asidleri, mide- -barsak barsak hormonları, vagal uyarı gibi hormonları, vagal uyarı gibi diğer faktörler de salgıyı uyarır diğer faktörler de salgıyı uyarır Salgılanma Salgılanma • • İnsülin İnsülin, , parsiyel parsiyel ekzositozla ekzositozla hücreden hücreden salgılanır. Beraberinde salgılanır. Beraberinde Zn Zn++ ve ++ ve ekimolar ekimolar miktarda C miktarda C peptidi peptidi salgılanır salgılanır • • Plazma yarılanma ömrü 5 Plazma yarılanma ömrü 5- -6 dakikadır 6 dakikadır Yıkım Yıkım • • Başta Başta karaciğer karaciğer olmak üzere olmak üzere böbrek böbrek ve ve çizgili kaslarda çizgili kaslarda ve diğer hedef ve diğer hedef yapılarda yıkılır. yapılarda yıkılır. • • Pankreastan salgılandıktan sonra Pankreastan salgılandıktan sonra KC’den ilk geçişinde yaklaşık %50’si KC’den ilk geçişinde yaklaşık %50’si hepatositlerde tutulur ve yıkılır hepatositlerde tutulur ve yıkılır • • Dışarıdan uygulanan insulinin %60 ı Dışarıdan uygulanan insulinin %60 ı böbreklerde böbreklerde yıkılır yıkılır Yıkım Yıkım • • İnsülin İnsülin yıkılmasında reseptör yıkılmasında reseptör aracılı aracılı endositoz endositoz ( (internalizasyon internalizasyon) ) rol oynar rol oynar • • Hücre içindeki Hücre içindeki enzimatik enzimatik yıkımında birçok enzim rol oynar, yıkımında birçok enzim rol oynar, en önemlisi en önemlisi “ “glutatyon glutatyon insülin insülin transhidrojenaz transhidrojenaz” ” dır. dır. İnsulin İnsulin in Elde Edilmesi in Elde Edilmesi • • Domuz, sığır pankreasından Domuz, sığır pankreasından saflaştırılmak suretiyle saflaştırılmak suretiyle • • Domuz insulininin insan insulininden Domuz insulininin insan insulininden farklı olan aa rezidüsü insan farklı olan aa rezidüsü insan insulininde olan rezidü ile insulininde olan rezidü ile değiştirilerek ( değiştirilerek (yarı sentetik insan yarı sentetik insan insülini veya enzim insülini veya enzim- -modifiye domuz modifiye domuz insülini denir) insülini denir) İnsulin İnsulin in Elde Edilmesi in Elde Edilmesi • • DNA Rekombinasyon teknolojisiyle DNA Rekombinasyon teknolojisiyle insan insulininin elde edilmesi insan insulininin elde edilmesi – – İnsan pro İnsan pro- -insulin geni E.Coli ye ya da insulin geni E.Coli ye ya da bazı mantarlara verilerek bu bazı mantarlara verilerek bu organizmaların insulin üretmesi sağlanır organizmaların insulin üretmesi sağlanır – – domuz insüline göre daha az etkindir. domuz insüline göre daha az etkindir. – – immünojenisitesi daha düşükdür immünojenisitesi daha düşükdür İnsulin’in Birimi İnsulin’in Birimi 1 ünite insülin 1 ünite insülin Aç bırakılmış 2 kg ağırlığındaki Aç bırakılmış 2 kg ağırlığındaki tavşanda glisemiyi 120 tavşanda glisemiyi 120 mg/dl’den 45 mg/dl’ye düşüren mg/dl’den 45 mg/dl’ye düşüren insülin miktarı insülin miktarı 24 Ü = 1 mg 24 Ü = 1 mg İnsulin Preperatları İnsulin Preperatları • • İnsülin GİS’te parçalandığı için sadece İnsülin GİS’te parçalandığı için sadece parenteral kullanılır. Acil durumlar parenteral kullanılır. Acil durumlar dışında sadece cilt altı verilirler dışında sadece cilt altı verilirler • • Etki sürelerine göre gruplanabilirler: Etki sürelerine göre gruplanabilirler: – – Kısa Etkili İnsulin Preperatları Kısa Etkili İnsulin Preperatları – – Orta Etkili İnsulin Preperatları Orta Etkili İnsulin Preperatları – – Uzun Etkili İnsulin Preperatları Uzun Etkili İnsulin Preperatları Kısa Etkili İnsulin Preperatları Kısa Etkili İnsulin Preperatları • • Nötral Regüler İnsulin Nötral Regüler İnsulin (Çözünür İnsulin) (Çözünür İnsulin) – – Modifiye edilmemiş insulindir Modifiye edilmemiş insulindir • • Bayağı insulindir Bayağı insulindir – – Berraktır Berraktır – – İ.V. Kullanılabilen tek insulin İ.V. Kullanılabilen tek insulin preperatıdır, İ.M de kullanılabilir preperatıdır, İ.M de kullanılabilir – – Acil durumlarda ve ameliyatlarda Acil durumlarda ve ameliyatlarda tercih edilir tercih edilir Kısa Etkili İnsulin Preperatları Kısa Etkili İnsulin Preperatları • • Nötral Regüler İnsülin Nötral Regüler İnsülin – – S.c. uygulama sonrası 15 S.c. uygulama sonrası 15- -30 30 dakikada etki başlar, 2 dakikada etki başlar, 2- -3 saatte 3 saatte zirve etki oluşur, 5 zirve etki oluşur, 5- -8 saat sonra 8 saat sonra etki kaybolur etki kaybolur – – İ.v uygulama sonlandırıldığında etki 30 İ.v uygulama sonlandırıldığında etki 30 dakikada sona erer dakikada sona erer – – Modifiye insulin preperatları ile her Modifiye insulin preperatları ile her oranda karıştırılabilir oranda karıştırılabilir Kısa Etkili İnsulin Preperatları Kısa Etkili İnsulin Preperatları • • İnsulin İnsulin lispro lispro, , İnsulin İnsulin aspart aspart, , İnsulin İnsulin glulisin glulisin – – İnsulin İnsulin analoglarıdır analoglarıdır • • İnsan İnsan insulininin insulininin belirli belirli aa aa leri leri yerine yerine başkalarını sokmak suretiyle elde edilirler başkalarını sokmak suretiyle elde edilirler – – Etki daha çabuk başlar Etki daha çabuk başlar – – Etki daha kısa sürer Etki daha kısa sürer – – Hipoglisemi biraz daha az görülür Hipoglisemi biraz daha az görülür – – Yemeklerden hemen önce uygulanabilir Yemeklerden hemen önce uygulanabilir Kısa Etkili İnsulin Preperatları Kısa Etkili İnsulin Preperatları • • Semilente İnsulin Semilente İnsulin – – İnsulinin çinkolu süspansiyonlarına İnsulinin çinkolu süspansiyonlarına lente lente denir denir – – Etki süresi daha uzundur Etki süresi daha uzundur – – Sadece diğer lente insulinlerle ve Sadece diğer lente insulinlerle ve regüler insulinle karıştırılabilir regüler insulinle karıştırılabilir Kısa Etkili İnsulin Preperatları Kısa Etkili İnsulin Preperatları • • İnhale İnhale İnsulin İnsulin – – İnhalasyonla İnhalasyonla uygulanmak için toz halde uygulanmak için toz halde hazırlanmış hazırlanmış rekombine rekombine insan insan insulinidir insulinidir. . – – Akciğer yan etkileri iyi bilinmediğinden Akciğer yan etkileri iyi bilinmediğinden çocuklarda, astım ve diğer akciğer çocuklarda, astım ve diğer akciğer hastalığı olanlarda, sigara içenlerde hastalığı olanlarda, sigara içenlerde kullanımı kullanımı uygun değildir uygun değildir Orta Etkili İnsulin Preperatları Orta Etkili İnsulin Preperatları • • Etkileri injeksiyondan 2 saat Etkileri injeksiyondan 2 saat sonra başlar ve 18 sonra başlar ve 18- -24 saat 24 saat kadar sürer. kadar sürer. – – İzofan İnsulin (NPH İnsulin) İzofan İnsulin (NPH İnsulin) – – Karma Lente İnsulin Karma Lente İnsulin Orta Etkili İnsulin Preperatları Orta Etkili İnsulin Preperatları • • İzofan İnsulin İzofan İnsulin – – Protaminli insulin süspansiyonudur Protaminli insulin süspansiyonudur – – En sık kullanılan modifiye insulindir En sık kullanılan modifiye insulindir Orta Etkili İnsulin Preperatları Orta Etkili İnsulin Preperatları • • Karma Lente İnsulin Karma Lente İnsulin – – Semilente insulin (%30) ile Semilente insulin (%30) ile Ultralente insulinin (%70) Ultralente insulinin (%70) karışımıdır karışımıdır – – Protamin içermediği için alerjik Protamin içermediği için alerjik reaksiyonlar daha az görülür reaksiyonlar daha az görülür Uzun Etkili İnsulin Preperatları Uzun Etkili İnsulin Preperatları • • Ultralente İnsulin Ultralente İnsulin (Türkiye de mevcut değildir) (Türkiye de mevcut değildir) – – Etki 7 saat sonra başlar, 8 Etki 7 saat sonra başlar, 8- -14 saat 14 saat sonra zirve yapar 25 sonra zirve yapar 25- -36 saat sonra 36 saat sonra biter biter – – Protamin içermediği için alerjik Protamin içermediği için alerjik reaksiyonlar daha az görülür reaksiyonlar daha az görülür • • Protamin Çinko İnsulin Protamin Çinko İnsulin (Türkiye de mevcut değildir) (Türkiye de mevcut değildir) – – Etki 7 saat sonra başlar, 16 Etki 7 saat sonra başlar, 16- -18 saat 18 saat sonra zirve yapar 32 sonra zirve yapar 32- -36 saat sonra 36 saat sonra biter biter Uzun Etkili İnsulin Preperatları Uzun Etkili İnsulin Preperatları • • İnsulin glarjin ve insulin detemir İnsulin glarjin ve insulin detemir – – Uzun etkili insan insulini Uzun etkili insan insulini analoglarıdır, analoglarıdır, – – İnsulin glarjin günde bir kez, İnsulin glarjin günde bir kez, insulin detemir günde 1 insulin detemir günde 1- -2 kez 2 kez verilir verilir Etkide Doza Bağlı Değişim Etkide Doza Bağlı Değişim • • Yüksek dozlarda uygulanan insulin Yüksek dozlarda uygulanan insulin preperatları (regüler, NPH, lente ve preperatları (regüler, NPH, lente ve ultralente insulinler) daha geç ultralente insulinler) daha geç emilmeye başlar, zirve etki daha emilmeye başlar, zirve etki daha şiddetli olur, etki daha uzun sürer şiddetli olur, etki daha uzun sürer • • Uygulanacak dozun farmakokinetik Uygulanacak dozun farmakokinetik özellikleri iyi bilinmelidir özellikleri iyi bilinmelidir İnsulinlerin Karıştırılması İnsulinlerin Karıştırılması • • Regüler insulin ve modifiye insulin Regüler insulin ve modifiye insulin preperatları belirli oranlarda preperatları belirli oranlarda (90:10, (90:10, 80:20....50:50 vb 80:20....50:50 vb.) .) aynı injektör aynı injektör içerisinde karıştırılarak cilt altına içerisinde karıştırılarak cilt altına injekte edilebilir injekte edilebilir • • Önceden karıştırılmış (premixed) Önceden karıştırılmış (premixed) insülin müstahzarları da vardır insülin müstahzarları da vardır İnsulinlerin Karıştırılması İnsulinlerin Karıştırılması • • Her hasta için uygun kombinasyon Her hasta için uygun kombinasyon belirlenmelidir belirlenmelidir • • Doz kademeli olarak artırılarak Doz kademeli olarak artırılarak ayarlanmalı, hipoglisemiye dikkat ayarlanmalı, hipoglisemiye dikkat edilmelidir edilmelidir İnsulin Kartuş ve “Kalem” leri İnsulin Kartuş ve “Kalem” leri • • İnsulinin bir kartuşla içine konulduğu İnsulinin bir kartuşla içine konulduğu ve istenen dozun ölçülmesine olanak ve istenen dozun ölçülmesine olanak veren injeksiyon araçları (“kalem”) veren injeksiyon araçları (“kalem”) kullanım kolaylığı sağlar kullanım kolaylığı sağlar Hipoglisemi Hipoglisemi - -İnsüline bağımlı diyabetlilerdeki İnsüline bağımlı diyabetlilerdeki tüm ölümlerin % 3 tüm ölümlerin % 3- -5’i 5’i hipoglisemi hipoglisemi komasına bağlıdır. komasına bağlıdır. - -Asemptomatik koma, gece uyku Asemptomatik koma, gece uyku sırasında görülebilir. sırasında görülebilir. - -Besin Besin- -egzersiz dengesizliği, egzersiz dengesizliği, yemeğin atlanması, olağan dışı yemeğin atlanması, olağan dışı egzersiz ve alkol alınması egzersiz ve alkol alınması hipogliseminin en sık nedenleridir. hipogliseminin en sık nedenleridir. İnsülin Tedavisinin Yan Tesirleri İnsülin Tedavisinin Yan Tesirleri Belirtiler kan glukoz düzeyinin düşme Belirtiler kan glukoz düzeyinin düşme hızına göre değişir hızına göre değişir • • 50 50- -60 mg/dl’ın altına inmesi belirti 60 mg/dl’ın altına inmesi belirti verir. verir. • • 35 mg/dl’nin altında konvülsiyon 35 mg/dl’nin altında konvülsiyon görülür görülür Hipoglisemi Hipoglisemi Hipoglisemi Hipoglisemi • • SSS’nin ana yakıtı plazma SSS’nin ana yakıtı plazma glukozudur, SSS glukoz sentez glukozudur, SSS glukoz sentez edemez, ancak birkaç dakikalık edemez, ancak birkaç dakikalık ihtiyacı karşılayacak kadar glukoz ihtiyacı karşılayacak kadar glukoz depolayabilir depolayabilir • • Bu nedenle beyin, Bu nedenle beyin, hipoglisemi hipoglisemiye ye çok duyarlıdır ve kısa sürede işlev çok duyarlıdır ve kısa sürede işlev bozukluğu ve beyin ölümü bozukluğu ve beyin ölümü gelişebilir gelişebilir - - Terleme, titreme, çarpıntı, Terleme, titreme, çarpıntı, taşikardi, taşikardi, anksiyete anksiyete, sinirlilik, bazen , sinirlilik, bazen kan basıncı yükselmesi gibi sempatik kan basıncı yükselmesi gibi sempatik hiperaktivite hiperaktivite bulguları bulguları - -Açlık hissi, halsizlik, Açlık hissi, halsizlik, başağrısı başağrısı, , mental mental konfüzyon konfüzyon, abuk sabuk , abuk sabuk konuşma, görme bulanıklığı, konuşma, görme bulanıklığı, diplopi diplopi gibi S.S.S. belirtileri, gibi S.S.S. belirtileri, - -En sonunda En sonunda konvülsiyonlar konvülsiyonlar ve koma ve koma gelişir gelişir Hipoglisemi Belirtileri Hipoglisemi Belirtileri Allerjik reaksiyon Allerjik reaksiyon • • İnjeksiyon yerinde lokal oluşur İnjeksiyon yerinde lokal oluşur • • Sistemik alerjik reaksiyon nadir ve hafif Sistemik alerjik reaksiyon nadir ve hafif olur, anaflaktik şok çok nadirdir olur, anaflaktik şok çok nadirdir • • Geçici olarak insulin tedavisi görecek Geçici olarak insulin tedavisi görecek hastalarda en az antijenik olan insan hastalarda en az antijenik olan insan insulini kullanılmalıdır insulini kullanılmalıdır İnsülin Tedavisinin Yan Tesirleri İnsülin Tedavisinin Yan Tesirleri Lipodistrofi Lipodistrofi Lipoatrofi şeklinde olur Lipoatrofi şeklinde olur Lokal immun reaksiyona bağlı olduğu Lokal immun reaksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir düşünülmektedir Belirli bir yere tekrarlanarak insülin Belirli bir yere tekrarlanarak insülin enjeksiyonu yapıldığında ciltaltı yağ enjeksiyonu yapıldığında ciltaltı yağ dokusunun atrofiye uğraması sonucu dokusunun atrofiye uğraması sonucu orada bir çukurluk meydana gelir orada bir çukurluk meydana gelir Bazı hastalarda ise lipohipertrofiye Bazı hastalarda ise lipohipertrofiye bağlı lipom meydana gelir bağlı lipom meydana gelir İnsülin Tedavisinin Yan Tesirleri İnsülin Tedavisinin Yan Tesirleri Lipodistrofi Lipodistrofi - -Aynı yere sık olarak injeksiyon Aynı yere sık olarak injeksiyon yapılmaması ve inj. yerinin sürekli yapılmaması ve inj. yerinin sürekli olarak değiştirilmesi gerekir olarak değiştirilmesi gerekir - -İnjeksiyonlar genellikle üstkol, uyluk, İnjeksiyonlar genellikle üstkol, uyluk, kalça ya da karna yapılır kalça ya da karna yapılır - -Yüksek derecede saflaştırılmış veya Yüksek derecede saflaştırılmış veya insan insülini preparatlarında bu yan insan insülini preparatlarında bu yan tesir insidensi düşük olmaktadır tesir insidensi düşük olmaktadır Kilo alma Kilo alma Anabolik etkiye bağlıdır Anabolik etkiye bağlıdır Görme bozukluğu Görme bozukluğu (presbiyopi): uzun süre (presbiyopi): uzun süre yüksek glisemi ile yaşamış kişilerin yüksek glisemi ile yaşamış kişilerin insüline tedavisi sonrasında gözde insüline tedavisi sonrasında gözde osmotik denge bozulur. Lensin kırıcılığı osmotik denge bozulur. Lensin kırıcılığı değişir, birkaç haftada kendiliğinden değişir, birkaç haftada kendiliğinden geçer. geçer. Yüzde ve ayakta ödem Yüzde ve ayakta ödem Yüksek gliseminin Yüksek gliseminin birden düşürülmesi sonucu plazmanın birden düşürülmesi sonucu plazmanın osmolalitesinin değişmesi nedeniyle osmolalitesinin değişmesi nedeniyle oluşur. oluşur. İnsülin Tedavisinin Yan Tesirleri İnsülin Tedavisinin Yan Tesirleri İnsulin Direnci İnsulin Direnci • • Tip II diyabette veya bazı nadir D.M Tip II diyabette veya bazı nadir D.M tiplerinde doğal olarak veya hastaların tiplerinde doğal olarak veya hastaların insülinle tedavisi sırasında zamanla insülinle tedavisi sırasında zamanla ortaya çıkan, kanda İgG tipi anti ortaya çıkan, kanda İgG tipi anti- -insülin insülin antikor oluşmasıyla karakterize bir antikor oluşmasıyla karakterize bir durumdur. durumdur. • • Günlük insülin ihtiyacı 200 Ü’nin üstüne Günlük insülin ihtiyacı 200 Ü’nin üstüne çıkmışsa insülin direncinden söz edilir. çıkmışsa insülin direncinden söz edilir. Nadiren 5.000 ü insülin verilmesini Nadiren 5.000 ü insülin verilmesini gerektirecek kadar bir rezistans gerektirecek kadar bir rezistans gelişebilmektedir gelişebilmektedir İnsulin Direnci İnsulin Direnci • • Yüksek derecede saflaştırılmış Yüksek derecede saflaştırılmış domuz insülini ve insan insülini domuz insülini ve insan insülini preparatlarına karşı rezistans preparatlarına karşı rezistans gelişimi az olur. gelişimi az olur. • • Tedavide glikokortikoid örneğin Tedavide glikokortikoid örneğin prednizon 40 prednizon 40- -60 mg/gün gibi yüksek 60 mg/gün gibi yüksek dozda kullanılır. dozda kullanılır. Şafak Fenomeni Şafak Fenomeni • • İnsülin tedavisi altındaki tip I ve tip II İnsülin tedavisi altındaki tip I ve tip II diyabetlilerde sabah erken saatlerde diyabetlilerde sabah erken saatlerde ortaya çıkan geçici hiperglisemi ortaya çıkan geçici hiperglisemi durumudur. durumudur. • • İnsuline karşı dokuların duyarlılığının İnsuline karşı dokuların duyarlılığının sabah saatlerinde azalması olayıdır sabah saatlerinde azalması olayıdır • • İnsüline bağlı bir yan tesir değildir. İnsüline bağlı bir yan tesir değildir. Tedavi için akşam insülin dozu artırılır. Tedavi için akşam insülin dozu artırılır. Şafak Fenomeni Şafak Fenomeni • • Sabah meydana gelen “gece Sabah meydana gelen “gece hipoglisemisine bağlı” hiperglisemi hipoglisemisine bağlı” hiperglisemi ile karıştırmamak gerekir ile karıştırmamak gerekir – – Bu durumda ise insulinin dozunu Bu durumda ise insulinin dozunu azaltmak gerekir azaltmak gerekir