4 - Tıbbi Patoloji İyileşme ve Onarım İ Y İ LE Ş ME VE ONARIM Dr. Tahir E. PATIRO Ğ LU2 Onar m Organizmin ya ş am n s ü rd ü rebilmesi, hasar • onar m yetene ğ ine ba ğ l d r. Onar m, hasardan sonra dokunun yap ve • fonksiyonunun geri d ö nmesidir. Bu olay iki şekilde olur: Baz dokular hasarl komponenti yeniler ve normale – d ö ner, bu olaya rejenerasyon denir. Hasarl doku tamamen yenilenemezse veya – destekleyen yap lar ciddi hasar g ö rm üş se, onar m ba ğ dokusu y ö n ü nde olur, bu olaya skar olu şumu ile sonlanan iyile şme denir.Rejenerasyon K üçü k ve b ü y ü k defekt meydana getiren hasarda • kaybolan doku, hasarl dokunun normal elementlerinin proliferasyonu ve kaybolan h ü crelerin yerini almas ile sonlan rsa, olay rejenerasyon olarak bilinir. Ba ş ar l rejenerasyon iki fakt ö re ba ğ l d r: • Kaybolan h ü creler farks z h ü creleri meydana getirme 1. yetene ğ inde olmal d r. Organ veya dokunun alttaki ç at s veya destekleyici 2. stromas d ü zenli şekilde korunmal d r. 34 Fibrozis Fibrozis terimi, akci ğ er, karaci ğ er, b ö brek ve • di ğ er organlarda kronik iltihap sonras ve myokardda yayg n iskemik nekroz (infarkt ü s) sonras a ş r kollajen birikimini tan mlar. Fibrozis, iltihabi eksudan n bulundu ğ u doku • aral ğ nda geli ş irse, organizasyon ad n al r.5 Bu b ö l ü mde ö nce h ü cre proliferasyonu, • doku homeostaz nda k ö k h ü crelerin rol ü , onar m ilgilendiren farkl h ü cre tiplerinin proliferasyonunda b ü y ü me fakt ö rlerinin rol ü tart ş lacakt r. Bu b ö l ü mler rejenerasyonun baz bulgular • ve skar olu şumu ile iyile şmenin birlikte oldu ğ u bir ö rnek olan deride yara iyile şmesinin anlat m ile tamamlanacakt r.6 H ü cre Proliferasyonunun Kontrol ü Doku onar m s ras nda ç e şitli h ü cre tipleri • prolifere olur. Bunlar hasarl dokunun kal nt lar (normal yap n n restorasyonu i ç in), vask ü ler endotel h ü creleri (onar m olay n n ihtiyac olan besinleri getirmek ü zere yeni damar olu şturur) ve fibroblastlar (rejenerasyonla doldurulamayan defektleri dolduracak skar olu şturacak fibr ö z doku kayna ğ ) i ç erir.7 H ü cre toplulu ğ unun normal b ü y ü kl ü ğ ü h ü cre • proliferasyonu, apoptozla h ü cre ö l ü m ü ve k ö k h ü crelerden yeni farkl la şm ş h ü crelerin olu şumu aras ndaki dengeyle belirlenir. Ö nce h ü cre proliferasyonu ve k ö k h ü cre ve sonra • farkl dokular n b ö l ü nme ve kendini yenileme kapasitelerini tart şaca ğ z. H ü cre Proliferasyonunun Kontrol üH ü cre Siklusu Fizyolojik h ü cre b ö l ü nmesi (onar mdaki • gibi) ve patolojik proliferasyonu (kanserdeki gibi) anlamak i ç in h ü cre siklusu ve reg ü lasyonunu bilmek ö nemlidir. Burada h ü cre siklusu ve kontrol • mekanizmalar n n ana bulgular k saca ö zetlenecektir. 89 H ü cre Siklusu H ü cre proliferasyonundaki anahtar olay DNA • replikasyonu ve mitozdur. Bu iki olay denetleyen olaylar s ras h ü cre siklusu olarak bilinir. H ü cre siklusu, b ü y ü me d ü zenlenmesinde merkezi • rol oynar, bu nedenle olaylar n d ü zenini ve bir a şamadan di ğ erine ge ç i şi d ü zenleyen pozitif ve negatif ç e şitli kontrol mekanizmalar i ç erir.10 H ü cre pop ü lasyonu ve siklus evreleri. H ü cre siklus evreleri (G 0 , G 1 , S, G 2 ve M), G 1 k s tlama noktas ve G 1 /S ve G 2 /M kontrol noktalar . Baz h ü cre pop ü lasyonlar s ü rekli siklus i ç inde yer al p prolifere olurken ( ö rn., epidermis, GI epitel), di ğerleri sessiz kal r (G 0 ’ da), fakat h ü cre siklusa girebilir ( ö rn., hepatosit); kal c h ü crelerin ( ö rn., n ö ron ve kardiyak miyosit) proliferasyon yetene ği yoktur. 11 Dokular n Ç o ğ alma Kapasitesi Dokular n kendilerini onarma yetenekleri, kritik • olarak intrinsik proliferatif kapasitelerine ba ğ l d r. Bu kriterlere g ö re v ü cuttaki dokular üç gruba ayr l r: S ü rekli b ö l ü nen dokular – Stabil dokular – Kal c dokular –12 S ü rekli B ö l ü nen Dokular Bu dokular n h ü creleri (labil dokular) devaml d ö k ü l ü r ve • k ö k h ü cre mat ü rasyonu ve mat ü r h ü cre proliferasyonu ile yerine konur. Labil h ü creler; kemik ili ğ i hemopoetik h ü creleri, y ü zey • epitelinin ç o ğ unlu ğ u (deri, a ğ z bo şlu ğ u, vajen ve serviksin yass epiteli), ekzokrin organlar (t ü kr ü k bezi, pankreas, safra kanal ) drene eden kanallar n k ü bik epiteli, gastrointestinal kanal, uterus ve fallop t ü plerinin kolumnar epiteli, ü riner kanal n de ğ i şici epitelini kapsar.13 Stabil Dokular Bu dokunun h ü creleri sessizdir (h ü cre siklusunun G 0 • evresindedir) ve normalde minimal ç o ğ alma kapasitesindedir. Ancak hasar veya doku kayb na cevapta h ü creler proliferasyon yetene ğ i g ö sterir. Stabil h ü creler karaci ğ er, b ö brek ve pankreas gibi solid • dokular n parankimini olu şturur. Ayn zamanda endotel h ü cresi, fibroblast ve d ü z kas • h ü cresi bu gruptad r ve bu h ü crelerin proliferasyonu yara iyile şmesinde ö nemlidir. Karaci ğ er d ş ndaki stabil h ü crelerin hasar sonras • rejeneratif kapasitesi s n rl d r.14 Kal c Dokular Bu dokular n h ü creleri terminal diferansiyedir ve do ğ umdan sonra • prolifere olmazlar. N ö ronlar n ç o ğ u ve kalp kas bu gruba girer. B ö ylece, beyin veya kalp hasar geri d ö n üş s ü zd ü r ve skarla sonlan r, çü nki n ö ronlar ve kalp myozitleri b ö l ü nemez. Eri şkin beyninde baz sahalarda s n rl k ö k h ü cre ç o ğ alma ve • diferansiyasyonunun oldu ğ u ve kalp kas h ü crelerinin myokard nekrozundan sonra prolifere olabildi ğ ini g ö steren baz bulgular vard r. İ skelet kas genellikle kal c doku olarak s n fland r l r, fakat • endomisial k l fa yak n satellit h ü crelerde rejeneratif kapasite bulunmaktad r. Kal c dokularda onar m tipik olarak skar olu şumu ile olmaktad r. •15 K ö k H ü creler S ü rekli b ö l ü nen dokular n ç o ğ unda mat ü r h ü creler • terminal diferansiyedir ve k sa ö m ü rl ü d ü r. Dokuda mat ü r h ü cre ö l ü nce, k ö k h ü creden kaynaklanan h ü cre diferansiyasyonu ile yenilenir. B ö ylece bu dokularda k ö k h ü cre replikasyon ve diferansiyasyonu ile mat ü r, tam diferansiye h ü cre aras nda homeostatik denge vard r. B ö yle ili şki ö zellikle ç ok katl deri epiteli ve epitelin bazal • tabakas na yak n belirlenen k ö k h ü crelerin bulundu ğ u gastrointestinal kanalda belirgindir. H ü creler epitelin ü st katlar na do ğ ru g öç erken, progressif olarak diferansiye olur, sonu ç ta ö l ü r ve doku y ü zeyinden d ö k ü l ü r.16 K ö k H ü creler K ö k h ü creler iki ö nemli ö zellik ile karakterizedir: • kendini yenileme kapasitesi ve asimetrik replikasyon. K ö k h ü crenin asimetrik replikasyonu, her h ü cre • b ö l ü nmesinden sonra baz lar diferansiyasyon yoluna girerken, kalanlar n kendini yenileme kapasitesini muhafaza etmesidir. Multipl h ü cre ç izgisinde ç o ğ alma yetene ğ indeki k ö k • h ü creleri (pluripotent k ö k h ü cresi) embriyodan izole edilebilir ve embriyonik k ö k h ü cresi (ES) ad n al r.17 K ö k H ü creler Ancak, kemik ili ğ i ve eri şkinin de ğ i şik di ğ er dokular nda • mevcut k ö k h ü crelerin multipl ç izgi olu şturma yetene ğ i, yak nlarda tan mlanm şt r. Bu h ü crelere doku k ö k h ü cresi veya eri şkin k ö k h ü cresi denir. Kemik ili ğ i k ö k h ü creleri ç ok geni ş diferansiyasyon • yetene ğ i ile ya ğ , k k rdak, kemik, endotel ve kas dokusu olu şturabilir. Bu geli şim esnekli ğ i transdiferansiyasyon sonucudur ve diferansiyasyondaki de ğ i şim, ö zel tipe y ö nlendirilmi ş ö nc ü l h ü crelerle olmaktad r.18 K ö k H ü creler Rejeneratif t bb n yeni alan , ES veya eri şkin k ö k h ü cre • kullanarak hasarlanan organ n rejenerasyon ve repop ü lasyonunun ger ç ekle ştirilmesidir. Bu alandaki en heyecan verici geli şme terap ö tik klonlama • olarak bilinen k ö k h ü cre tedavisidir. K ö k h ü cre kullan larak yap lan di ğ er terap ö tik i şlemler, • hasarl sahaya k ö k h ü crelerin nakli, kemik ili ğ inden k ö k h ü crenin mobilizasyonu ve hasarl dokuya bol miktarda diferansiye h ü cre aktarabilmek i ç in k ö k h ü cre k ü lt ü r sistemlerinin kullan lmas d r. 19 H ü cre tedavisi i ç in embriyonik k ö k h ü cre terap ö tik klonlama basamaklar . Bu i ş lemde hastan n diploid h ü cre nukleusu, ç ekirdeksiz oosit i ç ine yerle ş tirilir. Oosit aktifle ş ir, zigot b ö l ü n ü r ve don ö r DNA ’ s i ç eren blastosist olu ş ur. Blastosist par ç alan r ve ES h ü creler elde edilir, bu h ü creler k ü lt ü rde veya don ö re transplantasyon sonras nda de ği ş ik dokulara diferansiye olma yetene ğindedir. Bu i ş lemin hedefi imm ü nolojik reaksiyondan kurtularak, hastan n h ü crelerini kullan p hasarl organ n yeniden yap lanmas n veya h ü crelerin tekrar birikmesini sa ğlamakt r.20 B ü y ü me Fakt ö rleri H ü cre proliferasyonu b ü y ü me fakt ö r ü , hormon ve • sitokin gibi ç e şitli kimyasal mediat ö rler taraf ndan tetiklenir. H ü cre replikasyonunda ECM sinyalleri de ö nemlidir . • Bu b ö l ü mde h ü cre ya şam ve proliferasyonunda • major rol ü olan ve rejenerasyon ve iyile şmede ö nemli polipeptid b ü y ü me fakt ö rleri ü zerinde durulacakt r.21 B ü y ü me Fakt ö rleri H ü cre pop ü lasyonunun artmas genellikle h ü cre • boyutunda art m (b ü y ü me), h ü cre b ö l ü nmesi (mitoz) ve apoptotik h ü cre ö l ü m ü nden korunmay (ya şama) i ç erir. B ü y ü me fakt ö rlerinin ç o ğ u h ü cre b ö l ü nmesini • (genellikle h ü cre boyutunda art mla birliktedir) uyararak ve h ü cre ya şamas n stim ü le ederek h ü cre pop ü lasyonunda art ş yapar.22 B ü y ü me Fakt ö rleri Ç o ğ u b ü y ü me fakt ö r ü pleitropik etkiye sahiptir, • h ü cre b ü y ü mesini uyarmas yan nda h ü cre g öçü , diferansiyasyon ve kontraktiliteyi de uyar r ve ö zel protein (fibroblastta kollajen) yap m n sa ğ lar. Bir b ü y ü me fakt ö r ü ö zel bir h ü cre tipine veya • multipl h ü cre tipine etki edebilir. 23 B ü y ü me Fakt ö rleri B ü y ü me fakt ö rlerinin ana etkisi, b ü y ü meyi uyaran • genlerin etkilerini uyarmakt r, bunlar n ç o ğ u kanser karakteristi ğ i olan s n rs z h ü cre ç o ğ almas na (onkogenezis) neden oldu ğ undan protoonkojen ad n al r. Baz b ü y ü me fakt ö rleri baz h ü crelerin • proliferasyonunu uyar rken, di ğ er h ü crelerin siklusunu inhibe eder.24 Rejenerasyon ve Yara İ yile ş mesini İ lgilendiren B ü y ü me Fakt ö rleri ve Sitokinler Sitokin Sembol Kaynak Fonksiyon Epidermal b ü y ü me fakt ö r ü EGF Aktif makrofaj, t ü kr ü k bezi, keratinosit ve bir ç ok di ğer h ü cre Keratinosit ve fibroblast i ç in mitojeniktir, keratinosit g öçü n ü ve gran ü lasyon dokusu olu ş umunu uyar r Transforming b ü y ü me fakt ö r ü TGF- Aktif makrofaj, T lenfosit, keratinosit ve bir ç ok di ğer h ü cre EGF ’ ye benzer, hepatosit ve ç o ğu epitel h ü cresinin replikasyonunu uyar r Hepatosit b ü y ü me fakt ö r ü (scatter factor) HGF Mezenkimal h ü cre Epitel, endotel h ü cresi ve hepatositin proliferasyonunu ş iddetlendirir, h ü cre motilitesini art r r Vask ü ler endotelyal h ü cre b ü y ü me fakt ö r ü (A, B, C, D izoformu) VEGF Mezenkimal h ü cre Vask ü ler permeabiliteyi art r r, endotel h ü creleri i ç in mitojeniktir Platelet-kaynakl b ü y ü me fakt ö r ü (A, B, C, D izoformu) PDGF Platelet, makrofaj, endotel h ü cresi, keratinosit, d ü z kas h ü cresi N ö trofil, makrofaj, fibroblast ve d ü z kas i ç in kemotaktiktir; n ö trofil, makrofaj ve fibroblast aktive eder; fibroblast, endotel h ü cresi ve d ü z kas h ü cresi i ç in mitojeniktir; matriks metalloproteinaz (MMP), fibronektin ve hyaluronik asit yap m n uyar r; anjiogenez ve yara model olu ş umunu uyar r; integrin ekspresyonunu d ü zenler Fibroblast b ü y ü me fakt ö r ü 1 (asidik), -2 (bazik), ve ailesi FGF-1, - 2 Makrofaj, mast h ü cresi, T lenfosit, endotel h ü cresi, fibroblast, ç e ş itli dokular Fibroblast i ç in kemotaktiktir; fibroblast ve keratinosit i ç in mitojeniktir; keratinosit g öçü , anjiogenez, yara kontraksiyonu ve matriks birikimini uyar r Transforming b ü y ü me fakt ö r ü ?? (1, 2, 3 izoformu) TGF- Platelet, T lenfosit, makrofaj, endotel h ü cresi, keratinosit, d ü z kas h ü cresi, fibroblast N ö trofil, makrofaj, lenfosit ve d ü z kas h ü cresi i ç in kemotaktiktir; doku matriks metalloproteinaz inhibit ö r ü sentezi, anjiogenez ve fibroplaziyi uyar r; MMP yap m ve keratinosit proliferasyonunu inhibe eder; integrin ekspresyonu ve di ğer sitokinleri d ü zenler Keratinosit b ü y ü me fakt ö r ü (FGF-7) KGF Fibroblast Keratinosit g öçü , proliferasyonu ve diferansiyasyonunu uyar rEGF ve TGF- EGF epitel h ü cresi, hepatosit ve fibroblast i ç in • mitojeniktir, İ yile ş en deri yaralar nda EGF keratinosit, • makrofaj ve di ğ er iltihabi h ü crelerce yap l r. TGF-, EGF ile benzer aktiviteye sahiptir. • S kl kla akci ğ er ve baz beyin t ü m ö rlerinde ve meme kanserinde a ş r sal n r ve bu durumda tedavi i ç in ö nemli hedeftir. 25HGF HGF platelet ve serumdan izole edilmi ştir. • Hepatosit, biliyer epitel, akci ğ er, b ö brek meme • epitel h ü creleri ve deride proliferasyonu uyar r. Fibroblast, mezenkim h ü crelerinin ç o ğ u, endotel • h ü cresi ve karaci ğ erde parankim d ş h ü crelerde yap l r. 26PDGF PDGF, A ve B olarak belirlenen iki zincire sahip • yak n ili şkili protein ailesine girer. Üç ana izoformu: AA, AB, BB olarak • kodlanm şt r. Plateletlerde depolan r ve platelet aktivasyonu • s ras nda sal n r ve endotel h ü cresi, aktif makrofaj, d ü z kas h ü cresi ve pek ç ok t ü m ö r h ü cresi taraf ndan yap l r. PDGF fibroblast, d ü z kas h ü cresi ve • makrofajlar n migrasyon ve proliferasyonunu sa ğ lar. 27VEGF VEGFs ; VEGF-A, -B, -C, ve -D’yi i ç eren b ü y ü me • fakt ö r ailesidir. VEGF-A genelde VEGF olarak bilinir. Kronik iltihap, yara iyile şmesi ve t ü m ö rlerde • anjiogenezi uyar r. 28FGF FGFs 20’den fazla ü yesi olan bir fakt ö r ailesidir. • En karakteristik olan FGF-1 (asidik FGF) ve FGF-2 (bazik FGF)’dir. Yara iyile şmesi, yeni damar olu şumu, • hematopoez ve baz doku ve organlar n geli şiminde ö nemli rolleri vard r 2930 TGF- TGF- yakla ş k otuz ü yesi ve üç izoformu (TGF-1, - •2, ve -3) vard r. TGF-1 yayg n da ğ l mdad r ve genellikle TGF- olarak adland r l r. TGF- epitel h ü crelerinin ç o ğ u i ç in b ü y ü me • inhibit ö r ü d ü r. TGF- g üç l ü fibrojenik ajand r, fibroblast • kemotaksisi, kollajen, fibronektin ve proteoglikan yap m n art r r. TGF- kuvvetli anti-inflamatuvar etkiye sahiptir, fakat • baz imm ü n reaksiyonlar şiddetlendirir.Sitokinler Baz sitokinler b ü y ü me fakt ö r ü olarak g ö rev • yapar ve de ğ i şik h ü crelerde b ü y ü meyi uyar r IL-1 ve TNF yara iyile şmesinde etkilidir. • H ü cre b ü y ü mesindeki sinyaller üç yolla • olmaktad r: otokrin, parakrin ve endokrin. 31Ekstrasell ü ler Matriks ve H ü cre-Matriks Etkile şimleri Doku onar m sadece b ü y ü me fakt ö r aktivitesine • de ğ il, fakat ayn zamanda h ü creler aras ve ECM komponentleri aras ndaki etkile şimlere de ba ğ l d r. ECM sabit, s ü rekli tekrarlanan ve lokal olarak • sentezlenen makromolek ü l kompleksidir, h ü creleri a ğ şeklinde sarar. 32Ekstrasell ü ler Matriks ve H ü cre-Matriks Etkile şimleri ECM h ü cre adezyonu i ç in maddeler i ç erir, • b ü y ü me fakt ö rleri i ç in depo g ö revi ü stlenir, i ç inde ya şayan h ü crelerin proliferasyon, hareket ve diferansiyasyonunu d ü zenleyecek ortam sa ğ lar. ECM yap m ve y k m , morfogenez, yara • iyile ş mesi, kronik fibrotik olaylar, t ü m ö r invazyonu ve metastaza e şlik eder. 3334 ECM G ö revleri ECM h ü creler ç evresini doldurmak d ş nda • de ğ i ş ik g ö revleri vard r: Mekanik destekle h ü creleri ba ğ lama, h ü cre – g öçü ve h ü cre polaritesinin korunmas H ü cre b ü y ü mesinin kontrolu – H ü cre farkl la şmas n n korunmas – Doku yenilenmesinin desteklenmesi – Doku mikro ç evresinin sa ğ lanmas – Reg ü lat ö r molek ü llerin sunum ve – depolanmas .ECM ECM üç grup makromolek ü lden olu şur: • 1. Fibr ö z yap sal protein 2. Adeziv glikoprotein 3. Proteolikan ve hyaluronan 3536 ECM ECM iki temel formda bulunur: • 1. İ nterstisyel matriks 2. Bazal membranKollajen Gerilme g ü c ü sa ğ layan fibr ö z yap sal • proteinlerdir, insan kollajen olmadan n ö ronlarla birbirine ba ğ lanm ş h ü cre k ü meleri haline d ö ner. Yakla ş k 27 kollajen, 41 gen ve 11 kromozom • belirlenmi ştir. Kollajenler, üç l ü heliks şeklinde ip benzeri üç ayr • polipeptid zincirinden olu şur. 37Kollajen Baz tipleri ( ö rn., tip I, II, III, V ve XI) fibriler • kollajendir. Kollajen tip IV, uzun ve kesintisizdir, laminin ile • birlikte bazal membran n ana yap ta ş d r. 38Kollajen Prokollajen hidroksilasyonu i ç in C vitaminine • ihtiya ç vard r. Bu kollajenlerdeki genetik defekt osteogenesis • imperfekta ve Ehlers-Danlos sendromu gibi hastal klara sebep olur. 39Elastin, Fibrillin, Elastik Fibril Kan damar , deri, akci ğ er ve uterus fonksiyonu i ç in • elastisite ister. Gerilme g ü c ü fibriler kollajenden kaynakland ğ • halde, fiziksel stresten sonra eski haline d ö n üş ve k vr lma, elastik dokulara ba ğ l olmaktad r. 40Elastin, Fibrillin, Elastik Fibril Morfolojik olarak elastik fibriller ortada elastin • merkez ve ç evreleyen periferik mikrofibril a ğ ndan olu şur. Periferik mikrofibril a ğ b ü y ü k oranda fibrillin • glikoproteinden olu şur. Fibrillin sentezindeki defekt iskelet anomalisi ve aort • duvar nda zay flama ile birliktedir (Marfan sendromu). 41Adeziv Glikoproteinler ve Adezyon Resept ö rleri H ü cre adezyon molek ü lleri (CAM) d ö rt ana gruba • ayr l r: İ mm ü noglobulin ailesi 1. Kaderin 2. İ ntegrin 3. Selektin 4. Adeziv glikoproteinler fibronektin (interstisyel • ECM’in ana komponenti) ve laminin (bazal membran n ana komponenti) i ç erir, t ü m grubun prototipi olarak tan mlanm şt r. 42Fibronektin Fibroblast, monosit ve endotel gibi bir grup h ü cre • taraf ndan yap lan b ü y ü k (450-kD) dis ü lfid ba ğ l heterodimerdir. Fibronektin; kollajen, fibrin, proteoglikan gibi pek • ç ok molek ü le ve h ü cre y ü zey resept ö r ü ne ba ğ lanan b ü y ü k bir proteindir. 43Laminin Bazal membranda en fazla bulunan • glikoproteindir. Bazal membrana tutunmaya arac l k yan nda, • h ü cre proliferasyonu, diferansiyasyonu ve motilitesini de d ü zenler. 44İ ntegrin Fibronektin ve laminin gibi ECM komponentleri • i ç in ana sell ü ler resept ö r olan ve zincirlerinden olu şan transmembran heterodimerik glikoprotein ailesindendir. İ ntegrin, eritrosit hari ç , pek ç ok hayvan h ü cresinin • plazma membran nda bulunur. 45Glikozaminoglikan ve Proteoglikan Yap sal olarak farkl d ö rt GAG vard r: • heparan s ü lfat, kondroitin/dermatan s ü lfat, keratan s ü lfat ve hyaluronan. 46Onar mla İ yile şme, Skar Olu şumu ve Fibrozis Ba ğ dokusu birikimi ile onar mda a şa ğ daki temel • bulgular vard r: İ ltihap – Anjiogenez , – Fibroblast g öçü ve proliferasyonu – Skar olu şumu – Ba ğ doku remodellingi – 47Anjiogenez Kan damar iki olayla olu şur: • Vask ü logenez; primitif vask ü ler a ğ – embriyonik geli şim s ü recindeki anjioblastlardan (endotel prek ü rs ö r ü ) şekillenir Anjiogenez veya neovask ü larizasyon; – kapiller tomurcuklar ndan yeni damar olu şumudur. 4849 Anjiogenez Olay d ö rt basamakta olu şur: • 1 . BM par ç alanmas 2 . Anjiogenik uyar ya endotel g öçü 3 . Proliferasyon 4 . Organizasyon, l ü men kazanma ve inhibisyon.50 Anjiogenez. A. Kemik ili ğinden endotelyal prek ü rs ö r h ü crelerin (EPCs) mobilizasyonu ve B. Hasar alan nda ö nceden var olan damarlar. EPCs kemik ili ğinde mobilize olur ve hasar veya t ü m ö r geli ş im b ö lgesine g öç er. Bu b ö lgede EPCs diferansiye olur ve ö nceki mat ü r damar a ğ ile ba ğlant kurar. Ö nceki damarlar n endotel h ü creleri hareketlenir ve kapiller tomurcuk olu ş turur. Damar mat ü rasyonu, periendotelyal tabakadan perisit ve d ü z kas h ü crelerinin gelmesini gerektirir.Anjiogenezdeki B ü y ü me Fakt ö rleri Anjiogenezi ilgilendiren ç ok say da • fakt ö rden en ö nemlileri VEGF ve bazik fibroblast b ü y ü me fakt ö r ü d ü r (FGF-2). 5152 Deride Yara İ yile şmesi İ yile ş meyi genel ö zellikleri ile tart şt k. Bu • b ö l ü mde ö zel olarak deri yaras ndaki iyile şmeyi tart ş aca ğ z. Bu olay hem epitelyal, hem de ba ğ dokusu skar • olu şumunu ilgilendirir ve t ü m dokulardaki yara iyile ş mesinin genel prensiplerini yans t r. Ö zel h ü cre tipleri ö nce hasar b ö lgesini temizler • ve progressif olarak defekti doldurur.53 Deride Yara İ yile şmesi Yara y ü zeyinin re-epitelizasyonu yara • kenar ndan h ü cre g öçü ile olmaktad r. Olaylar b ü y ü me fakt ö rleri ve ECM ili şkisi ile • d ü zenlenir, h ü cre bi ç imindeki de ğ i şiklikleri i ç eren fiziki şartlar da olaya kat l r.54 Deride Yara İ yile şmesi K ü tan ö z yara iyile şmesinin üç ana evresi vard r: • (1) iltihap, – (2) gran ü lasyon dokusu olu şumu, – (3) ECM birikimi ve remodelling. – Daha b ü y ü k yaralar iyile şme s ras nda kontrakte • olur. Yara iyile şmesinde olaylar birbiri ü zerine eklenir ve birbirinden tam olarak ayr lamaz. Yara nat ü r ü ne ba ğ l , deride yara iyile şmesi • primer veya sekonder şekilde olur.55 Primer Yara İ yile şmesi Yara iyile şmesinin en iyi ö rne ğ i, cerrahi s ü t ü r kullan lan • temiz, infekte olmam ş cerrahi insizyondaki onar md r ve primer yara iyile şmesi veya primer birle şme olarak adland r l r. İ nsizyon, fokal epitelyal bazal membran b ü t ü nl ü ğ ü nde • bozulma yapar ve nisbeten az say da epitel h ü cresi ve ba ğ doku h ü cresi ö lm üş t ü r. Dar insizyon aral ğ ö nce fibrin-kan p ht s ile doldurulur, • h zla gran ü lasyon dokusu taraf ndan invaze edilir ve yeni epitelle ö rt ü l ü r.56 Primer Yara İ yile şmesi Yirmid ö rt saatte kesi kenar nda, fibrin p ht ya • do ğ ru g öç en n ö trofiller g ö r ü l ü r. Epidermis kesi kenar ndaki bazal h ü creler mitotik • aktivite art ş g ö sterir. 24-48 saatte her iki kenardan g öç e ba şlayan epitel h ü creleri epidermis boyunca prolifere olur, bazal membran komponentleri biriktirmeye devam eder. H ü creler orta hatta, y ü zeydeki kabuk alt nda • kar ş la ş r, ince fakat devaml epitel tabakas olu şturur.57 Primer Yara İ yile şmesi D ö k ü len y ü zeyi kaplayan yeni epiteli ilgilendiren • üç olay; h ü cre g öçü , ç o ğ alma ve farkl la şma d r. H ü cre k ü lt ü r ü ne belirli normal h ü creler kondu ğ u • zaman, tek s ral devaml h ü cre tabakas olu şturana kadar prolifere olur ve sonra proliferasyon kesilir – kontakt inhibisyon -.Primer Yara İ yile şmesi Üçü nc ü g ü nde n ö trofillerin yerini b ü y ü k oranda • makrofajlar al r, gran ü lasyon dokusu kesi alan n progressif olarak doldurur. Kollajen lifler kesi kenar nda belirir, fakat bunlar • vertikal yerle şir ve insizyonu katetmez. Epitel h ü cre proliferasyonu devam eder ve kal n • bir epidermal tabaka olu şturur. 5859 Primer Yara İ yile şmesi Be şinci g ü nde, kesi bo şlu ğ unu dolduran • gran ü lasyon dokusunda yeni damar olu şumu, zirveye ula ş r. Kollajen birikimi daha boldur ve insizyonu • katetmeye ba şlar. Epidermis y ü zey h ü crelerinin diferansiyasyonu • ile normal kal nl ğ a eri şir ve y ü zey keratinizasyonu ile mat ü r epidermal yap geli şir.60 Primer Yara İ yile şmesi İ kinci haftada kollajen birikimi ve fibroblast • proliferasyonu devam eder. L ö kosit infiltrasyonu, ö dem ve artan • vask ü larite giderek azal r. İ nsizyonel skarda kollajen birikiminde art m • ve vask ü ler kanallarda gerileme ile birlikte uzun bir s ü re ç olan “ solma ” ba şlar.6162 Primer Yara İ yile şmesi Birinci ay n sonunda skar, b ü y ü k oranda • iltihabi h ü creden yoksun hale gelir ve normal epidermisle ö rt ü l ü r. Ancak kesi ç izgisinde hasarlanan dermal • ekler s ü rekli olarak kaybedilir. Yara gerginlik g ü c ü zamanla daha da • artar.63 Sekonder Yara İ yile şmesi Geni ş yara, abse olu şumu ve ü lserasyon gibi h ü cre • veya doku kayb n n daha yayg n oldu ğ u durumlarda onar m olay , parankimal organlarda infarkt ü sten sonra oldu ğ u gibi, daha komplekstir. Sekonder yara iyile şmesinde, iltihabi reaksiyon daha • yo ğ undur, gran ü lasyon dokusu geli şimi daha boldur ve myofibroblastlar n etkisi ile yara kontrakte olur. ECM birikimi ve daha b ü y ü k skar olu şumu s ü reci • takip eder.6465 Deri ü lseri iyile ş mesi. A. Deride bas n ç ü lseri, diabette s k g ö r ü l ü r.B. Deri ü lseri. C. Y ü zeyde ince re-epitelizasyon ve dermiste yayg n gran ü lasyon dokusu olu ş umu. D. Devam eden epidermis re-epitelizasyonu ve yara kontraksiyonu. 66 Sekonder Yara İ yile şmesi Sekonder iyile şme de ğ i şik y ö nleriyle primer • iyile ş meden farkl d r (1): Yara y ü zeyinde fibrin ve fibronektinden zengin, daha – b ü y ü k t ka ç veya kabuk vard r. Daha b ü y ü k doku defektinda al nmas gereken daha – ç ok nekrotik debri, eksuda ve fibrin i ç erece ğ inden, iltihap daha şiddetlidir. Sonu ç ta daha b ü y ü k defekt sekonder iltihaba ba ğ l daha fazla zedelenmeye yatk nl k g ö sterir.67 Sekonder Yara İ yile şmesi Sekonder iyile şme de ğ i şik y ö nleriyle primer iyile şmeden • farkl d r(2): Daha fazla gran ü lasyon dokusu olu şur. – Sekonder iyile şmede yara kontraksiyonu vard r. Ö rne ğ in, alt – hafta i ç inde b ü y ü k deri defektleri , ç o ğ unlukla kontraksiyona ba ğ l , orijinal b ü y ü kl ü ğ ü n ü n %5-10’u kadar azalar. Bu olay ultrastr ü kt ü rel ve fonksiyonel olarak kontraktil d ü z kas h ü cresi ö zelli ğ i g ö steren modifiye fibroblast -myofibroblast- ile olmaktad r.68 Onar m Etkileyen Fakt ö rler Yara iyile şmesi onar m olay n n kalitesi ve • yeterlili ğ i ç e şitli etkilerle de ğ i şebilir: İ nfeksiyon. Yara iyile şmesini geciktiren en ö nemli tek – nedendir; iltihap iyile şme faz n uzat r ve potansiyel olarak lokal doku hasar artar. Yabanc cisim . İ ltihabi cevab n şiddeti artar, s ü resi – uzar. Ya ş . Onar mda major ö nemi yoktur. –69 Onar m Etkileyen Fakt ö rler Beslenme . Yara iyile şmesinde belirgin etkiye – sahiptir: Uzayan beslenme bozuklu ğ u nda iyile şme bozulur. • Proteinden yetersiz beslenme de iyile şme inhibe • olur. Normal kollajen sentezi i ç in C vitamini gereklidir. • Vitamin A de ğ i şik t ü r yaralar n iyile şmesini • h zland r r. Yara iyile şmesinde ç inko nun rol ü bulunmu ştur. •70 Onar m Etkileyen Fakt ö rler Kan ak m nda yetmezlik . Kan ak m n – s n rlayan arter ve ven hastal klar veya ven ö z d ö n üşü n bozulmas (varik ö z ven) yara iyile şmesini bozar. Hematolojik bozukluk . N ö tropeni, l ö kosit – kemotaksi ve fagositozunda yetmezlik bakteryel infeksiyona duyarl l ğ art r r. Diabet . Azalan n ö trofil kemotaksisi ve – fagositik kapasitede zay flama sonucu ciddi infeksiyonlara duyarl l k artar.71 Onar m Etkileyen Fakt ö rler Steroid hormonlar (Glukokortikoidler ) anti- – inflamatuvar etkiye sahiptir ve verilmesi, fibrozis azalmas na ba ğ l yara gerginli ğ ini azalt r. A ş r mobilite . İ yile şmeyi geciktirir. – Lokal bas n ç art m ve torsiyon gibi mekanik – de ğ i şimler yaran n ayr lmas na veya y rt lmas na neden olabilir.72 Onar m n Patolojik G ö r ü n ü mleri H ü cre b ü y ü mesi ve ECM yap m nda farkl l klar normal • yara iyile şmesinde de g ö r ü lebilir. Ö rne ğ in, a ş r kollajen birikimi, keloid olarak bilinen belirgin, kabar k skar olu şumuna neden olur. Keloid olu şumu kal tsald r ve siyah rkta s kt r. İ yile şen yarada a ş r gran ü lasyon dokusu ç evre deri • seviyesinin ü zerine ç kabilir ve re-epitelizasyonu engeller. Bu durum a ş r gran ü lasyon dokusu ad n al r ve epitel devaml l ğ n n sa ğ lanmas , gran ü lasyon dokusunun koterle veya cerrahi olarak ç kar lmas n gerektirir.73 Keloid ve mikroskobisi.74 Onar m n Patolojik G ö r ü n ü mleri Yetersiz skar olu ş umu . İ mm ü n yetmezlik veya • sitopeni ile karakterize hastal klar b ü y ü me fakt ö rlerinin d ü zeyini azalt r ve b ö ylece kemotaksi, anjiogenez ve gran ü lasyon dokusu olu şumunda yetmezlik olur. Yetersiz kontraksiyon . • A ş r kontraksiyon . • Kalsifikasyon . •75