4 - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kalıtsalmetabolik Hastalıklar 1 Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar Prof. Dr. Mustafa Kendirci Erciyes Üniversitesi T ı p Fakültesi Çocuk Endokrinolojisi , Beslenme ve Metabolizma Bilim Dallar ı 2 Genetik Hastal ı klar ı n S ı n ı fland ı r ı lması Kromozom hastal ı klar ı ? Poligenik multifaktöriyel hastal ı klar ? Monogenik hastal ı klar ? Kal ı tsal metabolik hastal ı klar ?33 A i ç eride B C D Kal ı tsal metabolik bozukluk ve primer sonuçlar ı A d ş ar da 1 2 5 3 4 6 Membran E F Holoenzim Apoenzim + kofakt ö r - Transport defekti. 1. B › C dönüşü münde 2. defekt, Artm ı ş B › D dönüşü mü, 3. Apoenzim ve kofaktör 4. etkile ş iminde defekt, C ’ nin eksikli ğ ine ba ğ l ı 5. olarak A › B dönüşü münün inhibe edilmesinde azalma, D ’ nin birikiminin E › F 6. dönüşü münü ikincil inhibe etmesiKal ı tsal Metabolik Hastal ı klar ı n Fizyopatolojisi 4 GEN DEFEKT İ Enzim defekti Toksik maddelerin birikmesi Ürün Ürün yetersizli ğ i Ön madde5 Kimlerde Kal ı tsal Metabolik Hastal ı ğ ı Düşü nelim? Beslenme öyküsü a) Aile hikayesinin olmas ı b) Benzer karde ş hikayesi c) Kusma d) Nedeni bilinmeyen karde ş ölümlerinin olmas ı e) Hipotonik/ hipertonik ve letarjik bebekler f) Konvulsiyon geçirenler g)Uzam ı ş veya aç ı klanamayan sar ı l ı ğ ı olan h) bebekler Kilo alamayan, geli ş emeyen bebekler i) İ drar veya bezlerinde anormal koku hissedilen j) bebekler Katarakt ı olan bebekler k) 6 Kimlerde Kal ı tsal Metabolik Hastal ı ğ ı Düşü nelim?Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar ı n Ortaya Ç ı k ı ş Ş ekilleri YD döneminde akut semptom ve bulgularla, 1. Daha geç olarak akut veya tekrarlayan 2. semptomlarla (ataksi, kusma, asidoz, koma), Kronik ilerleyici nörolojik semptomlarla, 3. Bir organa özel devaml ı semptom ve bulgularla 4. (kardiomyopati, hepatomegali). 7Yenido ğ anda Bulgu Veren Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar İ ntoksikasyon tipi küçük molekül hastal ı klar ı 1. (Akut- kronik) Ör: Akça a ğ ac ı ş urubu idrar hastal ı ğ ı Enerji eksikli ğ i tipi küçük molekül hastal ı ğ ı 1. (Akut- kronik) Ör: Glikojen depo hastal ı ğ ı Büyük molekül hastal ı klar ı (kronik) 1. Ör: Niemann Pick Hastal ı ğ ı 8İ ntoksikasyon Tipi Küçük Molekül Hastal ı klar ı Aminoasidopatiler ? Maple ş urubu idrar hastal ı ğ ı , tirozinemi, ? nonketotik hiperglisinemi Organik asidemiler ? Metilmalonik, propiyonik, izovalerik asidemiler, ? biyotinidaz eksikli ğ i Üre döngüsü bozukluklar ı ? Ornitin transkarbamilaz eks, sitrüllinemi, ? arjininemi Ş eker intolerans ı ? Klasik galaktozemi, herediter fruktoz intolerans ı ? 9İ ntoksikasyon Tipi Küçük Molekül Hastal ı klar ı Klinik bulgular ? Kusma, dispne, apne, letarji, koma, karaci ğ er ? yetersizli ğ i Laboratuvar bulgular ı ? Metabolik asidoz, ketoz, hiperamonemi, ? hipoglisemi / hiperglisemi 1011 Ak ç a a ğac ş urubu idrar hastal ğ : komada Tirozinemi tip 1 hastas ı Takipte tirozinemi tip 1 hastas ı12 Maple ş urubu hastal ığı Metilmalonik asidemiEnerji Eksikli ğ i Tipi Küçük Molekül Hastal ı klar ı Glukoneogenez defektleri ? G-6-Paz eksikli ğ i (GDH tip I), Piruvat kinaz ? eksikli ğ i, F-1,6-bifosfataz eksikli ğ i, Glikojenoliz defektleri ? Glikojen Depo Hastal ı ğ ı tip III, V, VI ? Glikojenez defektleri ? Glikojen Depo Hastal ı ğ ı tip 0, tip IV, ? Laktik asidemiler ? Piruvat dehidrogenaz eksikli ğ i, Elektron-transfer ? zincir hastal ı ğ ı , Ya ğ asidi oksidasyon defektleri ? MCAD, SCAD eksiklikleri vb ? 13Enerji Eksikli ğ i Tipi Küçük Molekül Hastal ı klar ı Klinik bulgular ? Hipotoni, myopati / ? kardiyomyopati, kilo alamama, malformasyonlar, ani bebek ölümü Laboratuar bulgular ı ? Hipoglisemi, laktik ? asidemi, karnitin eksikli ğ i 14 Glikojen depo hastal ığı tip 115 Subtrat birikimine ba ğ l ı semptom veren kal ı tsal metabolik hastal ı klar Hastal ı k Metabolik defekt Biriken madde Ana klinik bulgular ı Ornitin transkarbamilaz eksikli ğ i OTC eksikli ğ i Amonyak Akut ensefalopati Metilmalonik asidemi Metilmalonil-CoA mutaz eksikli ğ i Metilmaloni asit Metabolik asidoz Fenilketonüri Fenilalnin hidroksilaz eksikli ğ i Fenialanin Elerleyici mental retardasyon Sistinüri Böbrekte dibazik aminoasit transport bozuklu ğ u İ drarda sistin Tekrarlay ı c ı obstrüktif üropati Hepatorenal tirozinemi Fumarilasesoasetaz eksikli ğ i Fumarilasetoasetat ve maleylasetoasetat Akut hepatoselller bozukluk, siroz, rikets Tay-Sachs hastal ığı ?-hexosaminidaz A eksikli ğ i GM2 gangliozid Serebral nörodejenerasyon Hurler hastal ığı ?-L-iduronidaz eksikli ğ i Dermatan ve heparan sülfat Kaba yüz, iskelet anormallileri, ilerleyici mental retardasyon16 Ürün eksikli ğ ine ba ğ l ı semptom veren kal ı tsal metabolik hastal ı klar Hastal ı k Metabolik defekt Ürün eksikli ğ i Ana klinik bulgular ı D vitamini ba ğı ml ı l ığı 25-OH D-1 ?-hidrosilaz eksikli ğ i 1,25-dihidroksi kolekalsiferol Rikets Hartnup hastal ığı Nötral aminoasitlerin transport bozuklu ğ u Niasinamid Pellegra-benzeri durum Lizinürik protein intolerans ı Dibazik aminoasit transport bozuklu ğ u Ornitin Tekrarlay ı c ı hiperamonemi Transkobalamin II eksikli ğ i Transkobalamin II bozuklu ğ u B12 vitamini Megaloblastik anemi X ’ e ba ğ l ı hipofosfatemik rikets Renal fosfat transport bozuklu ğ u Fosfat Rikets17 Sekonder metabolik bozuklu ğ a ba ğ l ı semptom veren kal ı tsal metabolik hastal ı klar Hastal ı k Metabolik defekt Ürün eksikli ğ i Ana klinik bulgular ı Glikojen depo hastal ığı tip 1 Glukoz-6-fosfataz eksikli ğ i Laktik asidoz, hiperürisemi, hipertriglieridemi Masif hepatomegali, hipoglisemi, kilo alamama Herediter fruktoz intolerans ı Fruktoz-1-fosfat aldolaz eksikli ğ i Laktik asidoz, hipoglisemi, hiperürisemi, hipofosfatemi A ğı r metabolik asidoz, hipoglisemi Metilmalonik asidemi Metilmalonil-CoA mutaz eksikli ğ i Hiperamonemi, hiperglisinemi Akut ensefalopati, metabolik asidoz HHH sendromu Ornitin transport bozuklu ğ u Homositrüllinemi Hiperamonemik ensefalopati OTC eksikli ğ i Ornitin transkarbamilaz eksikli ğ i Orotik asidüri Hiperamonemik ensefalopati Abetalipoproteinemi Apolipoprotein B eksikli ğ i E vitamini emilim bozuklu ğ u Spinoserebellar dejenerasyonKal ı tsal Metabolik Hastal ı klarda Yenido ğ anlarda Akut Bulgular Santral sinir sistemi ? Letarji, emmeme, irritabilite, hipertoni, hipotoni, ? konvulsiyon, koma Gastrointestinal ? Kilo alamama, kusma, ishal ? Kardiyovasküler ? Apne, takipne, solunum s ı k ı nt ı s ı ? Karaci ğ er bozukluklar ı ? Sar ı l ı k, hepatomegali, yayg ı n damar içi p ı ht ı la ş ma ? 18Yenido ğ an Döneminde Konvulsiyon ile Seyreden Hastal ı klar Pridoksin ba ğ ı ml ı l ı ğ ı (B6 vitaminine cevap verir) ? Non-ketotik hiperglisinemi (BOS / plazma glisin ? oran ı > 0.08) Sülfit oksidaz eksikli ğ i (ürik asit dü şü k, idrarda sülfit ? oksit testi pozitif) Peroksizomal hastal ı klar (dismorfik bulgular, çok ? uzun zincirli ya ğ asitlerinde artma) 19Yenido ğ an Döneminde Ensefalopatiye Yol Açan Hastal ı klar Organik asidemiler (metilmalonik asidemi, ? propiyonik asidemi, izovalerik asidemi, çoklu karboksilaz eksikli ğ i) Üre döngüsü bozukluklar ı (Ornitin ? transkarbamilaz eks, karbamil fosfat sentetaz eks, sitrüllinemi, arjininosüksinik asidüri, arjininemi) Akça a ğ ac ı ş urubu idrar hastal ı ğ ı ? Nonketotik hiperglisinemi ? Molipden kofaktör eksikli ğ i ? 20Metabolik Karaci ğ er Hastal ı klar ı Herediter tirozinemi (alfa-fetoprotein yüksekli ğ i, idrarda ? süksinil aseton yüksekli ğ i) Klasik Galaktozemi (idrarda indirgen madde, Beutler ? testi, idrar ş eker kromotografisi) Herediter fruktoz intolerans ı (idrarda redüktan madde, ? fruktoz al ı nma hikayesi, idrarda ş eker kromotofrafisi) Alfa-1-antitripsin eksikli ğ i (protein elektroforezi) ? Neonatal hemokromatozis (serum demirinde artma ve ? ferritin düzeyinde artma) 21Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar ı n Tan ı s ı nda Basit İ drar Testleri Renk: siyah (alkaptonüri), k ı rm ı z ı (porfiri, ? hemoglobinüri, myoglobinüri) FeCl3 testi: Fenilalanin, tirozin, homogentisik ? asit, histidin. Keton: Akça a ğ ac ı ş urubu idrar hastal ı ğ ı , organik ? asidemi, glikojen depo hastal ı klar ı Redüktan madde: Galaktozemi, herediter fruktoz ? intolerans ı 2223 NaOH testi (Alkaptonüri)Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar ı n Tan ı s ı nda Basit İ drar Testleri Koku: Fenilketonüri (küf, fare sidi ğ i) ? Akça a ğ ac ı ş urubu idrar hastal ı ğ ı (akça a ğ ac ı ? ş urubu, çemen, yanm ı ş ş eker) Herediter tirozinemi (lahana) ? İ zovalerik asidemi (terlemi ş ayak) ? Glutarik asidüri tip II (terlemi ş ayak) ? Multipl karboksilaz eksikli ğ i (kedi sidi ğ i) ? 24Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar ı n Tan ı s ı nda Basit İ drar Testleri Ketoasitler: Dinitrofenilhidrazin testi, ? Sülfitler: Siyanid nitroprussid testi ? Tirozin ve fenolik asitler: Millon testi ? Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler: P- ? nitroanilin testi Heparan ve dermatan sülfat: Toludin mavisi testi ? 25Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar ı n Tan ı s ı nda Basit Kan Testleri Kan ş ekeri ? Kan gazlar ı ? Elekrolitler ? Asetoasetik asit/ beta-hidroksi butirik ? asit Laktik asit/ piruvik asit ? Amonyak ? Ürik asit ? 26Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar ı n Tan ı s ı nda İ leri Testler Aminoasit kromotografisi (kan, idrar) ? Ş eker kromotografisi (idrar) ? Mukopolisakkarit elektroforezi (idrar) ? Aminoasit miktar tayini (kan, idrar, BOS) ? Gas kromatografisi-kütle spektrometrisi (idrar ? organik asit analizi) Tandem (ard ı ş ı k) kütle spektrometrisi ? (aminoasitler, açilkarnitinler) 2728 Aminoasit ka ğ t kromotografisi29 Ş eker ka ğ t kromotografisi30 HPLC Cihaz Aminoasit analizi GC-MS Cihaz ( İ drarda organik asit analizi) LC MS/MS Cihaz (Kuru kandan metabolik hastal k tarama)Kal ı tsal Metabolik Hastal ı klar ı n Tan ı s ı nda İ leri Testler Karnitin profili (plazma, total/serbest) ? Çok uzun zincirli ya ğ asitleri ? Serbest ya ğ asitleri (plazma) ? Orotik asit (idrar) ? Galaktoz-1- fosfat uridil transferaz (Beutler testi) ? Biyotinidaz aktivitesi ? Enzim çal ı ş malar ı ? DNA çal ı ş malar ı ? 31Tedavinin Esaslar ı 1- S ı v ı ve elektrolit tedavisi: Glukoz ve NaCl ’ lü mayiler 2- Metabolik asidozun düzeltilmesi: Na bikarbonat verilmesi 3- Toksik bile ş iklerin mekanik uzakla ş t ı r ı lmas ı : Kan de ğ i ş imi, periton diyalizi,hemodiyaliz 4- Toksik metabolitlerin ilaçla azalt ı lmas ı : Karnitin, Na benzoat, Na fenilasetat ile toksik ürünlerin k ı smen yada tamamen detoksifiye edilmesi esas ı na dayan ı r. 32Tedavinin Esaslar ı 5- Diyet tedavisi: Toksik belirtilere neden olan besin ögesinin diyetten uzakla ş t ı r ı lmas ı na dayan ı r. Proteinin k ı s ı tlanmas ı , galaktoz veya fruktoz verilmemesi 6- Eksik ürünün verilmesi: Fruktoz-1,6 difosfataz eksikli ğ inde glukozlu mayilerin verilmesi gibi. 33Tedavinin Esaslar ı 7- Megavitamin tedavisi. Vitaminler koenzim olarak birçok enzimin aktivitesini sa ğ lar. 8- Enzim tedavisi: Gaucher, Fabry, MPS tip I, II, VI, Pompe hastal ı ğ ı 9- Organ transplantasyonu, KC, böbrek 10- Kemik ili ğ i nakli: Talasemiler, lisosomal depo hastal ı klar ı . 11- Gen tedavisi: Rekombinan DNA ve moleküler klonlama teknikleri do ğ u ş tan metabolik hastal ı klar ı n tedavisinde yeni ufuklar açm ı ş t ı r. 34Megavitamin Tedavisi Tiamin: günde 100 mg (Akça a ğ ac ı ş urubu idrar ? hastal ı ğ ı ) Riboflavin: günde 10 mg (glutarik asidüri tip II, ? piruvik asidemiler) B6 vitamini: günde 50-100 mg (homosistinüri, B6 ? ba ğ ı ml ı l ı ğ ı ) B12 vitamini: günde 1 mg (metil malonik asidüri) ? Biyotin: günde 5-10 mg (biyotinidaz eksikli ğ i, ? izovalerik asidemi, propiyonik asidemi) C vitamini: günde 100-500 mg (yeni do ğ an ı n ? geçici tirozinemisi) 3536