Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları 3 Kanama Eğilimi ve Tromboz KANAMA EĞİLİMİ KANAMA EĞİLİMİ VE TROMBOZ VE TROMBOZ Yrd.Doç. Dr. Selma Ünal Yrd.Doç. Dr. Selma Ünal Mersin Üniversitesi Çocuk Mersin Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD. Sağlığı ve Hastalıkları AD. HEMOSTAZ Damar duvarı, trombositler ve plazma koagülasyon proteinlerinin ilişkisi ile sağlanan kompleks bir olaydır. Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji Damarsal bütünlük Trombosit reaksiyonu Pıhtılaşma basamakları Hemostaz Hemostasis Hemostasis : : • Vasoconstriction • Platelet activation • Hemostatic pıhtı • Koagülasyon • Stabil pıhtı formasyonu • Pıhtının çözülmesiKanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji Damar yıkımı Vazokonstriksiyon vWF Trombosit tutunması Trombosit kümeleşmesi Trombosit tıkacı ADP,TA2, Serotonin Protrombin Doku tromboplastin Plazma faktörleri Trombin Fibrinojen Fibrin Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Hemostaz mekanizmalarının entegrasyonu ? Endotel hücreleri • trombositlere etki eden PGI2, ADP, NO • pıhtılaşmayı başlatan kollajen, fibronektin, vWF • fibrin çözünmesinde etkili doku plazminojen aktivatörü • trombin inhibisyonunu katalize eden heparin, trombomodulin • fibrin çözünmesini inhibe eden d-PA inhibitörü yaparlar. Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Hemostaz mekanizmalarının entegrasyonu ? Trombositler-1 ? ADP, serotonin, yoğun cisimlerden Ca +2 , fibrinojen, vWF, FV, YMA kininojen, fibronektin, ?-1 antitripsin, ?-tromboglobulin, PF 4 ve ?-granüllerden PDGF salarlar. ? FVIII a /Ca +2 /FIX a ve FV a /Ca/FX a kompleksleri gibi pıhtılaşma faktörleri için yüzey oluştururlar. Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Hemostaz mekanizmalarının entegrasyonu ? Trombositler-2 ? Kümeler oluşturarak hemostatik tıkaç kitlesini artırırlar. ? Serotonin salarak damar büzüşmesinin sağlarlar. ? Heparini nötralize ederler. Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji/ Pıhtılaşma Faktörleri Fizyoloji/ Pıhtılaşma Faktörleri ? I - Fibrinojen ? II - Protrombin ? III- D.Tromboplastin ? IV - Kalsiyum ? V - Labil faktör ? VI ? VII - Stabil f. ? VIII - AHF-A ? IX - AHF-B ? X - Stuart-Prower f. ? XI - AHF-C ? XII - Hageman f. ? XIII-Fibrin stabilizan f. ? Yük. mol ağır kininojen ? Prekallikrein Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Fibrin erimesi ? Fibrin erimesi, plazminin fibrine etkisiyle gelişir. ? Plazmin, NH-2 terminal glutamik a. kalıntısı (glu- plazminojen) ve NH-2 terminal lizin, valin ve metionin kalıntısıyla (lys-plazminojen) birlikte olmak üzere iki şekilde bulunur. Glu-plazminojen lys-plazminojene dönüşebilir. Lys-plazminojenin fibrin eritici etkisi güçlüdür. Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Fibrin erimesi ? Plazminojenin plazmine dönüşmesinde d-PA (serin proteaz) en önemli fizyolojik aktivatördür. İdrarda bulunan ürokinaz plazminojenin ikinci fizyolojik aktivatördür. Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Fibrin erimesi ? Plazminojen düzeyi doğumda erişkin düzeyin %50’si, ?-antiplazmin ise % 80’i kadardır. d-PA ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyleri kordon kanında düşük bulunurken, yaşamın birinci gününde erişkin düzeylerin üzerindedirler. Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Fibrin erimesi ? Damar duvarındaki aktivatörler plazminojeni plazmine dönüştürürler. Plazmin, fibrin ve fibrinojeni fibrin yıkım ürünlerine (FYÜ) dönüştürür. ? FYÜ • Fragman X Moleküler ağırlık (MA) 270.000 • Fragman Y MA, 155.000 • Fragman D MA, 90.000 • Fragman E MA, 50.000 Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Fibrin erimesi ? Fibrin yıkım ürünlerinin biyolojik etkileri • Heparin benzeri etki • Trombosit yapışma ve kümelenmesinin inhibisyonu • Bradikininin hipotansif etkisini arttırmak • Monosit ve nötrofillerin kemotaksisini sağlamak Fibrinolysis Fibrinolysis Plasminogen Plasmin Fibrin, fibrinogen Fibrin, fibrinogen Activation Activation Extrinsic: t-PA, Extrinsic: t-PA, urokinase urokinase Intrinsic: factor XIIa, HMWK, Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein kallikrein Exogenous: Exogenous: streptokinase streptokinase Fibrin, fibrinogen Fibrin, fibrinogen degradation products degradation productsKanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Hemostatik inhibitörler-1 ? Antitrombin III (Heparin kofaktör): XIIa, XIa, IXa, Xa, trombin, kallikrein, plazmin inhibitörüdür. ? ?2-plazmin inhibitör (antiplazmin): XIIa, XIa, trombin, kallikrein, plazmin inhibitörüdür. ? ?2-makroglobulin: XIIa, XIa, trombin, kallikrein, plazmin inhibitörüdür. ? C1 inhibitör: XIIa, kallikrein inhibitörüdür. Kanama Eğilimi ve Tromboz Kanama Eğilimi ve Tromboz Fizyoloji Fizyoloji ? Hemostatik inhibitörler-2 ? ?1- antitripsin: XIa, trombin, kallikrein inhibitörüdür. ? Protein C: Va, VIIIa, plazminojen aktivatör inhibitör inhibitörüdür. ? Protein S: Protein C kofaktörüdür. Va, VIIIa inhibitörüdür. ? Protein C inhibitör: Protein Ca inhibitörüdür. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Öykü Öykü ? Uzun süren burun kanamalı (>10dak) çocuklarda travma, sinüzit yoksa kanama eğilimi olabilir (Trombositler!) ? Hematom, ekimoz varlığı ve yerleşimi ? Eklem kanaması, GIS, üriner kanamalar, kızlarda menoraji ? Travma derecesiyle orantısız hematom/ekimoz Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Öykü Öykü ? Vücutta kesilen yerlerden uzun süre kanama (Diş çekilmesi, tonsillektomi, erkeklerde sünnet sırasında kanama) ? Travmadan birkaç gün sonra kanama, YD’da göbeğin geç düşmesi - FXIII eksikliği! Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Öykü Öykü ? Aile öyküsü. Hemofili A’da %40 vakada (-), vWH’da büyük bölümü OD, diğer faktör eksiklikleri, tromb. hst., tip 3 vWH OR kalıtılır. ? Ashkenazi yahudileri- FXI eksikliği sık. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Öykü Öykü ? Sarılık geçirme (Karaciğer hast.) ? İlaç (antikoagülan), kimyasal ajanlar ? Maliyn hastalığı düşündüren bulgular (lösemi?) ? Gelişmede yavaşlama (üremi? Malabsorb.?) Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Klinik bulgular Klinik bulgular Bulgular Pıhtılaşma bozuklukları Trombosit /damar bozukluğu Aile öyküsü olması Cins Peteşi Derin hematom Yüzeyel ekimoz Hemartroz Gecikmiş kanama Yüzeyel kesi/kanama Sık Kalıtsal-erkek Az görülür Tipik Sık, büyük ve tek Tipik Sık Çok az Az görülür Sıklıkla kızlarda Tipik Az görülür Tipik, küçük,çok Az görülür Az görülür SıklıklaKanama Eğilimi Kanama Eğilimi Klinik bulgular Klinik bulgular ? Kalıtsal hemofili A ve B’de < 1/3 vakada, diğer pıhtılaşma bozukluklarında %10 vakada YD döneminde yaşamın ilk haftasında kanama belirtisi görülür. ? Çocuğun aktivitesi arttıkça hematomlar, hemartroz (>3-4 yaş) görülebilir. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Klinik bulgular Klinik bulgular ? Kanama eğilimi düşünülen çocukta deri muayenesinde; hematom, ekimoz, telenjiektazi, yara iyileşmesininde bozukluk, gevşek deri, variköz venler araştırılmalıdır. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Klinik bulgular Klinik bulgular ? Kronik artropati (Hemofili?/kollajen doku hst?), eklem gevşekliği açısından eklem muayenesi yapılmalıdır. ? Kazanılmış pıhtılaşma bozukluklarında altta yatan hastalık bulguları ön plandadır. YD döneminde YDİP çoğunlukla sepsis, hipoksi, asidoz ve prematürelik ile ilgilidir. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Klinik bulgular Klinik bulgular ? Yeni gelişen karın ve eklem ağrıları (HS vasküliti?) ? Anne sütü alan bebeklerde K vit eksikliği ? Sepsis, karaciğer hst., üremi, SLE, Gaucher hst ? kanama ? Çocuk istismarı? Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Klinik bulgular Klinik bulgular- -1 1 Klinik belirti Hastalık Deri/mukoza kanaması YD'da sefal hematom, hemartroz, hematüri ve İM, inraserebral ve retroperitoneal kanama Trombositopeni, tromb. fonksiyon bzk, vWH Ağır Hemo. A/B, FVII, X,XIII eksik., ağır tip 3 vWF, afibrinojenemi Travma ile oluşan, spontan hafif kanama Hafif/orta hemofili A/B, ağır FXI, orta derece fibrinojen, FII, V,VII, X, komb.V/VIII, ?2- antiplazmin eksiklikleriKanama Eğilimi Kanama Eğilimi Klinik bulgular Klinik bulgular- -2 2 Klinik belirti Hastalık Göbek kordonundan kanama Yara iyileşmesinde gecikme YD'da yüzde purpura Yineleyen ciddi burun kanaması ve kronik demir eksikliği anemisi Afibrinojenemi, hipo/disfibrinojenemi, FXIII eksikliği FXIII eksikliği Glanzman t., ağır trombositopeni Kalıtsal hemorajik telenjiektaziKanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Tam kan sayımı, periferik yayma ? Trombosit fonksiyon testleri: Kanama yakınmaları olan, testleri normal bulunan hastalarda yapılması önerilir. – Kanama Zamanı (4-7 dak) – Trombosit retansiyonu (%40-90) – Trombosit kümelenmesi – Trombosit Faktör-3 yapımı – Protrombin tüketimi (sn) (> 25) – Pıhtı büzüşmesi (1-24 saat) Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Kanama Zamanı (Ivy yöntemi): ? Tansiyon aletinin manşonu 40mmHg basınca çıkarılır ve işlem sırasında bu düzeyde tutulur. Ön kolda damarsız bir alanda 2x2mm çapında bir kesi yapılarak kurutma kağıdı ile her 30 sn’de bir, akan kan kesiye değmeden emdirilir. Normali 4-7 dakikadır. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Kanama Zamanının uzadığı durumlar: ? Trombositopeni ? Trombosit fonksiyon bozukluğu ? Bağ doku hastalıkları (Ehler Danlos S.) ? Von Willebrand Hastalığı ? Asetil salisilik asit, indometazin gibi ilaçlar Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? FXIII ölçümü: Pıhtı çözünürlüğü testi, FXIII için tarama testidir. Normal pıhtı %1’lik monokloroasetik asit içinde 30 dak. sonra bozulmadan kalır. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Aktive parsiyel tromboplastin z. (25-35sn) ? İntrensek yoldaki FVII ve XIII dışında diğer faktörler konusunda bilgi verir. ? FXII, prekallikrein (Fletcher faktör) ve Fitzgerald faktör (YMA kininojen) eksiklikleri PTZ’yi en fazla uzatan tablolar olup kanama bozukluğu yapmazlar. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Aktive parsiyel tromboplastin zamanı ? PTZ uzun bulunanlarda faktör ölçümünden önce eksik olanın yerine konmasıyla da (Tromboplastin jenerasyon testi) tanıya gidilebilir. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Protrombin zamanı (10-12sn): Ekstrensek yoldaki FVII ve FX eksiklikleri için duyarlıdır. ? Stypven zamanı (10-12sn): Ekstrensek yol FVII konusunda bilgi verir. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Tromboplastin jenerasyon testi • Normal serumda FIX ve XI, BaSO4 ile karşılaşan normal plazmada FVIII ve FIX bulunur. – Bozuk test absorbe plazma eklenmesiyle düzeliyorsa, normal serumla bir değişiklik olmuyorsa FVIII eksikliği kanıtlanabilir. – Bozuk test absorbe plazma eklenmesiyle değil, normal serum eklenmesiyle düzeliyorsa FXI eksikliği vardır. – Bozuk test her iki plazmanın eklenmesiyle de düzeliyorsa, FIX eksikliği vardır. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Fibrinojen miktarı ölçümü (195-425mg/dl): İmmünolojik ve fonksiyonel ölçümü yapılabilir. ? Diğer faktör düzeylerinin ölçümü (%50-150): Tarama testlerinin sonuçları bozuksa ya da testler normal, öykü kanama eğilimini destekliyorsa faktör düzey ölçümü yapılması önerilir. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Trombin Zamanı (<24sn): ? Fibrinojen miktarı ve işlevi ? Serumda FYÜ ya da heparin varlığı konusunda bilgi verir. ? Reptilaz zamanı (<25sn): ? Fibrinojen miktarı ve işlevi konusunda bilgi verir. Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? Fibrinolitik sistem ? Öglobülin lizis > 2 saat ? Protamin sülfat Fibrin iplikleri olmamalı ? “Etanol gelation” Görünür pıhtı olmamalı ? Stafilokoksik kümelenme ? Trombo-Wellcotest FYÜ için ? D-Dimer Wellcotest Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi L Laboratu aboratuvar bulguları var bulguları ? FYÜ ve pıhtılaşma faktör inhibitörlerinin ölçümü Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Operasyon öncesi değerlendirme Operasyon öncesi değerlendirme ? Öykü: ? Kanama öyküsü yoksa (güvenilir olmalı) pıhtılaşma testleri gerekmez. Yalnızca kan sayımı yapılabilir. ? Kanama öyküsü varsa ya da güvenilir değilse tam kan sayımı, KZ, PT, APTZ, fibrinojen istenir. Kanama Eğilimi / Kanama Eğilimi / Tanı Tanı PZ - N APTZ - ? Tromb. - N Kanama (+) Kanama (-) Travma ile ? Ağır FXI eksikliği ? Hafif/orta hemofili A/B Küçük ? VWH Travma olmadan Büyük ? Ağır hemofili A/B ? Ağır VWHast (tip3) ? Kazanılmış FVIII inhibitörü ? F XII, HK, PK eksikliği ? Lupus antikoagülan ? Heparin ? Kazanılmış VWHast .PZ - ? APTZ -N Tromb. - N Kanama (+) ? Ağır FVII eksikliği Kanama (-) ? Hafif FVII eksikliği ? Antikoagülan kullanımı Kanama Eğilimi / Kanama Eğilimi / Tanı Tanı PZ - ? APTZ - ? Tromb. - N Kanama (+) ? Afibrinojenemi ? Ağır FII, V, X eksikliği ? Kombine FV ve VIII eksikliği ? Vit K bağımlı faktörlerin eksikliği ? Kazanılmış F II ve V inhibitörleri ? Kazanılmış F X eksikliği (amiloidoz) Kanama (-) ? Hipofibrinojenemi ? Hafif FII, V, X eksikliği Kanama Eğilimi / Kanama Eğilimi / Tanı Tanı Kanama Eğilimi / Kanama Eğilimi / Tanı Tanı PZ - ? APTZ - ? Tromb. - N Kanama (+) ? Afibrinojenemi ? Ağır FII, V, X eksikliği ? Kombine FV ve VIII eksikliği ? Vit K bağımlı faktörlerin eksikliği ? Kazanılmış F II ve V inhibitörleri ? Kazanılmış F X eksikliği (amiloidoz) Kanama (-) ? Hipofibrinojenemi ? Hafif FII, V, X eksikliğiKanama Eğilimi / Kanama Eğilimi / Tanı Tanı Kanama ve PZ - N APTZ -N Tromb. - N Kanama Z-N ? FXIII eksikliği ? ?2-antiplazmin eksikliği ? Disfibrinojenemi ? Kalıtsal hemor. telenjiektazi Ristosetin Kofaktör Aktivitesi ? ? vWH Kanama Z ? Pıhtı retrak ? ? Glanzman trombasteni Ristosetin Kofaktör Aktivitesi N Pıhtı retrak N ? Kalıtsal ve kazanılmış trombosit hst .Kanama Eğilimi / Tanı Kanama Eğilimi / Tanı APTZ Uzun (Tromb. N) Normal PZ PZ Uzun (K vit!) Normal Uzun Normal TZ VIII, IX, XI, XII eksiklikleri II eksik VII eksik XIII eksik Tr. Fonk.bzk Uzun Normal VWH Fletcher eksik. ta şı y ı c ı Erken vit.K e. VWH ?2-antiplazmin e. PAI e. Afibrinojenemi Disfibrinojenemi YD İP Heparin etkisi KC hastal ı ğ ı Vit K eksik. V, X eksikli ği A n t i k o a g ü l a n Kumadin etkisi Fitzgerald eksik. ta şı y ı c ı Lupus a n t i k o a g ü l a n Heparin etkisiKanama Eğilimi Kanama Eğilimi Vasküler Nedenler Vasküler Nedenler A. Otoimmün Vasküler Purpuralar ? Henoch-Schönlein purpurası ? İlaçlar • İyodürler, belladon alkaloidi, atropin, kinin, prokain penisilin, ASA, kloral hidrat, diğer sedatifler, sülfonamidler, kumarin ? Purpura fulminans ? Trombotik trombositopenik purpura Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Vasküler Nedenler Vasküler Nedenler B. İnfeksiyonlar ? Bakteriyel: Meningokoksemi/diğer sepsisler, tifo, kızıl, difteri, tbc, endokardit, leptospiroz ? Viral: Kızamık, influenza ? Riketsiyal: Kayalık dağlar ateşi, tifüz vb ? Protozoal: Toksoplazmozis, sıtma Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Vasküler Nedenler Vasküler Nedenler C. Yapısal malformasyonlar ? Herediter hemorajik telenjiektazi ? Kasabach-Merrit sendromu ? Bağ doku hastalıkları: Ehler-Danlos S., osteogenezis imperfekta, psödoksantoma elastikum, marfan sendromu, herediter hemorajik telenjiektazi, ? Skorbüt, kortikosteroid purpurası, cushing, malnütrisyon Kanama Eğilimi Kanama Eğilimi Vasküler Nedenler Vasküler Nedenler D. Diğer hastalıklar ? Otoeritrosit duyarlanması ? Hemokromatoz ? Amiloidoz ? Kronik hastalıklar