1 - Tıbbi Patoloji Kemik İliği Patolojisi_Part3a Kemik ili ğ i biyopsisi (trephine)Bone Marrow BiopsyBone Marrow BiopsyBone Marrow Biopsybiyopsi için en çok tercih edilen yer • Posterior iliak kanat –Ki biyopsi endikasyonlar ı Aç ı klanamayan sitopeni • Lenfoma, lösemi, myeloproliferatif ve • myelodisplastik sendromlar, lenfoproliferatif hastal ı klar, plazma hücre diskrazileri veya metastatik tm ş üphesi Neoplastik hastal ığı n tedavisini veya • rekürrensini izlemek Depo hast., metabolik kemik hastal ığı ve • myelofibrozis ş üphesi AIDS ’ te sitopeni, enfeksiyon veya • maligniteyi de ğ erlendirmekKemik ili ğ i biyopsisi de ğ erlendirme basamaklar ı Sellülarite • Myeloid/eritroid • oran ı Megaryositler • İ nfiltrasyon • Fibrozis • Demir depolar ı •Kemik ili ğ i sellülaritesi Çe ş itli hastal ı klar ı n tan ı ve • tedavisinde önemli! Kemoterapi sonras ı sitopeni, ve • Ki transplantasyonu sonras ı engrafman • olup olmad ığıI. Dekatta: %80 (oran 4:1) • 30 ya ş ı nda: 1:1, 1,2:1 • 7. Dekada kadar stabil kal ı r •Pansitopeni Kemik ili ğ i yetmezli ğ i • Aplastik anemi, enf, AIDS – Efektif olmayan hemapoez • Megaloblastik anemi, MDS, AIDS – Ki tutulumu/invazyonu • Lösemi, lenfoma, met., MF, metabolik kemik – hast., depo hast., granülomatöz enf Periferal y ı k ı m • Hipersplenik sendromlar, di ğ er –Amegakaryositik trombositopeni O. Resesif • İ zole nonimmün trombositopeni • Ki ’ de megakaryositler az/yok • Serum trombopoietin seviyesi yüksek • S ı kl ı kla aplastik anemi, MDS veya • lösemiye dönü ş ümAplastik anemi Ki ’ de hemapoezin belirgin azalmas ı na • ba ğ l ı her üç serinin üretiminde azalma ve pansitopeni tablosu Baz ı hastalarda akut ba ş lang ı ç ve • h ı zl ı , baz ı lar ı nda yava ş ve kronik SM ve LAP yoktur •Ço ğ u vaka idyopatiktir ancak geli ş imleri ile ilgili ş u faktörler ak ı lda tutulmal ı d ı r: Radyasyon • Virusler- parvovirus, hepatit, EBV İ laçlar Kimyasallar/toksinler -benzen; insektisitler; arsenik; yap ı ş t ı r ı c ı Immun hastal ı klar- SLEKonjenital nedenler • Diskeratozis konjenital – Fanconi anemisi – Schwachman-Diamond syndrome – TAR sendromu –TAR SENDROMU                                                               Myelofitizik anemi Kemik ili ğ i mesafesinin; • Metastatik karsinom – Multipl myelom – Lösemi/lenfoma vb.. – lezyonlarla tutulmas ı na ikincil olarak ortaya ç ı kan anemilerLökoeritroblastik reaksiyon • Periferik kanda normoblastlar ı n varl ığı – myeloid seride sola kayma ile birlikte giden tablo Myelofitizik anemilerde periferde • lökoeritroblastik reaksiyon hakimdir Ki incelemesi nedeni ortaya koyar •Seröz Atrofi Ş iddetli malnütrisyon (kwashiorkor, • anoreksi, ka ş eksi) AIDS • Ki hiposellüler, ya ğ hücreleri azalm ı ş , • ve normalden küçük Histolojik görünüleri ödem, nekroz ve • amiloidi hat ı rlat ı r Seröz dejenerasyon Kemik ili ğ i nekrozu Enfeksiyon • Lösemi/lenfoma • Metastatik tümör • SLE • Orak hücreli anemi •Kemik ili ğ inin inflamatuar hastal ı klar ıGranülomlar İ nsidental • Enfeksiyöz, veya • Bilinmeyen orjinli •Nonenfeksiyöz granülomlar; epiteloid • histiosit, lenfosit, dev hücreler ve birkaç eozinofilden olu ş ur Olas ı l ı klar: • Sarkoidoz – Hodgkin ve nonhodgkin lenfomalar – Di ğ er maligniteler –Enfeksiyöz orjinli granülomlar; • Mikobakteri ve mantar enfeksiyonlar ı , – brusella, tifoid ate ş , Q hummas ı , viral enfeksiyonlar Lipid granulomlar ı •AIDS ve Kemik ili ğ i Çe ş itli tip sitopeniler • Kemik ili ğ i sellülaritesinde de ğ i ş iklikler • Efektif olmayan hematopoez • Displazi • Hiperkromatik ve ç ı plak megakaryosit • nukleuslar ı Plazma h. ve histiosit art ı ş ı • Seröz atrofi • Polimorfik lenfohistiositik lezyonlar • Granülomlar • Lenfoma geli ş imi •AIDS ’ li bir hastada ş u durumlarda ki • biyopsisi yap ı l ı r Sitopeni – Enfeksiyon tablosu – Lenfoma ş üphesi –Lökosit hastal ı klar ı Lökopeniler • Proliferatif hastal ı klar • Reaktif – Neoplastik –Lökopeni Genellikle nötrofil say ı s ı n ı n • azalmas ı n ı n bir sonucudur (nötropeni) Lenfopeni daha az s ı kl ı kta görülür • Konjenital immün yetm – HIV enfeksiyonu – Glukokortikoid kullan ı m ı – Sitotoksik ilaçlar – Vs.. –Nötropeni Kandaki nötrofil say ı s ı n ı n azalmas ı • (<1000/mm3) Belli seviyenin alt ı na dü ş mesi acil bir • t ı bbi sorundur Bakteriyel enfeksiyonlar çok h ı zla • geli ş erek sepsis ve ş ok ile sonuçlanabilirnedenleri: Myeloid kök hücrelerin bask ı lanmas ı • İ laçlar ile bask ı lanma • Alkilleyici ajanlar – Antimetabolitler – Baz ı antibiyotikler ve a ğ r ı ilaçlar ı .. – İ nefektif granülopoezis • Kal ı t ı msal hastal ı klar (kostmann send) • Nötrofil a ş ı r ı y ı k ı m ı • Dalak sekestrasyonu – SLE – Enfeksiyonlarda a ş ı r ı periferik tüketim –Hipersellüler kemik ili ğ i Hematopoetik dokunun artmas ı , ya ğ • doku az veya yok Ço ğ u vakada artan ihtiyaca sekonder • fizyolojik cevap Patolojik hipersellülarite; displastik ve • inefektif hemapoezde, myeloproliferatif hast. larda ve invaziv neoplazmlarda Neoplastik hastal ı klarda sellülarite Lösemi ve di ğ er hematopoetik • hastal ı klar ı te ş his etmekte ve izlemekte önemli Tahmini tümör yükü baz ı tm lerin • evrelemesinde önemli Kt ye ba ğ l ı sellülarite de ğ i ş ikli ğ i • tedavi yan ı t ı n ı belirlemede önemli**ba ş ar ı l ı bir indüksiyon kemoterapisi • ile ilk haftada tüm malign hücrelerin ölmesi sonucu, ki ’ de nekroz, proteinöz debriler, sinüzoidal dilatasyon, dejeneratif stromal de ğ i ş iklikler ve retikülün fibrozis görülür Sonuç: pansitopeni – Hücresellikte azalma olmazsa prognoz – kötüRejenerasyonun yava ş veya asenkron • olmas ı Dirençli hastal ı k – Viral enfeksiyon (CMV, HHV-6, PVB19) – Stroma hasar ı – İ laç direnci – Rejenerasyon 2-3. haftada en h ı zl ı d ı r • Eritroid – Granülosit – Megakaryosit –Lökositoz Nötrofil ve lenfosit say ı lar ı n ı n • yükselmesi kandaki toplam BK say ı s ı n ı n artmas ı na neden olur Normalde kandaki say ı lar ı az olan • eozinofil, bazofil ve monositlerin say ı lar ı n ı n yükselmesi toplam BK say ı s ı n ı n artmas ı na neden olmazProgenitör ve prekürsör hücre İ mmatür ve Matür hücreler Prekürsör havuz Depo havuzu KEM İ K İ L İĞİ Marjinasyon havuzu Dola ş ı mdaki havuz PER İ FER İ K KAN DOKULAR Doku havuzuLökositoz nedenleri • Endotoksemi – Akut enfeksiyon – Hipoksi – Egzersiz – Epinefrin – Glukokortikoidler – Kr. Enfeksiyon – Tm – Mph – Mekanizma • İ lik depolar ı ndan artm ı ş sal ı n ı m Azalm ı ş marjinasyon Dokuya azalan ekstravazasyon İ lik prekürsörlerinde artmaSepsis ve ş iddetli • inflamatuar hastal ı klarda nötrofillerde Toksik granülasyon – Döhle cisimcikleri – Sitoplazmik – vakuoller Toksik granülasyonMYELO İ D NEOPLAZMLAR Kemik ili ğ inde anormal ço ğ alma • kapasitesine sahip ve her üç hücre dizisi (eritroid, granülositik, megakaryositik) yönünde farkl ı la ş abilen bir hücre klonunun yerle ş mesi ile karakterize bir hastal ı k grubudurAkut myeloid lösemi • Myelodisplastik sendromlar • Kronik myeloproliferatif hastal ı klar •Akut myeloid lösemiler Akut lösemiler; blast ad ı verilen en • ilkel hücrelerin ço ğ almas ı , kemik ili ğ i ve di ğ er dokular ı infiltre ederek i ş levlerini bozmas ı sonucu ortaya ç ı kan hastal ı klard ı r Akut lenfoblastik – Akut myeloid lösemi olarak iki tipi vard ı r –S ı n ı fland ı rma (yeniden düzenlenmi ş FAB) M0-minimal diferansiye • M1-diferansiye olmam ı s • M2-maturasyonlu • M3-akut promyelositer lösemi • M4-akut myelomonositik lösemi • M5-akut monositik lösemi • M6-akut eritrolösemi • M7-akut megakaryositik lösemi •WHO Kromozomal yeniden düzenlenmeye • sahip AML ’ ler t(8;21), inv(16), t(15;17), t(11q23;v) – Myelodisplazi ili ş kili AML • Tedavi ile iliskili AML • S ı n ı fland ı r ı lamayan AML •AML morfoloji Kemik ili ğ indeki blastlar ı n tüm hücrelere • oran ı n ı n >%20 olmasi ile te ş his edilir Myeloblast: ince kromatinli, 2-4 nukleoluslu, • lenfoblastlara göre daha geni ş sitolazmal ı hücrelerdir Sitoplazma s ı kl ı kla granül icerir • Auer-rod* •Myelodisplastik sendromlar MDS Bir grup klonal stem cell hastal ığı • Matürasyon defekti • Inefektif hematopoez – AML ’ ye transformasyon –MDS S ı n ı fland ı rma Refrakter anemi (RA) • Refrakter anemi, ring sideroblastl ı (RARS) • Refrakter sitopeni, multilineage displazili (RCMD) • Refrakter anemi, blast art ı ş l ı – 1 (RAEB-1) • Refrakter anemi, blast art ı ş l ı – 2 (RAEB-2) • S ı n ı fland ı r ı lamayan MDS (MDS-U) • İ zole 5q- senromu ile ili ş kili MDS •MDS Klinik özellikleri; • Ortalama ya ş : 70 – S ı kl ı k: 3/100,000 – Klinik semptomlar; • Anemi, en s ı k – Nötropeni, trombositopeni – Organomegali, seyrek –MDS İ ki ş ekli vard ı r: • İ dyopatik veya primer: sinsice ortaya – ç ı kar Tedavi ili ş kili; rt veya genotoksik ilaçlar ı n – kullan ı m ı ndan 2-8 y ı l sonra ortaya ç ı kar, transformasyon riski daha yüksektirMDS morfoloji Eritroid seri • Ring sideroblast – Megaloblastoid matürasyon – Granülositler • Hipogranülasyon – Döhle body – Pseudo-pelger-hüet anomalisi – Megakaryositler • Tek loblu/çok ama ayr ı ayr ı loblu –MDS morfoloji Kemik ili ğ i; • Hipersellüler, s ı kl ı kla – Normosellüler, veya – Hiposellüler olabilir – Blast oran ı <%20 olmal ı d ı rMDS Klinik; • Pansitopeni – %50 vakada insidental olarak rutin kan – testi s ı ras ı nda ortaya ç ı kar Ortalama ya ş am süresi 9-29 ay – AML geli ş im riski %10-40 –Kronik myeloproliferatif neoplaziler Kronik myelositik lösemi (KML) Kronik nötrofilik lösemi Kronik eozinofilik lösemi Polisitemia vera Kronik idyopatik myelofibrozis Esansiyel trombositemi Mastositoz S ı n ı fland ı r ı lamayanKronik myeloproliferatif neoplaziler Pluripotent kök hücre neoplazisi • Normal progenitör hücreler bask ı lan ı r • Neoplastik hücreler hem dola ş ı mda • hem de sekonder lenfoid organlarda Terminal farkl ı la ş ma etkilenmez •Kronik myeloproliferatif neoplaziler Sonuçta Ki de hipersellülarite • Artm ı ş hematopez • Periferal kan say ı mlar ı nda art ı ş •Kronik Myelositik Lösemi KML En s ı k MPD • Tüm lösemilerin%15-20 ’ si • S ı kl ığı 1-1.5/100,000 • Her ya ş , 5 th -6 th dekatta s ı k • Erkeklerde biraz daha fazla •KML Klonal • Pluripotent kök hücre anormal • Philadelphia kr, BCR/ABL füzyon geni • Üç faz • Kronik – Akselere – Blast –Morfoloji periferik kan Lökositoz (nötrofil, metamyelosit, myelosit) • Eozinofili • Bazofili • Trombositoz (%50) •Periferik kanMegakaryositler, çok ve küçükDALAKta Ekstramedüller hemapoezAkselere fazda periferik kan veya • ki ’ de blast oran ı %10-19, Blastik fazda >%20 •KML Sitokimya/immünohistokimya Kronik fazda lökosit alkalen fosfataz ı • azal ı r Blastik fazda myeloid veya lenfoid •Myeloid blast fazKML prognoz Do ğ al seyir: Kronik faz akselere faz ve/veya • blastik faz Ortalama ya ş am: 5-7 y ı l • Prognostik parametreler: ya ş , dalak, blast, • bazofiller, fibrozis STI517: tyrosine kinase inhibitor • Küratif: ki transplantasyonu •Polisitemia vera Multipotent myeloid kök hücre • Eritroid, granülositik ve • megakaryositik elemanlar ı n ki ’ de a ş ı r ı üretimi Rölatif polisitemiden ayr ı lmas ı önemli • Serum eritropoietini dü ş ük •Polisitemia vera morfoloji Ki hipersellüler • Eritroid progenitörlerdeki art ı ş • belirgin Retikülin fibril art ı ş ı • Ba ş lang ı çta hafif organomegali • Geç fazda • Ş iddetli ki fibrozisi, belirgin – organomegaliPolisitemia vera klinik Anormal kan ak ı m ı • Kanama veya trombotik epizodlar – Ba ş a ğ r ı s ı , ba ş dönmesi • Ht • GIS semptomlar ı • %15-20 myelofibrozis • Transformasyon nadir, %2 •Esansiyel trombositoz Belirgin megakaryosit art ı m ı • Trombositoz (>600.000/mm3) • Tan ı s ı ekarte ederek koyulur • Di ğ er MPH ’ lar – İ nflamatuar hast lar, asplenizm, demir – eks gibi reaktif trombositozlarEsansiyel trombositoz morfoloji Ki de hafif-orta sellülarite art ı m ı • Periferik yaymada anormal büyük • trombositler, hafif lökositoz Dalakta ekstramedüller hematopez • olabilirPrimer Myelofibrozis Megakaryositik proliferasyon • Granülositik proliferasyon • K İ fibrozisi • Ekstramedüller hematopoez •Primer Myelofibrozis Ba ş lang ı ç prefibrotik dönem - • hipersellüler K İ Fibrotik dönemde PK da • lökoeritroblastik tablo HSM, ekstramedüller hemapoez •Primer Myelofibrozis epidemiyoloji 0.5-1.5/100,000/y ı l • 7. dekad • K=E •Primer Myelofibrozis klinik %30 asemptomatik, insidental • Splenomegali (%90) (fibrotik stage) • Hepatomegali (%20) (fibrotik stage) • Hafif anemi • Lökositoz • Trombositoz •Prefibrotik dönem %20-30 bu evrede yakalan ı r • PK da lökositoz, trombositoz, anemi • Lökoeritroblastik tablo, “tear-drop” • eritrositler, nükleuslu eritrositler, poikilositoz, büyük trombositlerPrefibrotik dönem Ki hipersellüler • Her üç seri matür elemanlar ı artm ı ş • Megakaryositler büyük ve displastik, • kümeliFibrotik dönem Ço ğ u bu dönemde te ş his edilir • SM, HM • ekstramedüller hemapoez • Lökoeritroblastik PK, smear with “tear- • drop” eritrositler, n ükleuslu eritrositler Lökositoz veya lökopeni •Fibrotik dönem Ki hiposellüler ve fibrotik • Atipik megakaryosit kümeleri • Daha geç dönemde osteoskleroz •Primer Myelofibrozis prognoz Ortalama ya ş am süresi 3-5 y ı l • %5-20 transformasyon • Kötü prognoz: • >70 ya ş , Hb <10g/dL, platelet <100 x – 10 6 /L, granülositik immatürite, anormal karyotipHairy cell lösemi tüylü hücreli lösemiHairy cell lösemi Oval nukleuslu ve geni ş sitoplazmal ı , küçük B hücrelerinin bir neoplazm ı -Tüysü sitoplazmik uzant ı lar - İ mmünofenotip CD11c, CD22, ve CD103 -K İ ve dalak infiltrasyonuHairy cell lösemi epidemiyoloji Lenfoid lösemilerin %2 ’ si -ABD ’ de 500-600 vaka/y ı l -ortalama ya ş 55 -E:K= 5:1Hairy cell lösemi klinik Splenomegali -Pansitopeni -Monositopeni -tekrarlayan f ı rsatç ı enfeksiyonlar -VaskülitHairy cell lösemi morfoloji PK ve K İ ’ de • T ü ys ü h ü creler: -k üçü k-orta -fas ü lye-nukleus -homojen buzlu cam kromatin -nukleolus belirsiz -sitoplazma: geni ş , soluk mavi, ç epe ç evre t ü ys ü uzant lar K İ • Granülositik – süpresyon İ nterstisyel yamal ı – infiltrasyon Sahanda yumurta – görünümü tipik De ğ i ş en derecede – retikülin fibrozisPlazma hücre neoplazmalar ıTek bir homojen Ig (M • komponent)salg ı layan bir B hücre klonunun proliferasyonu Bu anormal Ig den dolay ı gamopati, monoklonal – gamopati, disproteinemi gibi isimler verilir Ço ğ unda bu proliferasyon malign • Plazma hücre diskrazileri lökosit • neoplazmlar ı ndan ölümlerin %15 ’ ini olu ş tururMonoklonal gamopati ile ili ş kili klinik antiteler: Multiple myeloma (plazma hücreli myelom) • Plazmasitom • Waldenström makroglobulinemisi • A ğı r zincir hastal ığı • Primer veya immünosit-ili ş kili amiloidoz • Önemi belirsiz monoklonal gamopati (MGUS) •Gerçek plazma hücre neoplazileri Plazma hücreli myelom • Plazmasitom • Monoklonal İ g depo hastal ı klar ı • Primer amiloidozis – Monoklonal hafif ve a ğı r zincir depo – hastal ı klar ıMultiple Myelom Kemikte birden fazla tutulum ile • karakterize plazma hücre tümörü Primer olarak kemik iligi kaynakli • olmasina ra ğ men lenf bezine veya deri gibi ekstranodal dokulara yayilabilir Kanserden ölümlerin %1 ’ i •Multiple Myelom etyoloji Pestisitler, petrol ürünleri, sac • boyalari vs.. Radyasyon • Uzun süreli kr enfeksiyon, antijenik • stimulasyon Virusler:HHV8, EBV, HIV •epidemiyoloji Peak ya ş : 50-60 • Çocuklarda geli ş mez • E:K=1:1 • Tüm hematopoetik neoplazilerin %10- • 15 ’ i Zencilerdeki en sik lenfoid malignite •Multiple Myelom tutulum yerleri Multifokal destruktif kemik tm • vertebra>kostalar>kafatasi>pelvis>fem • ur>klavikula>skapulaMultiple Myelom klinik bulgular Kemik agrisi, patolojik kirik, • hiperkalsemi, anemi Tekrarlayan enfeksiyonlar • Böbrek yetmezligi • Serum veya idrarda M-komponenti • Hipogamaglobulinemi • Bence-jones proteini •Multiple Myelom klinik bulgular CRAB • Hiperkalsemi – Böbrek yetm – Anemi – Kemik lezyonlar ı –Plazma hücreli myelomun tan ı kriterleri Semptomatik plazma hücreli myelom *Serum veya idrarda M protein *Kemik ili ğ inde klonal plazma hücreleri veya plazmasitom * İ lgili organ ya da doku yetmezli ğ i (CRAB) Asemptomatik (smoldering) myelom *Serumda myelom seviyesinde M proteini (>30 g/L) VE/VEYA *Kemik ili ğ inde >%10 klonal plazma hücresi *Doku ve organ yetmezli ğ i yokMultiple myelom Makroskobik özellikler Kemik defektlerini • dolduran tümör dokusu yumu ş ak, kanamal ı ve jelatinöz, görünümdePrekürsör lezyon: MGUS Serum M proteini <30 g/dl • İ likteki plazmasitozis ?%10 • Litik kemik lezyonlar ı ve myelomla ili ş kili • semptomlar yok. Di ğ er B hücre proliferatif hastal ı klar ı • yok Sitolojik olarak plazma hücreleri matür • görünümde. MGUS ’ lu hastalar ı n %25 ’ i myelom veya • di ğ er plazma hücreli tümörlere dönü ş ebilir.Morfolojik özellikler Kemik ili ğ i biyopsisi Plazma hücreli myelomun tan ı s ı nda K İ • biyopsisi çok önemlidir. Prognoz tayini – Sa ğ alt ı ma yan ı t ı n de ğ erlendirilmesi – Nükslerin saptanmas ı –Matür plazma hücreleriAnaplastik plazma hücreleriKemik ili ğ i aspirasyonu Myelom hücrelerinin sitoplazmas ı endoplazmik • retikulumdan zengindir. Endoplazmik retikulum morfolojik olarak • farkl ı görüntüler olu ş turan, kondanse veya kristalize sitoplazmik Ig içerir. Morulo veya “mott” h ücreleri – Russell cisimleri – Alev hücreleri – Goucher benzeri hücreler – Kristal yap ı lar –Lambda KappaKappa LambdaPrognoz Ortalama ya ş am süresi 3 y ı l, 10. y ı ldaki • ya ş am oran ı %10 Artan tümör kitlesi ve organlardaki • fonksiyon bozuklu ğ u k ı sa ya ş am süresi ile ba ğ lant ı l ı Evre I ? ?60 ay Evre II ? 41 ay Evre III ? 23 ay Böbrek fonksiyonu normal ? 37 ay • Böbrek yetersizli ğ i olanlar ı n ? 8 ayBa ş ar ı lar …