1 - Tıbbi Genetik Klasik Olmayan Kalıtım ( mendel dışı kalıtım ) Klasik Olmayan Kal t m (Mendel D ş Kal t m) Prof.Dr.Munis D Ü NDAR Erciyes Ü niversitesi T p Fak ü ltesi T bbi Genetik ABD. Ş imdiye kadar g ö rd ü ğ ü m ü z nitelik ya da • hastal klar Mendel kurallar na uyar davran ş g ö steren , yani Mendeliyen nitelik ya da ö zelliklerdi. Di ğ er bir deyi şle , tek gen ( yani lok ü s ve iki alel ) • taraf ndan olu şturulan bu ö zelliklerdi. B ö yle geni ta ş yan ki şi ya hastad r ya de ğ ildir. • Bu t ü r kal t mda ç evrenin etkisi hemen hemen • s ö zkonusu de ğ ildir.MENDELIAN ve NON-MENDELIAN BOZUKLUKLAR Mendelian Ö zel kal t m paterni (OD, OR, XR,XD) ? Kurallar izole vakalarda da ge ç erlidir. ? Kurallar evrenseldir. ? Non Mendelian (multifactorial) Ö zel kal t m paterni yok. ? Risk tahmini aileden aileye de ğ i ş ir. ? De ğ i ş ik populasyonlar aras nda farkl l k g ö sterir. ?Non-Mendelian Kal ı t ı m Mendel Kurallar na uymaz. • Ba ş ka mekanizmalarla olu ş urlar. •Mendeliyen Olmayan 3 grup genetik hastal k A)Multifakt ö riyel hastal klar B)Somatik h ü crelere ili ş kin genetik hastal klar C)Mitokondriyal hastal klar Antisipasyon ? Mosaiklik a) somatik b) gonadal • Uniparental Dizomi ? Genomik İ mprinting ?Multifaktöriyel hastal ı klar 1 ***Mendel ilkelerine uymazlar, fakat ailesel yatk nl k g ö sterirler, ***Sorumlu genler minor genler dir, Bu t ü r kal t ma da ç ok genli ( poligenik )kal t m denir. ***Hemen b ü t ü n do ğ umsal anomaliler bu ş ekilde kal t l r. ***Bunlar do ğ u ş tan kolayl kla fark edilebilen veya ilk bak ş ta tan mlanamayan ancak ö zel muayene ve tetkiklerle ortaya ç kar labilen sakatl klar olabilir.Multifaktöriyel hastal ı klar 2 ***Fazla parmak gibi olduk ç a zarars z olabilece ğ i gibi hayat ciddi ş ekilde tehdit eden a ğ r sakatl klar ş eklinde de g ö r ü lebilir. ***Multifakt ö ryel kal t mla ge ç en hastal klar n aile bireylerinde g ö r ü lme olas l ğ 1.derece akrabalar (anne, baba ve karde ş ) aras nda yakla ş k % 2-10 'dur. Bu s kl k genel toplumda g ö r ü lme olas l ğ na • g ö re 20-40 kat fazlad r. Yenido ğ anlarda n ö ral t ü p defektleri, geli şimsel • kal ç a displazisi, do ğ u ştan kalp hastal klar , yar k damak ve dudak, pilor stenozu , Yeti şkinlerde ise iskemik kalp hastal klar , • şizofreni, allerjik hastal klar, hipertansiyon, kanser multifakt ö ryel hastal klara ö rnektir. Multifaktöriyel hastal ı klar 3 Çevrenin etkisi oldukça büyük olup fenotip bu iki • birimin etkile ş imi sonucu ortaya ç ı kar. Dolay ı s ı yla poligenik kal ı t ı m multifaktöryel • kal ı t ı md ı r. Multifaktöriyel hastal ı klar 4 Bir mutasyon e ğ er fertilize ovumda olacak olursa , • mutasyon b ü t ü n yavru h ü crelere aktar l r. Ancak mutasyon fertilize ovumda 1. H ü cre • b ö l ü nmesinden sonra ortaya ç kacak olursa , mutasyon yavru h ü crelerin bir k sm nda g ö r ü lecektir. -mutasyon sadece gonad h ü crelerine s n rl -sadece somatik h ü crelere s n rl -bazen hem gonad hem somatik h ü creleri tutabilir. II. Somatik h ü crelere ili ş kin genetik hastal klar Örn:kanserlerin büyük ço ğ unlu ğ u somatik hücresel • genetik mutasyonlardand ı r. II. Somatik h ü crelere ili ş kin genetik hastal klar Mitokondri genomundaki mutasyonlar hastal ığ a • sebep olabilir. Fenotip mutasyon tipine ,mutasyonun bir dokudaki • tüm mitokondri tutup tutmamas ı na ba ğ l ı (heteroplazmi) olarak de ğ i ş ir. Dolay ı s ı yla tek bir aile içinde bile çok geni ş bir • fenotip i k varyasyon ortaya ç ı kar. III. Mitokondriyal hastal klar Hasta anne hastal ığı tüm çocuklar ı na aktar ı r. • Heteroplazminin varl ığı ndan dolay ı fenotipik • farkl ı l ı klar görülebilir. III. Mitokondriyal hastal klarIII. Mitokondriyal hastal ı klar First pathogenic mutations reported - 1988 • Holt et al (1988) - large deletions in patients with – mitochondrial myopathy Wallace et al (1988) - point mutation in ND4 gene – associated with Leber hereditary optic neuropathy (LHON) 2000: 118 point mutations, innumerable • deletions, duplicationsIII. Mitokondriyal hastal ı klar A small but important subset of human genes reside • in the cytoplasm in the mitochondria 1000 ’ s mitochondria in human cells – 1 mitochondria = many copies of the mitochondrial – chromosome Many mitochondrial proteins - products of nuclear genes –Mitokondriyal Genom MtDNA: • Küçük dairesel 16kb • 37 gen • 2 rRNA – 22 tRNA – 13 polipeptid –oksidatif – fosforilasyon enzimlerinin alt üniteleri (OXPHOS) OXPHOS komplexin 74 – polipeptidi nükleer genom taraf ı ndan üretilir.Mitokondrial mutasyonlarla olu ş an baz hastal klar Leberin herediter optik atrofisi • N ö rojenik kas g üç s ü zl ü ğ ü • Mitokondrial ensefalomyopati,laktik asidoz, inme • benzeri epizotlar Mitokondrial myopati • Maternal myopati ve kardiomyopati • Myoklonik epilepsi ve ragged-red fiber hastal ğ •mtDNA mutasyonlar ı mtDNA genom mutasyon h ı z ı , • Nükleer genomdan 10 kat daha fazlad ı r. – >100 yeniden düzenlenme mevcuttur. – Hastal ı kla ilgili 50 pt mutasyon bulunmu ş tur. –Mitokondrial mutasyon çe ş itleri 3 major tip: • Anlams ı z - OXPHOS protein aktivitesini de ğ i ş tirir. – Nokta - tRNA yada rRNA, mt protein sentezini bozar. – Yeniden düzenlenme - delesyon , dublikasyon –Anneden kal ı tı lan Mitokondrial kal ı tı m Mt genler sadece anneden kal ı t ı l ı rlar. • Zigotun bütün mitokondrisini annenin yumurtas ı sa ğ lar. – Sperm DNA s ı ise aktif olarak parçalan ı r. – Tüm MtDNA mutasyonlar ı anneden kal ı t ı l ı r. •Pedigree manifesting maternal inheritance of LHONMitokondrial mutasyonlarda fenotip Mt mutasyonlar - yüksek enerji gereksinimi olan dokular ı • etkiler. SSS – İ skelet kas ı – Kalp – Pankreas – Göz – Böbrek – IV. Antisipasyon Otozomal Dominant hastal ı klarda • Hastal ığı n bir önceki nesilden daha erken ya ş ta – ve daha a ğı r görülmeye ba ş lamas ı . Tekrarlayan jenerasyonlarda hastal ığı n daha a ğı r – ciddi klinik ile görülmesi Tarafl ı öykü al ı nmas ı ? 75 63 44 IV. Antisipasyon Üçlü nükleotid tekrar hastal ı klar ı • Myotonik distrofi – Huntington ’ s hastal ığı – ... – Myotonik Dystrophy . IV. Antisipasyon Trinükleotit tekrarlar Mendelyen kal ı t ı mda mutant alleller ebeveynden • çocuklara geçerken de ğ i ş ikli ğ e u ğ ramadan geçerler. Bir grup genetik hastal ı klarda ki bu genetik • hastal ı klarda hastal ı k trinükleotid tekrar art ı ş ı yla ortaya ç ı kar, ebeveynden çocuklara yans ı rken bu bölgelerin artt ığı n ı görüyoruz. IV. Antisipasyon Trinükleotit tekrarlar Trinükleotid tekrarlar ı insan genomunda yayg ı n • olarak görülen ve normalde stabil olan bölgelerdir ve fonksiyonlar ı bilinmemektedir. Trinükleotid sekanslar ı ndaki tekrarlar ı n art ı s ı n ı bir • grup hastalikta görüyoruz. Bu grup hastal ı klar genellikle nörolojik hastal ı klard ı r: • Frajil X, CGG • Mytonik Distrofi , CTG • Huntington,CAG • Spinobulbar Muscular Atrofi, CAG • Spinoserebellar ataksi, CAG • Dentatorubropallidolusian atrofi,CAG • IV. Antisipasyon Trinükleotit tekrarlarGenel popülasyonda trinükleotid tekrar bölgeleri • polimorfik özellik gösterir yani farkl ı tekrar say ı lar ı vard ı r. Hastal ı k normal popülasyonda görülmesi gereken • tekrardan fazla tekrar söz konusu olursa ortaya ç ı kar. Dolay ı s ı yla hastal ı kla normal aras ı nda mutlaka bir s ı n ı r • vard ı r. Bazen hastal ı kla normal aras ı nda da bir geçi ş formu olabilir. • Buna premutasyon denir. IV. Antisipasyon Trinükleotit tekrarlarBu hastal ı kta en çarp ı c ı olan ı frajil X dir. • Çocukluk ya ş lar ı nda görülen mental retardasyona • yol açan bir hastal ı kt ı r. Trinükleotid tekrar art ı ş ı görülür. • Normalde 50 iken , 200 mutasyonlu bir ki ş i frajil X • premutasyon özelli ğ ini gösterir. IV. Antisipasyon Trinükleotit tekrarlarTrinükleotid art ı ş lar ı stabil olmayan • mutasyonlar ş eklinde ifade ediliyor ve bir sonraki jenerasyonda bu bölgedeki tekrar say ı s ı n ı n art ı ş ı yla hastal ı k ortaya ç ı k ı yorsa antisipasyon denir. IV. Antisipasyon Trinükleotit tekrarlarHuntington ’ s hastal ığı CAG triplet geni ş lemesi: CAG triplet PCR products • from 5 ’ UTR of HD gene: bayan = 20, 24 kopya – Etkilenmi ş erkek= 18 – vedaha fazla 44 geni ş lemi ş kopya IV. Antisipasyon Trinükleotit tekrarlarMosaicism Tek bir zigottan kaynaklanan 2 farkl ı hücre dizisi • V. Mosaiklik a) somatik b) gonadalMosaisizm Somatik Mosaisizm: • Tek gen bozuklu ğ undan daha az ciddidir. – Vücutta parçal ı da ğı l ı m – E ğ er e ş ey hücrelerinde mutasyon varsa kal ı t ı labilir yoksa – kal ı t ı lmaz.Mosaisizm : E ş ey hücrelerinde Otosomal dominant – hastal ı klarda görebiliriz- anne baba fenotipi /genotipi normaldir birden fazla etkilenmi ş çocuk olabilir. Akondropazi – Osteogenesis imperfekta – Düchenne muskuler distrofisi – Tekrarlama riski vard ı r. – VI. Uniparental Dizomi (UPD) Bireyler homolog kromozom çiftlerinden herbirini • bir ebeveynden al ı rlar biparental heterodisomy isodisomy VI. Uniparental Dizomi (UPD) Bireyler homolog kromozom çiftlerinden herbirini bir ebeveynden al ı rlar biparentalUPD(2) olu ş umu Mayoz II hatas ı -> uniparental isodizomi • Mayoz ı hatas ı -> uniparental heterodizomi •UPD sonuç? Hangi kromozom üzerinde oldu ğ una ba ğ l ı d ı r. • Bazen anormal bir fenotipe sebep olabilir. • Sendromlar : Prader-Willi/Angelman sendrom – Klinik spektrum: mat UPD14 – Otosomal resesif bozukluk:– Cystic Fibrosis & UPD7 – VII. Genomik İ mprinting Normalde ebeveynden gelen genlerin ifade etti ğ i allelin • ekspresyonu çocuklarda e ş it ş ekilde olur. E ğ er bu iki allelin ekspresyonu fonksiyonel olarak farkl ı • oluyorsa buna genomik imprinting denir. Maternal imprinting denildi ğ inde maternal kaynakl ı • allelin inaktif oldu ğ unu ifade eder. Babadan gelen bir allelin inaktivasyonu söz konusuysa • paternal imprinting denir. Genomik imprinting için en güzel örnek Prader-Willi • (k ı sa boy, ş i ş manl ı k ve ö ğ renme güçlü ğ ü ile karakterize bir sendromdur.) ve Angelman sendromu (epilepsi,siddetli ö ğ renme • zorlu ğ u ile karakterize) dur. VII. Genomik İ mprinting A) PWS C) PWS mouse B) AS D) AS mouse 15q11-q12 örnek: PWS/AS klinik özellikler Prader-Willi • Neonatal hipotoni • Hipogonadizm • Hiperfaji, obezite • K ı sa yap ı • Küçük el ve ayaklar • Kranyal dismorfizm • Hipopigmentasyon • Angelman • Mikrosefali • S ı çray ı c ı hareketler • Konu ş amama • Anormal EEG • Ciddi mental • retardasyon Anormal gülme • Hipopigmentasyon •UPD/Imprinting 15q11-q13: PWS / AS Prader-Willi sendromu: • paternal delesyon – maternal UPD 15 – aç ı k kromatin yap ı – erken replikasyon – imprinting kontrolü – Angelman sendromu: • maternal delesyon – paternal UPD 15 – kapal ı kromatin yap ı – geç replikasyon – imprinting kontrolü – Her iki sendromda da 15q11-13 kromozom • bölgesinde mikrodelesyon vard ı r. Sitogenetik olarak kromozom analizinde tespit edilemez. Prader-Willi sendromunda baba kaynakl ı kromozom • 15 ’ de delesyon, Angelman sendromunda ise maternal kaynakl ı • kromozom 15 ’ de delesyon vard ı r. VII. Genomik İ mprintingAllellerin hangi ebeveynden orijin ald ığı na ba ğ l ı • olarak de ğ i ş en farkl ı exprese edilme durumudur. 70-80 li y ı llarda ke ş fedildi. • Allellere özel epigenetik modifikasyonlara dayan ı r. • DNA (sitozin) metilasyonu – Histone asetilasyon ve metilasyonu – VII. Genomik İ mprintingHomolog kromozomlardaki her gen e ş it olarak Express • edimez. Bir çe ş it gen düzenlenmesi- maternal ve paternal genlerin • farkl ı expresyonu . ~75 imprinte insan /fare geni tespit edildi. • VII. Genomik İ mprintingPedigree Presentation: Imprinting VII. Genomik İ mprintingEpigenetik Modifikasyon: DNA metilasyonu DNA modifikasyonu: DNA metiltransferazlarla sitozin residülerinin • metilasyonu. Geli ş imsel olarak düzenlenir. • Bir çok biolojik proseste kullan ı l ı r: • Dokuya spesifik gen expresyonu – Hücre farkl ı la ş mas ı – Genom imprinting –(kapama-bask ı lama –susturma) – X kromozom inaktivasyonu – Kromatin yap ı s ı – DNA replikasyonu –Genomic Imprinting and DNA Methylation:A mechanism for regulation? Imprint • Geri dönü ş lü. – Uzakla ş t ı r ı labilir. – Embiryoya transfer – edilebilir. Gen aktivitesini etkiler. – Metilasyon • Epigenetik modifikasyon – Uzakla ş t ı r ı labilir. – Kal ı t ı l ı r. – Gen aktivitesini etkiler. –Genomik imprinting maternal ve , paternal kromozomlardaki genler seçilerek susturulurlarsa olu ş ur. Normal fare wild-tip Igf-2 allelini babadan alm ı ş t ı r. Cüce fare wild-tip Igf-2 allelini anneden alm ı ş t ı r. İ mprinte edimi ş baz ı insan genleriFISH Test: delesyon 15q11-q12 ? SNRPN = PWS UBE3A = AS