Çocuk Nörolojisi Konjenital Malformasyonlar Konjenital Malformasyonlar Yrd. Doç. Dr. Çetin OKUYAZ MeÜTF Çocuk Sa ğ l ığı ve Hastal ı klar ı AD. Çocuk Nörolojisi BD.Konjenital Malformasyonlar Do ğ umsal defektlerin ço ğ u genetik ve çevre ? faktörlerinin etkile ş mesi sonucunda ortaya ç ı kar Spesifik nedenlerin oran ı ancak 30% kadard ı r ?Konjenital Malformasyonlar Genetik faktörler (Genetic factors) ? Çevresel faktörler (Enviromental factors) ? Geli ş imsel defektler (Developmental factors) ?Konjenital Malformasyonlar Genetik faktörler (Genetic factors) ? Do ğ umsal defektlerde kromozomal anomalilerin ? oran ı 25%Konjenital Malformasyonlar Genetik faktörler (Genetic factors) ? Konjenital malformasyonlar ı n olu ş umunda ? Genler ? Vücut eksenin olu ş umu ? Segnentasyon ? Vücut pozisyonlar ı n ı n olu ş umunu genler kontrol eder ? Hox, pox,sox adl ı genler diferensiasyonu ve ? oganogenezi ba ş latan genlerdir Growth faktor, peptitler, stroller rol oynar ? Spesifik reseptörlere ba ğ lanarak organogenezde hücreler ? aras ı etkile ş imi sa ğ larlar Fibroblast growth factor 4 (FGF4) kol-bacak ? formasyonunda önemli rol oynar Cellular adhesion molekülleri hücreler aras ı benzer bir ? ileti ş imi sa ğ lar Ekstraselüller matriks proteinleri ise differensiasyon ve ? hücre migrasyonunda etkilidirKonjenital Malformasyonlar Genetik faktörlere (Genetic factors) örnekler ? Achondroplasia ’ de FGF4 reseptörler geninde ? mutasyon vard ı r Aniridia ve göz ile ilgili di ğ er defektlerde POX 6 ? geninde mutasyon X-linked hydrocephalus ’ da adesyon molekül ? geninde defekt Craniosynostosis sendromlar ı nda FGF genlerin ve ? homeotic genlerde mutasyon saptanm ı şKonjenital Malformasyonlar Çevresel Faktörler (Enveromental factors) ? Ayd ı nlat ı lm ı ş bazı spesifik faktörler ? Konjenital infeksiyonlar ? Baz ı ilaçlar, kimyasal maddeler, radyasyon, metil civa vb ? Baz ı endüstriyel at ı klar ? Bu faktörlerin etkileri hayvan deneyleriyle ? gösterilmi ş tir Plesentadan geçerek doza ba ğ l ı olarak fetüsü ? etkileyebilir Bazende idyosinrazik olarak genetik yatk ı nl ığ a ba ğ l ı ? olarak daha fazla etkile ş im olabilir Al ı nan maddelerin metabolizma h ı zlar ı ki ş iden ki ş iye ? farkl ı olaca ğı nda etkileme oranlar ı de ğ i ş ebilirKonjenital Malformasyonlar Geli ş imsel Faktörler (Developmental factors) ? Geli ş im hatalar ı n ı n olu ş umu gestasyonel olarak 5 ? dönemde incelenebilir 1. Faz: Prekonsepsiyon dönemi, gametogenez ve ? fertilizasyon dönemi. Bu dönemde yeni mutasyonlar olu ş abilir ? 2. Faz: İ molantasyon dönemi, fertilizasyonla ba ş lar ve ? 13.-14. Günde son bulur Bu dönemde blastosit endometriyumdad ı r ve plasenta ? diferansiye olur ve fonkfonsiyon ba ş lar İ nsanda plasentasyon organogenezisden önceki dönemdir ? Bu dönemde etkili çevresel faktörler s ı lkl ı kla geli ş im ? defektlerine neden olmaz; genellikle spontan abortusla sonuçlan ı r Bunun en bilinen nedeni trofoblastik yetersizliktir ?Konjenital Malformasyonlar Geli ş imsel Faktörler (Developmental factors) ? 3. Faz: Embiryonik dönem (Embryonic development); ? Konsepsiyondan sonra 3.haftan ı n ba ş ı ndan 8. haftan ı n ? sonuna kadar olan dönemdir Organlar ı n ş ekillenmesinde (formation) en kritik dönemi ? olu ş turur Yap ı sal anomalilerin olu ş tu ğ u en önemli fazd ı r ? 4. Faz: Fetal periyot (Fetal development); ? 9. Haftan ı n ba ş ı ndan 38. haftaya kadar olan dönemdir ? Bu dönemde genellikle birçok organ ş ekillenmi ş tir ve ? Yap ı sal anomaliler için fazla önem ta ş ı maz, ancak bu ? dönem özellikle geli ş imi devam eden beyin için önemlidir Bu dönemdeki etmenler fetal ya ş am ı ve do ğ um sonras ı ? beyin foksiyonlaar ı n ı etkiler (Behavioral teratology)Konjenital Malformasyonlar Geli ş imsel Faktörler (Developmental ? factors) 5. Faz: İ ntrapartum periyot; son faz ? Fetüsün pozisyon anomalisine bal ı olarak sorunlar ? ya ş ayabilirKonjenital Malformasyonlar ı n S ı n ı flanmas ı Malformasyon (Malformation) ? Distruption (Disruption) ? Deformasyon (Deformation) ? Displazi (Dysplasia) ?Konjenital Malformasyonlar ı n S ı n ı flanmas ı Malformasyon (Malformation)(Dokunun iyi ? ş ekillenmemesi) Getasyonun ba ş lamas ı ndan gebelik sonuna kadar ? olabilir Genetik yap ı malformasyon olu ş umunda önemlidir ? En tipik örnekleri ? Down sendromu ? Fankoni sendromu: Hipoplastik ba ş parmak ve ? pansitopeni Malformasyonlar ı n genel olarak tekrarlama riski 1- ? 5% ’ dir E ğ er multipl yap ı sal bozukluklar var ve tek bir ? ba ş lang ı ç noktas ı ile aç ı klanam ı yora o zaman malformasyon sendromunda söz edilirKonjenital Malformasyonlar ı n S ı n ı flanmas ı Distruption (Disruption) (N dokunun y ı k ı lmas ı ) ? Eksternal faktörler önemli rol oynar ? Anneye ait faktörlerde ekternal faktörlerdir ? “Drug-releted embryopaties ’’ ? Thalidomide etkisi prototip bir örnektir ? Fakat mulifaktöriyel etkilenme sözkonusudur ? Enfeksiyonlar, vasküler nedenler, mekanik bas ı lar ? sözkonusudur (Örn: Amniyotik bant) Tan ı için dikkatli bir aile hikayesi ve genetik analiz ? yap ı lmal ı d ı rKonjenital Malformasyonlar ı n S ı n ı flanmas ı Deformasyon (Deformation) (N dokuya ola ğ an d ı ş ı bas ı ) ? Embiryo veya fetüste bir problem olmay ı p mekanik bas ı lar ? sonucu olu ş maktad ı r (Eksternsek mekanizmalar) İ nternal organlar çok az oranda etkilenir ? Ekstremitelerin minör malpozisyonlardan, ba ş ve gövdenin ? majör malpozisyonuna kadar de ğ i ş ik derece etkilenmeler olabilir Multipl gebelikler ? Uriner sistemde yap ı sal anomaliler ? Fetal pozisyonda bozukluklar-makat geli ş i ? Amnion rüptürü ? Oligohidroamnios ? Deformiteler karekteristik olarak asimetriktir ? E ğ er bicornu uterus gibi bir anomali yoksa tekrarlamaz ?Konjenital Malformasyonlar ı n S ı n ı flanmas ı Displazi (Dysplasia) (Dokudaki hücrelerin ? anormal organizasyonu) Dokuda geli ş im bozuklu ğ u; eksik veya yetersiz ? geli ş im Eksternsik faktörler rol oynayabilir ancak as ı l genetik ? faktörler sorumludur Sellüler fonksiyonlar ile morfogenezis aras ı ndaki ? ba ğ lant ı ile ilgilidir Osteogenesis imperfecta ? Mukopolisakkaridozlar ? Birçok displazi tek gen mutasyonuyla ili ş kilidir ?Konjenital Malformasyonlar Genel olarak Malformasyonlar ve displaziler kötü ? prognozludur İ sole disruption, örne ğ in kalp defektleri, iyi prognozlu ? olabilir Deformasyonlar e ğ er SSS ile ilgili ise kötü prognozludur ? Tek gen mutasyonuna ba ğ l ı displazi ve malformasyonlar ? tekrarlama e ğ ilimindedir Ço ğ u kromozamal anomalisi sonucu olu ş an ? malformasyonlar sporadik olarak görülür, ancak ailede translokasyonlar varsa rekürrens riski artar Disruption sporadik olarak görülür ancak multifaktöriyel ? geçi ş sözkonusu oldu ğ undan e ğ er yenido ğ an etkilenmi ş ise tekrar etme olas ı l ığı artar İ sole deformasyonlar, uriner anomaliler gibi, tekrar etme ? olas ı l ığı azd ı rKonjenital Malformasyonlar YD döneminde tan ı mlanabilen ? Kromozom Anomalileri ? Trisomi 21 (Down send), 13 (Patau send), 18 (Edward ’ s ? send) Monosomy X-Turner sendromu ? Cornelia de Lange Sendromu ? DiGeorge sendromu ? Timikaplazi ? Konj. Kalp Hast. ? Hipoparatiroidi-hipokalsemi ? Tipik yüz görünümü ? Smith-Lemli-Opitz Sendromu ?Konjenital Malformasyonlar YD döneminde tan ı mlanabilen ? VATER assciation (or VACTERL) ? Vertebral defekt ? İ nperforate anus ? Tracheoesophageal fistule ? Radial and renal dysplasia ? (Cardiac and limb anomalies ) ?Konjenital Malformasyonlar YD döneminde tan ı mlanabilen ? CHARGE assciation: Hipotalamik bozukluk!? ? Coloboma ? Heart disease ? Choanal atresia ? Retarded growth ? Genital anomalies ? Ear anomalies ?Konjenital Malformasyonlar YD döneminde tan ı mlanabilen ? Artrogiripozis multipleks ? Kemik, Eklem ve yumu ş ak doku ? SSS ? Amnion Rupture Sequence ? İ kizler ? İ skelet displazileri ?Konjenital Malformasyonlar Çocukluk döneminde tan ı mlanabilen ? Noonan sendromu ? Williams sendromu ? Ehlers-Danlos sendromu ? Marfan sendromu ?Konjenital Malformasyonlar İ laçla ili ş kili olanlar ? Antikonvülsan ilaçlar ? Fetal antikonvülsan sendromu (DPH, CMZ, VA) ? DPH: Orta hat defekti, Sakral teratom ? VA: Nöral tüp defekti ? Isotretinoin (Vit A anolo ğ u) ? SSS ? Kulak ve büyük damar anomalileri ? Timus ve paratiroid bezinde hipoplazi ?Konjenital Malformasyonlar İ laçla ili ş kili olanlar ? Etil alkol: Fetal alkol sendromu ? IUGR,Post natal GR ? Mikrosefali ? Mental disfonksiyon ? Kraniofasial de ğ i ş iklikler: K ı sa palpapral fissur, k ı sa ? burun, uzun ve düz filtrum Kokain ? Renal, GIS, SSS ve fetal limb ’ de hemorajiler ? İ nhalerler ? SSS toksisitesi ? Hepatotoksisite ? Fetal alkol sendromu benzeri etkiler ?Klinik Yakla ş ı m Hikaye ? Fizik muayene ? Laboratuvar inceleme ? Perinatal otopsi ?S ı k Görülen Baz ı SendromlarDown Sendromu Trizomi 21 ? Görme ve i ş itme problemleri s ı k ? Konjenital Hipotiroidizm s ı k, yenido ğ an ? döneminde taranmal ı Atlantoaksiyal instabilite yönünden hastalar ? ara ş t ı r ı lmal ı , gerekirse cerrahi stabilizasyon sa ğ lanmal ı Artm ı ş kromozom k ı r ı klar ı nedeniyle ? lösemilere artm ı ş e ğ ilim olurSantral hipotoni ? Geli ş me gerili ğ i ? Trakeözafagial fistül ve atrezi,Duodenal ? Atrezi,Annüler Pankreas,Hir ş prung hastal ığı daha s ı kt ı r Elde simian çizgisi ? Alzheimer s ı kl ığı nda artma ? Endokardiyal yast ı k defektleri ? İ riste brushfield lekeleri ? Down SendromuPatau sendromu Trizomi 13 ? Ba ş -yüz: ? Kafa derisi defektleri(kutis aplazisi),Mikroftalmi ? Yar ı k damak dudak,Mikrosefali ? E ğ imli al ı n,Holoprosensefali ? Gö ğ üs: ? VSD,ASD,PDA ? Ekstremite: ? El ayak parmaklar ı n ı n üstüste binmesi ? Polidaktili,hipoplazik t ı rnaklar ? Prenatal yada postnatal geli ş me gerili ğ i ? Böbrek anomalileri ? Edwards sendromu Trizomi 18 ? Ba ş -yüz: ? Küçük prematür görünüm,dar palpebral fissür,dar ? burun, hipoplastik burun kanatlar ı i Dar bifrontal çap,belirgin oksiput ? Yar ı k damak dudak,mikrognotti ? Gö ğ üs: ? VSD,ASD,PDA ? Ekstremiteler: ? K ı sa sternum,kalçada abduksiyon k ı s ı tl ı l ığı ? Klinodaktili,hipoplazik t ı rnaklar,rocker bottom feet ? Prenatal yada postnatal geli ş me gerili ğ i ? Turner sendromu 45 XO ? X kromozomunun p kolunun i ş levsel ? monozomisi sonucu geli ş ir,mozaisizm s ı kt ı r (en s ı k 45 X/46XX) Gonadlar geli ş mez (overler disgenetik), ? gonadotropinler kanda çok yüksektir (hipergonadotropi hipogonadizm) Seksüel infantilizm ? Biküspit aort kapa ğı ve stenoz, aort ? koarktasyonuEl ve ayaklarda ödem ? K ı sa boy, at nal ı böbrek, kubitus valgus ? Yele boyun, geni ş aral ı kl ı meme uçlar ı ? Saç çizgisi dü ş ük ? Tekrarlayan otitlere ba ğ l ı i ş itme kayb ı ? USG ’ de gonadlar izlenmez ? Tedavide östrojen ve GH ? Turner sendromuKlinefelter senrdromu 1/1000, 46,XXY ? Süt çocuklar ı nda ve prepubertal erkeklerde ? özgün bulgu olmad ığı için tan ı namaz Puberte sonras ı hipogonadizm ve hipospermi ? Hafif MR ? Ekstremiteler uzun,küçük penis ve testisler ? Jinekomasti, obesite ? Tedavide testeron kullan ı l ı r ?Williams sendromu 7q23- delesyonu ? Melek yüzü görünümü ? Ş a ş ı l ı k ? Supravalvüler aort stenozu ? MR ? Arkada ş ki ş ilik ? Y ı ld ı zvari görünümlü iris ? Hiperkalsemi ?Noonan sendromu Erkek ya da k ı z olabilir ? Turner fenotipi gösterirler ?Cri-du-chat sendromu 5p – delesyonu sonucu geli ş ir ? Hipotoni, k ı sa boy ? Miyavlar gibi k ı s ı k sesle a ğ lama ? Mikrosefali, ay dede yüzü, hipertelörizm, ? bilateral epikantal katlant ı Yüksek damak, MR ? Bas ı k ve geni ş burun kökü ?