Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları 1 Medikal Genetik MED İ KAL GENET İ K Doç. Dr. Öznur Düzoval ı Mersin Üniversitesi Çocuk Sa ğ l ığı ve Hastal ı klar ı AD.MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m ve de ğ i ş imle ilgilenen bilim ? dal ı na genetik ad ı verilir. 1839- Hücre teorisi ? Gregor Mendel (1822-1884) ? 1859- Evrim teorisi ? 1877- Flemming, İ lk kez ? kromozomun gözlenmesiMED İ KAL GENET İ K 1900- Mendel Yasalar ı n ı n kabul ? edilmesi 1902- Sir A. Garrod- İ lk kal ı tsal ? metabolik hastal ı k olarak alkaptonüri ’ nin tan ı mlanmas ı 1903- Genlerin kromozomlarda ? ta ş ı nd ığı n ı n gösterilmesiMED İ KAL GENET İ K 1910- ABD ’ de ilk genetik klini ğ inin ? kurulmas ı 1911- İ lk kez bir gen bölgesinin ? saptanmas ı 1953- Watson, DNA yap ı s ı n ı n ? ortaya koyulmas ı 1956- İ nsanda 46 kromozom ? bulundu ğ unun gösterilmesiMED İ KAL GENET İ K 1961- Guthrie, Moleküler ? hastal ı klarda ilk tarama testinin kullan ı lmas ı 1966- İ lk prenatal kromozom ? analizi 1970- İ n vitro ilk gen sentezi ? 1973- HLA ile hastal ı k ili ş kilerinin ? gösterilmesiMED İ KAL GENET İ K 1977- İ lk insan geninin ? klonlanmas ı 1985- Polimeraz zincir reaksiyonu ? 1990- Rosenberg, ilk gen tedavisi ? 1993- p53 geni: Y ı l ı n molekülü ?MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m ı n biyokimyasal temeli ? Genetik madde ? Deoksiribonükleik asit ? Kal ı tsal bilginin ta ş ı nmas ı ? Ribonükleik asit ? m-RNA ? t-RNA ? r-RNA ?MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m ı n biyokimyasal temeli ? Genetik madde ? Pürinler ? Adenin ? Guanin ? Pirimidinler ? Timin ? Sitozin ? Urasil ?MED İ KAL GENET İ K Genetik madde ? Nükleozid ? Pürin/Pirimidin ?deoksiriboz ? Nükleotid ? Pürin/Pirimidin ?deoksiriboz+Fosforik asit ?MED İ KAL GENET İ K Genetik madde ? DNA çift sarmal ı ? Nükleozom/Nükleozom ipli ğ i ? Metafaz ipli ğ i ? Kromozom ipli ğ i ? Kromozom ?MED İ KAL GENET İ K Tek genli kal ı t ı m ? Fenotip ? Çevreyle etkile ş erek ortaya ç ı kan gen ? ürünlerine fenotip denir. Genotip ? Bir loküsteki alleller de genotipi tan ı mlar. ? Homozigot ? Ayn ı allellerin ta ş ı yan gamet toplulu ğ u ? Heterozigot ? Farkl ı allelleri ta ş ı yan gamet toplulu ğ u ?MED İ KAL GENET İ K Tek genli kal ı t ı m ? Genotip ? Yaln ı zca homozigot genotipte fenotipik ? olarak ortaya ç ı kabilen “ çekinik” alleldir. Hem homozigot, hem de heterozigot ? genotipte fenotipik olarak ortaya ç ı kabilen “ba ş at” alleldir.MED İ KAL GENET İ K Genotip ? Ta ş ı y ı c ı ? Homozigot resesif genotip ta ş ı yanlarda ? (ör. Albinizm) hastal ı k ortaya ç ı kar. Heterozigot birey fenotipik belirtisi ? gizlenmi ş resesif allel ile dominant normal allele sahipse “ta ş ı y ı c ı ”d ı r.MED İ KAL GENET İ K Öldürücü alleller ? Anensefali homozigot resesif genotip ? ta ş ı yanlarda ortaya ç ı kar, heterozigotlar normal ya ş ama gücüne sahiptir.MED İ KAL GENET İ K Öldürücü alleller ? Talasemi ’ de homozigot bireylerde a ğı r ? anemi, heterozigotlarda hafif seyirli anemi görülür. MED İ KAL GENET İ K Etkinlik (Penetrance) ? Bir genin her ko ş ulda fenotipik olarak ? belirmesine etkinlik denir. %100-%0 P/2 [(1-p)/(2-p)] formülüyle ki ş inin ? hastal ı k riski hesaplan ı r. Polidaktili O. dominant P geniyle ? belirlenir.MED İ KAL GENET İ K Etkinlik derecesi (Expressivity) ? Etkin bir gen taraf ı ndan olu ş turulan ? etkinin derecesine etkinlik derecesi denir. OD nitelikli multipl ekzostoz geninde ? oldu ğ u gibi ayn ı genin farkl ı ki ş ilerde etki derecesinin de ğ i ş mesi olanakl ı d ı r.MED İ KAL GENET İ K Genomik imprinting ? Hastal ı klar ı n fenotipik ifadesi, ? mutasyonun anneden ya da babadan aktar ı lmas ı na göre de ğ i ş mesine genomik imprinting denir. Angelman sendromu ? Annede 15q11q13 delesyonu ? Prader-Willi (Obesite, MR,hipogonad.) ? Babada 15q11q13 delesyonu ?MED İ KAL GENET İ K Genomik imprinting ? Mol hidatiform ? Konsepsiyon herhangi bir kromozom için ? maternal katk ı olmadan gerçekle ş irse fetus geli ş mesi olmaz, plasenta anormal yap ı kazan ı r. MED İ KAL GENET İ K Genetik etkenleri inceleme yöntemleri Aile yöntemi ? Bir ailedeki hastal ığı n toplumda ? oldu ğ undan daha s ı k görülmesinin etiyolojisinde çevresel ve kal ı tsal etkenleri ara ş t ı rmaya dayan ı r. Ör. dazlakl ı k, ş izofreni etiyolojisinde ? genetik etkenlerin rolünün gösterilmesiMED İ KAL GENET İ K Genetik etkenleri inceleme yöntemleri Aile a ğ ac ı (Pedigree) ?  Erkek ? ? Kad ı n ? Toplumun incelenmesi ? Toplumdaki hastal ı k ya da niteliklerin ? s ı kl ığı n ı n bilinmesi medikal genetik için önemlidir. Ör. Toplumdaki albinizm s ı kl ığı , kan bas ı nc ı vb.MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m biçimleri Kal ı tsal özellik ya da hastal ı klarda ? kal ı tsal etkenlerin türü Tekli mutant genlere ba ğ l ı ? Poligenik ? Kromozomal ?MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m biçimleri Mutasyon ? DNA ’ da ortaya ç ı kan sürekli de ğ i ş iklik ? Genom mutasyonlar ı ? Kromozom mutasyonlar ı ? Delesyon, translokasyon, inversiyon, halka ? kromozom, duplikasyon, “insertion” Gen mutasyonlar ı ?MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m biçimleri Nokta mutasyonlar ı ? Yaln ı zca bir nükleotid ya da bir ? nükleotid çiftini tutan mutasyonlard ı r. Kimyasal maddeler ? Baz analoglar ı (5-bromourasil) ? Alkilleyici ajanlar (N. Mustard) ? İ nterkalasyon ajanlar ı (akrolin boyalar ı , ? etidyum bromid)MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m biçimleri Tek gen hastal ı klar ı ? Mutasyon protein yap ı m ı n ı n herhangi ? bir basama ğı nda geli ş ebilir. Beta-talasemi ? Beta 0 talasemi ? Transkripsiyon bozuklu ğ u (%16) ? m-RNA olu ş mas ı nda bozukluk (%33) ? Translasyon bozuklu ğ u (%33) ?MED İ KAL GENET İ K Tek gen hastal ı klar ı ? Beta-talasemi (Beta-globin geni) ? Beta + talasemi ? Yanl ı ş anlaml ı mutasyonlar ? Füzyon genler ? Çerçeve içindeki delesyon ya da duplikasyonlar ? Nokta mutasyonlar ı daha s ı k görülür. ?MED İ KAL GENET İ K Tek gen hastal ı klar ı ? Hemofili B (F IX eksikli ğ i) ? Nokta mutasyonu vard ı r. ? FIX ’ un biyolojik aktivitesi, delesyonlar, çerçeve ? kaymas ı , kesilme mutasyonlar ı ve erken zincir sonlanmas ı ile olu ş an mutasyonlarda yap ı lan FIX miktar ı na ba ğ l ı d ı r. Yanl ı ş anlaml ı nokta mutasyonlar ı nda biyolojik ? aktivitede FIX düzeyi ile orant ı s ı z azalma olur.MED İ KAL GENET İ K Tek gen hastal ı klar ı ? Orak hücreli anemi ? Tüm hastalarda tek nokta mutasyonu ? vard ı r. Beta-globin zincirindeki 6. pozisyondaki glutamik asit yerine valin geçmi ş tir. Mutant gen resesiftir. Homozigotlarda a ğı r anemi vard ı r, ? heterozigotlar ise anemik de ğ ildir.MED İ KAL GENET İ K Tek gen hastal ı klar ı ? Uzunluk mutasyonlar ı (ör. delesyon) ? Alfa-talasemi ? K ı rm ı z ı -ye ş il renk körlü ğ ü ? Duchenne müsküler distrofi ? X ’ e ba ğ l ı ichthyosis ?MED İ KAL GENET İ K Tek gen hastal ı klar ı ? Müsküler distrofi - missense ? mutasyon sonucu distrofin yap ı m ı bozulur. Frajil X sendromu, spinal müsküler ? atrofi, Hungtinton hastal ığı , miyotonik distrofi “triplet repeat expansion ” sonucu geli ş irler.MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m biçimleri Otozomal kal ı t ı m ? Otozomal dominant ? Otozomal resesif ? Gonozomal kal ı t ı m ? X kromozomal dominant ? X kromozomal resesif ? Y kromozomal ?MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m biçimleri Otozomal dominant kal ı t ı m ? Hasta ya da etkilenmi ş ki ş i bir hasta ? anne ya da babaya sahiptir. Sporadik vakalar yeni mutasyonlarla geli ş ir. E ş lerden bir normal di ğ eri ? heterozigotsa hasta ki ş inin çocuklar ı n ı n yar ı s ı hasta olacakt ı r.MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m biçimleri Otozomal dominant kal ı t ı m ? E ş lerin ikisi de heterozigotsa hasta ? ki ş inin çocuklar ı n ı n %75 ’ i hasta olacakt ı r. Homozigot mutant ki ş iler normal ? ki ş ilerle evlenirse do ğ acak çocuklar ı n tümü hasta olacakt ı r. OD kal ı t ı mda hastal ı k ku ş ak atlamaz. ?MED İ KAL GENET İ K Kal ı t ı m biçimleri Otozomal dominant kal ı t ı m ? K ı z ve erkeklerde ayn ı oranda görülür. ? İ lgili gen penetrans ı tam olmazsa ? hastal ı k ku ş ak atl ı yor gibi görülür. Anne ya da babadan birinin gonad ? mutasyonu varsa kendileri normal, birden fazla çocuklar ı hasta olabilir.MED İ KAL GENET İ K Otozomal dominant kal ı t ı m Dominant otoskleroz 3/1000 ? Ailesel hiperkolesterolemi 2/1000 ? von Willebrand hastal ığı 1/1000 ? Eri ş kin polikistik böbrek hast. 1/1000 ? Çoklu ekzostozlar 0.5/1000 ? Huntington koresi 0.5/1000 ? Nörofibromatozis 0.4/1000 ?MED İ KAL GENET İ K Otozomal dominant kal ı t ı m Miyotonik distrofi 0.2/1000 ? Konjenital sferositoz 0.2/1000 ? Tüberoskleroz 0.1/1000 ? Polipozis koli 0.1/1000 ? Dominant körlük 0.1/1000 ? Dominant sa ğı rl ı k 0.1/1000 ? O. imperfekta ? TOPLAM 10/1000 ?MED İ KAL GENET İ K Otozomal dominant kal ı t ı m OD hastal ı klar O. resesif hastal ı klara ? göre daha hafif seyreder. Dominant hastal ı klarda ço ğ unlukla ? yap ı sal ya da reseptör proteinlerinde de ğ i ş iklikler görülür. OD hastal ı klarda penetrans ve ? ekspresyon de ğ i ş ikli ğ i genetik dan ı ş mada önem ta ş ı r.MED İ KAL GENET İ K Otozomal dominant kal ı t ı m Tam penetrans gösteren OD ? hastal ı klarda hasta do ğ an çocu ğ un klinik olarak normal anne-babas ı n ı n ikinci bir hasta çocuk sahibi olma olas ı l ığı gonadal mutasyon olas ı l ığı dikkate al ı narak yan ı tlanmal ı d ı r.MED İ KAL GENET İ K Otozomal dominant kal ı t ı m Apert sendromu ? Genellikle üreme fonksiyonu bozulmu ş tur. ? Apert S., Marfan Sendromu ve ? akondroplazi ’ de baba ya ş ı n ı n artmas ı yla yeni mutasyon riski artm ı ş t ı r.MED İ KAL GENET İ K Otozomal resesif kal ı t ı m Bir mutant gen için anne ve babalar ı ? heterozigot olan çocuklar ı n her biri 1/4 olas ı l ı kla homozigot mutant olur, mutant fenotip gösterirler. Hastal ı k genellikle tek bir ku ş akta ? görülür. Hasta çocu ğ un karde ş leri, cinsiyet fark ı ? olmadan 1/4 olas ı l ı kla hasta, 3/4 olas ı l ı kla sa ğ l ı kl ı olurlar.MED İ KAL GENET İ K Otozomal resesif kal ı t ı m Hasta çocu ğ un anne ve babas ı genellikle ? normal olurlar. Akraba evlilikleri hastal ı k riskini art ı r ı r. Etnik farkl ı l ı klar görülür. ? Hasta ki ş i normal bir ki ş iyle evlenirse ? çocuklar ı n tümü ta ş ı y ı c ı olurlar. Hasta ki ş i heterozigotla evlendi ğ inde ? çocuklar ı n yar ı s ı ta ş ı y ı c ı , yar ı s ı hasta olur.MED İ KAL GENET İ K Otozomal resesif kal ı t ı m Kistik fibroz 0.5/1000 ? Resesif mental retardasyon 0.5/1000 ? Konjenital sa ğı rl ı k 0.2/1000 ? Fenilketonüri 0.1/1000 ? Spinal müsküler atrofi 0.1/1000 ? Resesif körlük 0.1/1000 ? Adrenogenital sendrom 0.1/1000 ? Mukopolisakkaridozlar 0.1/1000 ?MED İ KAL GENET İ K Otozomal resesif kal ı t ı m Beta-talasemi ? Orak hücreli anemi ? Tay-Sachs Hastal ığı ? Gaucher Hastal ığı ? Bloom sendromu ? Albinizm ?MED İ KAL GENET İ K X kromozomal dominant kal ı t ı m Hasta erke ğ in k ı z çocuklar ı hasta, erkek ? çocuklar ı normal olur. Hasta kad ı n ı n k ı z ve erkek çocuklar ı n ı n ? yar ı s ı hasta olur. Hastal ı k erkekten erke ğ e geçmez. ?MED İ KAL GENET İ K X kromozomal dominant kal ı t ı m Kal ı tsal motor ve sensoriyel nöropati ? D vitaminine dirençli ra ş itizm ? İ nkontinentia pigmenti ? Rett sendromu ?MED İ KAL GENET İ K X kromozomal resesif kal ı t ı m K ı rm ı z ı -ye ş il renk körlü ğ ü 800/10.000 ? Frajil-X sendromu 5/10.000 ? Non-spesifik MR 5/10.000 ? Duchene müsküler distrofi 3/10.000 ? Becker müsküler distrofi 0.5/10.000 ?MED İ KAL GENET İ K X kromozomal resesif kal ı t ı m Hemofili-A 2/10.000 ? Hemofili-B 0.3/10.000 ? G 6 PD eksikli ğ i ? X kromozomal iktiyoz 2/10.000 ? X kromozomal agamaglobulinemi ? 0.1/10.000MED İ KAL GENET İ K X kromozomal resesif kal ı t ı m Hastal ı k hemen daima erkeklerde ? görülür, anneleri ta ş ı y ı c ı d ı r. Babadan o ğ ula geçmez. ? Hasta erkek normal kad ı nla evlenirse k ı z ? çocuklar ı n ı n tümü ta ş ı y ı c ı , erkek çocuklar ı n tümü sa ğ l ı kl ı olur.MED İ KAL GENET İ K X kromozomal resesif kal ı t ı m Ta ş ı y ı c ı kad ı n normal erkekle evlenirse ? k ı z çocuklar ı n yar ı s ı normal, yar ı s ı ta ş ı y ı c ı , erkeklerin yar ı s ı hasta, yar ı s ı normal olur. Hasta erkek ta ş ı y ı c ı kad ı nla evlenirse ? k ı zlar ı n yar ı s ı hasta, yar ı s ı ta ş ı y ı c ı , erkeklerin yar ı s ı hasta, yar ı s ı normal olur. MED İ KAL GENET İ K Y kromozomal kal ı t ı m Y kromozomu, “testis determining ? factor ”olu ş turan SRY geni ve H-Y antijenini olu ş turan HY genini ta ş ı r.MED İ KAL GENET İ K Mendeliyen olmayan kal ı t ı m Çok genli kal ı t ı lan hastal ı klar ? Somatik hücrelere ili ş kin genetik ? hastal ı klar Mitokondriyal hastal ı klar ?MED İ KAL GENET İ K Çok genli kal ı t ı m Çok genli kal ı t ı mda belli bir özelli ğ in ? olu ş mas ı na birden çok (iki, üç) allel gen kat ı l ı r ve fenotip genotiple çevresel etkenlerin etkile ş mesi sonucu ortaya ç ı kar.MED İ KAL GENET İ K Çok allelli kal ı t ı m Çok allelli kal ı t ı mda belli bir hastal ı k ya ? da özellik için belli bir loküste birden çok allel gen bulunmas ı d ı r. Ad ı geçen loküste mutant alleller ? bulunur. Toplumda birbirinden ayr ı lan ve bir arada bulunan birden çok fenotip olu ş tururlar (Genetik polimorfizm). Ör. ABO kan gruplar ı (A,B,AB,O), Hb ’ ler, ? serum proteinleriMED İ KAL GENET İ K Çok genli kal ı t ı m /Kesikli da ğı l ı m Konjenital malformasyonlar ? Yar ı k damak ve dudak (%0.1) ? Konjenital kalp hast. ? Nöral tüp defektleri (%0.3) ? Pilor stenozu (%0.3) ? DKÇ ? Konj. megakolon ?MED İ KAL GENET İ K Çok genli kal ı t ı m/ Kesikli da ğı l ı m Eri ş kin hast. ? Romatoid artrit ? Epilepsi (%1) ? P. ülser ? Ş izofreni, manik depresyon (%1) ? M. skleroz ? D. Mellitus ? Erken vasküler hast. ? Hipertiroidi ?MED İ KAL GENET İ K Çok genli kal ı t ı m Hastal ı k toplumda az görülüyorsa, ? indeks vakan ı n akrabalar ı nda görülme riski artm ı ş t ı r.MED İ KAL GENET İ K Somatik hücrelerin genetik hast.r ı Mutasyon fertilize ovumda olu ş ursa ? yavru hücrelerin tümüne aktar ı l ı r. Mutasyon birinci bölünmeden sonra görülürse hücrelerden bir bölümünde görülür (mozaik). Kanserlerin büyük bölümü somatik ? hücresel genetik hastal ı klardand ı r. MED İ KAL GENET İ K Mitokondriyal hastal ı klar Mitokondriyal genomdaki nokta ya da ? uzunluk mutasyonlar ı hastal ı klara neden olabilirler. Ör. Leber kal ı tsal optik nöropati Mitokondriyal kromozomlar çok büyük ? oranda anneden al ı nmaktad ı r. Hasta anne tüm çocuklar ı na hastal ığı aktar ı r.MED İ KAL GENET İ K Normal kal ı t ı m örnekleri Göz rengi: Koyu renk ba ş at? ? Saç rengi: Koyu renk ba ş at ? Saç biçimi ? Dazlakl ı k:E/Heterozigotken belirti verir. ? Deri rengi ? Biti ş ik kulak lobu ? Sindaktili: OD ? Renk körlü ğ ü: Ye ş il/X krom. E ’ de %5 ?MED İ KAL GENET İ K Dermatoglifikler Dermatoglifik örnekler fötal ya ş am ı n 10- ? 19. Haftalar ı nda tamamlan ı r. Hastal ı k etkeninin fötal ya ş am ı n hangi ? döneminde etkili oldu ğ u belirlenebilir. Baz ı hastal ı klarda karakteristik ? dermatoglifik örnekler bulunur. Trizomi 21, 8, 9p,13,18, 5p sendromu ? Turner, klinefelter, poli X sendromlar ı vb. ? Wilson h., NF, FKU, kanserler, kalp defektleri ?MED İ KAL GENET İ K Otozomal kromozom hast. Trizomi 21 S ı kl ı k 1/500-1/700 ? Trizomi 18 S ı kl ı k 1/3000 ? Trizomi 13 S ı kl ı k 1/700 ? 47,XXY S ı kl ı k 1/1000 E ? 47,XXX S ı kl ı k 1/1000 K ? 45,X S ı kl ı k 1/5000 K ?MED İ KAL GENET İ K Otozomal kromozom hast. Trizomi 21 ? 1866- John L. Down tan ı mlam ı ş t ı r. ? Hipotoni,yuvarlak yüz, oblik palpebral fissür ? ve epikantus, iriste noktalanma, küçük ve k ı vr ı k kulaklar, k ı sa ve geni ş boyun, gev ş ek boyun derisi, küçük burun, geli ş me gerili ğ i, do ğ umsal kalp hast., hipertelorizm, simian çizgisi, klinodaktili, zeka gerili ğ i 40-44 ya ş anne - Down S s ı kl ığı %1.5 ?MED İ KAL GENET İ K Cinsiyet kromozom anomalileri Turner sendromu ? 45, X ? S ı kl ı k 1/8000 ? Klinefelter sendromu ? 47, XXY ? 47, XYY erkek ? S ı kl ı k 1/1000 ?MED İ KAL GENET İ K Kromozom anomalileri Frajil X sendromu ? Xq27.3 bölgesi k ı r ı lgand ı r. ? Fankoni anemisi ? Bloom Sendromu ? Ataksi-telanjiektazi ? “Incontinentia pigmenti” ?MED İ KAL GENET İ K DNA analizleri Kr. Granülomatöz hast. Xp21.1 ? Duchenne m. distrofi Xp21.2 ? Retinoblastom 13q14.2 ? Kistik fibroz 7q31-32 ? Wilms tm 11p13 ? Nörofibromatozis-1 17q11.2 ?MED İ KAL GENET İ K İ mmünogenetik İ mmün sistemin incelenmesi ? Monoklonal antikorlar ı n yap ı m ı ? HLA ve doku uygunlu ğ u ? ara ş t ı r ı lmas ı Transplantasyon ?MED İ KAL GENET İ K Farmakogenetik İ laç etkisindeki genetik farkl ı l ı klar ? Alkol, baz ı antikoagülanlar, izoniyazid, ? süksinilkolin, anestetik m,fenilbutazon İ laç yan ı t ı de ğ i ş en kal ı tsal hast. ? G-6-PD eksikli ğ i ? Ekogenetik ? Fiziksel, kimyasal ve infeksiyon ? etkenlerine yan ı t farkl ı l ığıMED İ KAL GENET İ K Kanser ve genetik FAB Histokimya* CD belirleyici Sitogenetik M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 MP (-), NSE (-) MP (+) MP (+) MP (+) MP (+), NSE (+) NSE (+) PAS (+), MP (+) PPO (+) 33 +, 13 +, 14 +, HLADR - 33 +, 13 +, 11 +, HLADR + 33 +, 13 +, 11 + 33 +, 13 +, 11 + 33 +, 13 +, 11 +, HLADR + 33 +, 13 +, 11 +, HLADR + Glikoforin+, spektrin+, HLADR + GlikoproteinIIb/ IIIa (41)+, IIIa (61)+ +8, -5, -7 t(8;21) t(15;17) inv 16 t(1;11), t(9;11) inv 16, t(3;3), t(1;23) * MP, Miyeloperoksidaz; NSE, nonspesifik esteraz; PPO, trombosit peroksidazMED İ KAL GENET İ K Kanser ve genetik Tümör tipi Sitogenetik Akut lenfoblastik lösemi Ewing Sarkom Meme Ca Kolon adenokarsinom Liposarkom Maliyn melanom Nöroblastom Over karsinomu Küçük hüc. Akciğer Ca t (4;11), t (8;14) t (11;22) 17q21 +7, +8, +12, 12q-, 17p- t (12;16) del 1p del 1p36 t (6;14) del 3pMED İ KAL GENET İ K Kanser ve genetik Tek gen ile olu ş an kanserler ? Ailesel kanser sendromu ? Lynch tip II sendromu da denir. ? S ı kl ı k 1/150-300 ? Meme, over, endometrium, kolon ve ? lenfoid doku tm, sarkomlar, embriyonel tm, lösemi ve beyin tümörlerini içine alan tümörlerin ailesel birikimi vard ı r. Odominant/penetrans tam de ğ ildir. ?MED İ KAL GENET İ K Kanser ve genetik Tek gen ile olu ş an kanserler ? Ailesel meme kanseri ? S ı kl ı k 1/150-300 ? O. Dominant, 17q21 ? Erken ya ş ta görülen ya da iki yanl ı meme ? kanserlerinin ailesel y ığı lmas ı vard ı r.MED İ KAL GENET İ K Kanser ve genetik Tek gen ile olu ş an kanserler ? Li-Fraumeni Sendromu ? O. Dominant, 17p ’ deki p53 tm bask ı lay ı c ı ? gen mutasyonu vard ı r. Çocukluk ça ğı nda sarkomlar, adrenal ? karsinom, lösemi, beyin tm görülür. Eri ş kin ça ğ da meme kanseri, astrositom, ? akci ğ er/ pankreas /prostat karsinomu, melanom ve gonadal germ hücreli tm s ı kl ığı artmaktad ı r.MED İ KAL GENET İ K Kanser ve genetik Kanser ailesi ? Pozitif aile öyküsü olmas ı ? Erken ya ş ta görülen, çok odakl ı ya da ? çoklu primer tm varl ığı Meme kanseri / genetik dan ı ş ma ? Kad ı nlarda risk 1/12 (%5-8 kal ı tsal) ? Birinci derece akrabalarda risk 1/4-8 ?MED İ KAL GENET İ K Genetik dan ı ş ma Kal ı tsal hastal ı k riski ta ş ı yan ? ki ş inin kendi, çocuklar ı ya da akrabalar ı nda hastal ığı n tekrarlama olas ı l ığı n ı n hesaplanmas ı , bu sorunun çözüm yollar ı n ı n anlat ı lmas ı d ı r.MED İ KAL GENET İ K Genetik dan ı ş ma Hastal ı k tan ı s ı kesin olmal ı d ı r. ? Ayr ı nt ı l ı aile a ğ ac ı ç ı kar ı lmal ı d ı r. ? Özel inceleme olanaklar ı ? bulunmal ı d ı r.MED İ KAL GENET İ K Genetik dan ı ş ma Tek genli hastal ı klar ? Otozomal dominant hastal ı klar ? Hastan ı n anne ya da babas ı hastad ı r. ? Do ğ acak çocuklar ı n hasta olma olas ı l ı klar ı %50 ’ dir. Ba ş ka nedenlerle ku ş ak atlayabilir.MED İ KAL GENET İ K Genetik dan ı ş ma Tek genli hastal ı klar ? Otozomal resesif hastal ı klar ? Hasta çocuk do ğ mas ı için ? Bir ebeveyn hasta di ğ eri ta ş ı y ı c ı (%50 hasta) ? İ ki ebeveyn hasta (Tüm çocuklar hasta) ? İ ki ebeveyn ta ş ı y ı c ı olmal ı d ı r (%25 hasta). ?MED İ KAL GENET İ K Genetik dan ı ş ma Tek genli hastal ı klar ? X kromozomal dominant hastal ı klar ? Tek mutasyona u ğ ram ı ş gen iki cinste de ? hastal ı k yapar. X kromozomal resesif hastal ı klar ? Hastal ı k erkeklerde görülür. Kad ı nlar ? ta ş ı y ı c ı d ı r.MED İ KAL GENET İ K Prenatal tan ı Direkt (Fötal) ? Radyografi ? İ skelet ? Yumu ş ak doku (amniografi, fetografi) ? Sonografi ? EKG ? Fetoskopi ?MED İ KAL GENET İ K Prenatal tan ı Direkt (Fötal) ? Biyopsi ? Fötal zarlar ? Plasenta ? Fetus ? Amniyosentez ? Kordosentez ?MED İ KAL GENET İ K Prenatal tan ı İ ndirekt (maternal) ? Kan (AFP, beta-HCG) ? İ drar ?MED İ KAL GENET İ K Prenatal tan ı Koryon villus biyopsisi ? 9-11. Haftalarda yap ı l ı r. ? Kromozom / DNA analizi, kal ı tsal ? metabolik hastal ı klar ı n tan ı s ı nda kullan ı l ı r.MED İ KAL GENET İ K Prenatal tan ı Amniyosentez ? 15-17. Haftalarda yap ı l ı r. ? Rh uyu ş mazl ığı , nöral tüp defektleri, ? kromozomal düzensizliklerdir. Trizomi 21 ? X-kromozomal hastal ı klar (ta ş ı y ı c ı kad ı nlar) ? O. Dominant hastal ı klar ? O. Resesif hastal ı klar ? Çok etkenli hastal ı klar ?MED İ KAL GENET İ K Gen nakli 1990- Adenozin deaminaz eksikli ğ i ? 1992- Ailesel hiperkolesterolemi ? 1993- Kistik fibrozis ? 1995- Gaucher hastal ığı ?MED İ KAL GENET İ K Gen nakli Maya / memeli hücreleri ? kullan ı larak hormonlar, t-PA, a ş ı lar, interferonlar, EPO, p ı ht ı la ş ma faktörleri rekombinant DNA teknolojisiyle elde edilmektedir.