Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Neonatal Hiperbilirubinemi NEONATAL HİPERBİLİRUBİNEMİ Prof.Dr.Aytuğ Atıcı Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D. Hiperbilirubinemi (HB) yenidoğanda sık görülen ve çoğu zaman benign olan bir problemdir. Ancak ciddi indirekt HB tedavi edilmez ise nörotoksisiteye neden olabilir. Direkt bilirubin yüksekliği ise sıklıkla altta yatan ciddi bir hastalığa işaret eder. HB term bebeklerin %60’ında pretermlerin ise %80’inde ilk hafta içinde gözlenir. İndirekt bilirubin heme oksijenaz ve biliverdin redüktaz etkileriyle hemoglobinden açığa çıkmaktadır. Açığa çıkan ve toksik olduğu kabul edilen indirekt bilirubin karaciğer hücresi mikrozomlarında “üridin difosfoglukoronik asit glukuronil transferaz” yardımıyla konjuge hale getirilir. Suda eriyebilen konjuge (direkt) bilirubin idrar yoluyla kolayca itrah edilebilir. ETYOLOJİ İndirekt HB bilirubin üretiminin arttığı veya itrahının azaldığı durumlarda ortaya çıkmaktadır. Hemolitik anemiler, eritrosit ömrünün kısaldığı durumlar (immatürite, kan transfüzyonu sonrası), enfeksiyonlar ve enterohepatik sirkülasyonun arttığı durumlar bilirubin düzeyinin yükselmesine neden olur. Glukuronil transferazın aktivitesini azaltan veya enzime zarar veren durumlar (hipoksi, enfeksiyon, hipotermi, hipotirodi); yine aynı enzimi bloke eden ilaçlar, bilirubinin hücre içine alınmasını azaltan genetik durumlar indirekt bilirubinin konjugasyonunun ve dolayısıyla itrahını azaltır. Dolaşımda albumine bağlı olarak bulunan indirekt bilirubin hipoalbunminemi durumunda artacaktır. Ayrıca bilirubini bağlanma yerinden ayıran durumlarda (asidoz, hipotermi) veya bilirubin ile yarışa girerek albumine bağlanan maddelerin varlığında (sulfizoksazol, moksalaktam), bilirubinin toksik etkileri ortaya çıkabilir. Kan-beyin bariyerinin permeabilitesinin arttığı durumlar da (asfiksi, prematürite, hiperosmolalite ve enfeksiyon) bilirubinin beyine girerek toksik etki yaratması kolaylaşır. Bebeklerin erken beslenmesi bilirubin içeren mekonyumun daha çabuk atılmasına ve entero- hepatik sirkülasyonun kırılmasına neden olarak serum bilirubin düzeyini azaltır. Anneye doğum indüksiyonu için verilen oksitosin gibi ilaçlar veya bebeğin dehidrate olması da bilirubin düzeyini artırmaktadır. Fizyolojik düzeyde kalmak kaydıyla bilirubinin antioksidan olarak bebeği birçok oksidan ajandan koruduğu gösterilmiştir. FİZYOLOJİK SARILIK Normalde umblikal korddan ölçülen indirekt bilirubin 1-3mg/dL dir ve yükselme hızı 5 mg/dL/gün’den düşüktür. Bu nedenle fizyolojik sarılık 2-3. günde görünür hale gelir. Bir yandan karaciğer tarafından temizlenen indirekt bilirubin 2-4. günler arasında pik yapar (5-6 mg/dL) ve 5-7. günlerde 2 mg/dL’nin altına düşer. Bu değişiklikler fizyolojik olarak kabul edilmekte ve fetal eritrositlerin yıkımına ve karaciğerdeki konjugasyonun geçici yetersizliğine bağlı olduğu düşünülmektedir. Miadında doğan tüm yenidoğanların %6-7’sinde indirekt bilirubin düzeyi 12.9 mg/dL’yi ( fizyolojik sarılığın üst sınırı) ve %3’ünde ise 15 mg/dL’yi aşmaktadır. Bazı risk faktörlerinin varlığında bilirubin daha yüksek düzeylere çıkabilmektedir. Bu faktörler arasında maternal diyabet, prematürite, ilaçlar (Vitamin K 3 ), polisitemi, erkek cinsiyet, trizomi 21, ciltte yaygın ekimoz olması, sefal hematom, anneye oksitosin ile indüksiyon yapılmış olması, anne sütü ile beslenme, kilo kaybı (dehidratasyon veya kalori eksikliği), barsak hareketlerinde yavaşlama ve aile öyküsü önemli yer tutar. İndirekt bilirubinin iki haftadan daha uzun süre devam etmesi herediter glukuronil transferaz eksikliği, anne sütüne bağlı sarılık, hipotiroidi veya intestinal obstrüksiyon ihtimallerini akla getirmelidir. Preterm bebeklerde bilirubin yüksekliği daha ciddi boyutlarda olmakta ve daha uzun süre devam etmektedir. Bilirubin 4-7. günlerde pik yapmaya başlamakta ve 6-8. günlerde 15 mg/dL düzeyine kadar çıkabilmektedir. Fizyolojik sarılık tanısı ancak hiperbilirubineminin diğer nedenleri ekarte edildikten sonra olabilir. PATOLOJİK HİPERBİLİRUBİNEMİ Fizyolojik sarılığın düzeyi, görülme zamanı ve süresinden farklı olan sarılık patolojik olarak kabul edilir. Aşağıdaki durumlarda patolojik sarılık ihtimali göz önüne alarak araştırma yapılmalıdır: 1) İlk 24 saat içinde ortaya çıkan sarılık, 2) Bilirubinin 5 mg/dL/gün’den daha hızlı yükselmesi, 3) Bilirubin düzeyinin term bebeklerde 12.9 mg/dL, preterm bebeklerde 14 mg/dL üzerinde olması, 4) Sarılığın 14 günden daha uzun sürmesi, 5) Direkt bilirubin düzeyinin 2 mg/dL üzerinde olması. Ayrıca ailede hemolitik hastalık öyküsü olması, solukluk, hepatomegali, splenomegali, kusma, letarji, emme bozukluğu, aşırı kilo kaybı, apne, bradikardi, hipotermi ve kernikterus bulguları varlığında da patolojik sarılık düşünülmeli ve araştırılmalıdır. ANNE SÜTÜNE BAĞLI SARILIK Anne sütünde bulunan bazı maddeler (ör: glukuronidaz) sarılığa neden olabilmektedir. Böyle bir durumda bebek daha sık beslenmeli (<10/gün) hidrasyonu ve kalori alımı artırılarak bilirubin düzeyi düşürülmelidir. Bazı araştırmacılar anne sütünün 1-2 gün kesilmesini ve yerine mama verilmesini önermekte, bu durumda sarılığın süratle düştüğünü ve yeniden anne sütü başlandığında tekrar yükselmediğini ifade etmektedirler. Fakat anne sütü ile sık beslenme tüm dünyada tercih edilen yoldur. Daha önceki zamanlarda sarılık tedavisinde önerilen şekerli su içirilmesinin tamamen yanlış olduğu, bebeğin emmesini engelleyerek kalori eksikliğine neden olduğu ve sarılığı daha da artırdığı gösterilmiştir. KLİNİK BULGULAR Sarılık genelde yüzden başlar ve bilirubin düzeyi yükseldikçe gövdeye ve ayaklara doğru ilerler. Sarılık sadece yüzde ise bilirubin düzeyi kabaca 5 mg/dL, göbek hizasına kadar inmişse 15 mg/dL ve ayaklara varmışsa 20 mg/dL civarında olduğu düşünülebilir fakat mutlaka serum bilirubin düzeyi ölçülmelidir. İndirekt bilirubinemiye bağlı sarılık genelde parlak sarı veya portakal rengindedir. Oysa direkt hiperbilirubinemi ciltte kirli sarı-yeşil bir renge neden olur. Bilirubin çok yüksek ise letarji ve beslenme güçlüğü ortaya çıkabilir, ensefalopati bulguları görülebilir. AYIRICI TANI İlk 24 saat içinde ortaya çıkan direkt veya indirekt hiperbilirubinemi derhal araştırılmalıdır. Bilirubin yükselme hızının 0.5 mg/dL/st üzerinde olması ve buna anemi, solukluk, retikülositoz veya hepato-splenomegalinin eşlik etmesi ciddi hemolizi düşündürür. (Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği, piruvat kinaz eksikliği, herediter sferozsitoz, kan grubu uyuşmazlığı vb). Ayırıcı tanıda familyal non-hemolitik ikter (Crigler Najjar Sendromu) ve anne sütüne bağlı sarılık düşünülmelidir. 3. günden sonra fakat ilk hafta içinde başlayan sarılık sepsis veya üriner sistem enfeksiyonu düşündürmelidir. Ayrıca diğer enfeksiyonlar da araştırılmalıdır. Polistemi, sefal hematom ve ekimozlar da sarılığa yol açabilir. Ayırıcı tanıda safra yolları atrezisi, hepatit, galaktozemi, hipotiroidi, safra koyulaşması sendromu ve kolestazis de düşünülmeli ve düşünülen tanıya yönelik olarak tetkik yapılmalıdır. TEDAVİ Nedeni ne olursa olsun hiperbilirubinemi tedavisindeki amaç serum bilirubin konsantrasyonunun nörotoksisite düzeyinin altında tutmaya çalışmaktadır. Bunun için fototerapi uygulamalı, buna rağmen bilirubin düzeyi kritik sınırın altına düşürülemez ise kan değişimi uygulanmalıdır. 2500 gram veya üzerinde doğum ağırlığı olan bir bebekte bilirubin düzeyi 2-3. günde 20 mg/dL, daha sonraki günlerde 25 mg/dL’yi aşarsa kan değişimi uygulanmalıdır. Bebekte hemoliz, hipoksi, sepsis, asfiksi, asidoz veya hipoalbuminemi varsa kan değişimi belirtilen düzeyden 2 mg/dL daha aşağıda yapılır. Fototerapi sınırı ise kan değişimi sınırının 2/3’ü kadardır. Bebek prematüre ise kan değişimi daha düşük bilirubin düzeylerinde yapılmalıdır. Rh veya ABO uyuşmazlığına bağlı izoimmunizasyon durumunda 0.5g/kg dozunda intravenöz immünoglobulin verilmesi faydalı olabilir. Farmakolojik tedavi yöntemleri arasında fenobarbital de sayılabilir, zira bilirubinin hücre içine alınmasını ve safra yollarına itrahını artırdığı gibi glukuronil transferaz aktivitesini de artırmaktadır. Etkisi nispeten uzun dönemde ortaya çıktığı için uzamış sarılık durumunda denenebilir. Akut tedavide yeri yoktur. Metalloporfirinler de hiperbilirubinemi tedavisinde denenmektedir. Üzerinde en çok çalışılanı kalay mezoporfirindir. Hem’den biliverdin oluşmasını sağlayan hem oksijenaz’ı inhibe eden bu madde 1 günlük term bebeklere 6µmol/kg dozunda im olarak ve tek doz verildiğinde fototerapi ihtiyacının azaldığı gözlenmiştir. KERNİKTERUS İndirekt bilirubinin beyin hücrelerinde birikmesiyle ortaya çıkan nörolojik sendroma kernikterus denmektedir. İndirekt bilirubin dolaşımda albumine bağlı olarak taşınır. Albuminin bağlanma kapasitesinin aşıldığı durumlarda serbest bilirubin açığa çıkar ve yağda eriyen bu bilirubin kan-beyin bariyerini kolayca geçerek kernikterusa neden olur. Kan-beyin bariyerinin bozulduğu asfiksi vb. durumlarda da bilirubin beyine girebilir. Hangi bilirubin düzeyinde kernikterus gelişeceğinin tahmin etmek zordur. Fakat sağlıklı term bebeklerde hemoliz bulgusu yoksa ve bilirubin düzeyi 25mg/dL düzeyini aşmamışsa kernikterus gelişme riski çok düşüktür. Preterm bebeklerde kernikterus riski daha yüksektir. Klinik Bulgular: Letarji, beslenme bozukluğu ve Moro refleksinin kaybı sık görülen başlangıç bulgularıdır. Daha sonraları tendon refleksleri azalır ve solunum sıkıntısı başlar, bunu opistotonus, fontanel kabarıklığı, ekstremitelerde kasılmalar ve tiz sesli ağlama takip eder. Son aşamada ise konvülziyonlar ve spazm gözlenir. Başlangıçta sepsis, hipoglisemi, asfiksi veya diğer sistemik hastalıklardan ayırıcı tanısının yapılması zor iken tablo giderek yerleşir ve kernikterus kolayca tanınır hale gelir. Mortalite bu dönemde yüksektir. Yaşayanlarda 1 yaşında opistotonus, rijidite, irregüler hareketler ve konvülziyonlar sıktır. 3 yaşında bilateral koreoatetozis tabloya eklenir. Zeka geriliği, sağırlık, dizartri sık görülen durumlardır. Hafif etkilenme durumunda ise “minimal beyin disfonksiyonu” gelişir, böyle çocuklar okul çağına gelene kadar normal gibi görünebilirler. Patoloji: Beyin yüzeyi sarıdır. Korpus subtalamikum, hipokampus, talamus, globus pallidus, putamen, serebellar nükleuslar ve kraniyal sinir çekirdekleri sıkça tutulan bölgelerdir. Bu bölgelerde nöron kaybı ve reaktif gliozis gözlenir. DİREKT HİPERBİLİRUBİNEMİ Direkt (konjuge) bilirubin yüksekliği safra akımındaki bozukluğun bir göstergesidir. Kolestaz oluştuğunda direkt bilirubinin yanı sıra safra tuzları ve fosfolipidlerin kandaki düzeyleri de artar. İdiopatik neonatal hepatit ve bilier atrezi tüm olguların % 60-80’inden sorumludur. Ayrıca sepsis ve diğer enfeksiyonlar, metabolik karaciğer hastalıkları (alfa-1- antitripsin eksikliği, tirozinemi, Nieman Pick, Gaucher), total parenteral beslenme, mekanik tıkanma (koyulaşmış safra sendromu, koledokolitiazis vb) ve Alagille Sendromunda direkt hiperbilirubinemi gözlenir. Tedavi etyolojiye yöneliktir.