Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Neonatal Sepsis NEONATAL SEPSİS Prof. Dr. Aytuğ Atıcı Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D. Neonatal sepsis, bir aydan küçük bebeklerde bakteriyemi ile birlikte görülen sistemik bulguları tanımlamaktadır. Bakteriyemi sıklıkla menenjite de yol açtığı ve sepsis ile menenjitin etyoloji ve patogenezi benzer olduğu için genellikle her iki durum birlikte incelenir. Yenidoğan bebeklerin enfeksiyonlara karşı direnci azdır. Derinin ince olup kolay yaralanması, göbeğin bakteri çoğalması için uygun bir ortam oluşturması, mide asiditesinin az, barsak hareketlerinin yavaş olması enfeksiyonları kolaylaştırmaktadır. Ayrıca yenidoğanda serum immünglobülin düzeylerinin düşük olması, T lenfosit ve diğer mononükleer hücrelerin fonksiyonlarının yetersiz oluşu ve kompleman komponentlerinin az olması sepsis oluşumunu kolaylaştıran nedenlerdir. Başlangıç dönemine göre yenidoğan sepsisi iki grupta incelenebilir: 1) Erken neonatal sepsis: Yaşamın ilk üç gününde ortaya çıkan sepsis fulminan gidişli, multisistemik bir hastalıktır. Sepsis bulguları ne kadar erken çıkarsa klinik tablo o denli ağır olmaktadır. Değişik serilerde %15-50 arasında mortalite bildirilmiştir. Patojen mikroorganizmalar sıklıkla anneden fetusa geçmektedir. 2) Geç neonatal sepsis: Doğumdan sonraki dördüncü günden itibaren ortaya çıkmaktadır. Erken sepsise göre daha yavaş seyirli olup mortalitesi daha düşüktür (%10-20). Patojenler maternal kaynaklı olabileceği gibi doğumdan sonra temas yoluyla veya kontamine araç-gereçle de alınabilir. Erken ve geç neonatal sepsisin özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Tablo 1: Erken ve Geç Neonatal Sepsisin özellikleri Özellik Erken Geç Başlangıç zamanı < 4 gün ? 4 gün Maternal-neonatal risk faktörü Sıklıkla var Genellikle yok Kaynak Maternal Maternal/çevresel Klinik Fulminan seyirli Multisistemik Pnömoni sık Yavaş seyirli Fokal enfeksiyon ve menenjit sık Mortalite (%) 15-50 10-20 SIKLIK Neonatal sepsisin insidansı 1000 canlı doğumda 1-8 olarak bildirilmektedir. Bu olguların yaklaşık 1/3’üne menenjit de eşlik etmektedir. Sepsis insidansı gebelik yaşı ve doğum ağırlığıyla ters orantılıdır. 1000-1500 gram arasında olan bebeklerde insidans % 12-14 civarındadır. RİSK FAKTÖRLERİ Sepsis oluşumuna zemin hazırlayan risk faktörleri: 1) Anneye ait 2) Bebeğe ait 3) Enfeksiyon ajanına ait 4) Çevresel olmak üzere dört grupta incelenebilir. Anneye ait Risk Faktörleri: Düşük sosyo-ekonomik düzey, steroid veya uyuşturucu kullanımı, üriner enfeksiyon, servikal grup B streptokok (GBS) taşıyıcılığı, bakteriyemi, ateş, koryo-amniyonit, lökositoz erken ve/veya uzamış membran rüptürü, prematüre eylem, intrapartum antibiyotik kullanımı, prenatal bakımın olmaması bebekte sepsis gelişimi için birer risk faktörüdür. Bebeğe Ait Risk Faktörleri: Prematürite, düşük doğum kilosu, çoğul gebelik, erkek cinsiyet, fetal distres, açık cilt defektleri, invazif girişimler, resusitasyon, entübasyon, primer immün yetmezlikler, aspleni, metabolik hastalıklar, steroid veya demir kullanımı, spesifik humoral yanıtın zayıf olması, kompleman ve fibronektin düzeyinin düşük olması, kemotaksisin defektif olması sepsis riskini artırmaktadır. Enfeksiyon Ajanına Ait Faktörler: Burada vücuda giren bakteri miktarı ve virulan faktörler rol oynamaktadır. Çevresel Faktörler: Yenidoğan bebek ilk kez doğum kanalının florasıyla karşılaşır. Daha sonra hastanenin ve bakıcıların florasıyla karşı karşıya gelir. İlk hafta içinde gastro- intestinal sistem kolonize olur. Anne sütü ile beslenen bebeklerin barsak florasında laktobasiller ve E.Coli bulunurken mama ile beslenenlerde sadece E.Coli bulunmaktadır. Bu da enfeksiyon riskini artırmaktadır. Antibiyotiklerin yoğun olarak kullanıldığı ünitelerde bulunan bebeklerin dirençli bakterilerle kolonize olduğu gösterilmiştir. ETYOLOJİ Yenidoğanlar gram pozitif ve gram negatif bakterilerle enfekte olabilmektedir. Annenin genital florası, doğumhane ve yoğun bakım ünitelerinin florası ülkeden ülkeye hatta aynı ülke içinde üniteden üniteye farklılıklar göstermektedir. Bu nedenle bebeğin içinde bulunacağı toplumda yaşayan kadınların vaginal floraları ve hastanelerin floraları hakkında bilgi edinilmesi, sepsisin hangi mikroorganizmayla olmuş olabileceği hakkında önemli ipuçları sağlayabilir. Gelişmiş ülkelerde annelerin vaginal florasında Grup B Streptokok, E. Coli ve Listeria monositogenez mevcut iken gelişmekte olan ülkelerde yaşayan annelerin vaginal florasında daha çok gram negatif bakteriler bulunmaktadır. Erken sepsise sıklıkla yol açan bakteriler arasında GBS, E.Coli, L. Monositogenez, gram negatif enterik bakteriler, S.Aureus ve S.Epidermitis önemli yer tutmaktadır. Geç sepsisten sıklıkla GBS (tip III), L.Monositogenez, E.Coli (K1), S.Aureus, P. Aeruginoza, anaeroblar (Bacteroides, Clostridyum), Grup D streptokoklar (enterokok), gram negatif enterik basiller, S.Epidermitis, Klebsiella, Enterobakter, Serratia, Salmonella, Kandida sorumlu olabilir. PATOGENEZ Maternal genital traktusun enfekte olmasıyla enfeksiyon ajanı servikse yerleşir. Daha sonra assendan yolla veya bebek doğum kanalından geçerken yüzey kontaminasyonu, inhalasyon veya aspirasyon yoluyla bebeğe bulaşabilir. Postnatal dönemde ise deri, mukozalar, göbek kordonu, solunum sistemi, GİS veya üriner sistem enfeksiyon ajanının giriş yeri olabilir. Ayrıca invazif girişimler de mikroorganizmanın girişini kolaylaştırmaktadır. KLİNİK BULGULAR İntrauterin dönemde enfekte olan bebeklerin dış ortama adaptasyonları zor olur ve bu bebeklerde belirli bir neden bulunmamasına karşın Apgar skorlarının düşük olduğu görülür. Bu nedenle deprese doğan tüm bebekler sepsis yönünden dikkatle değerlendirilmelidir. Başlangıç döneminde sepsis belirtileri nonspesifiktir, bebeğin iyi görünmemesi genelde ilk bulgudur. İlk bulgular arasında hipotoni, emmeyi reddetme, kusma, irritabilite, solukluk ve kutis mormaratus da sayılabilir. Daha ileri aşamalarda solunum sıkıntısı, abdominal distansiyon, ileus, letarji, apne siyanoz, sarılık, hepatomegali, sklerem ve fokal enfeksiyon bulguları (pnömoni, menenjit, osteomiyelit, septik artrit, üriner enfeksiyon) ortaya çıkabilir. Ateş, yenidoğan döneminde enfeksiyon için nonspesifik bir bulgudur. Vücut sıcaklığı 38 0 C üzerinde olabileceği gibi 36 0 C’nin altında da olabilir. Ateşin bir kez 38OC’en yüksek ölçülmesi anlamlı olmayabilir. Ancak bir saatten uzun süren ve 38 0 C üzerindeki ateş enfeksiyon ile birlikte olabilir. Ateş enfeksiyon dışındaki nedenlere de bağlı olabilir. Bunlar arasında çevre ısısının yüksekliği, dehidratasyon, anoksi, beyin kanaması, kernikterus, geniş hematomlar sayılabilir. Ağır enfeksiyon durumunda klinik tabloya periferal perfüzyon bozukluğu, gri cilt rengi, ağır sklerem solunum problemleri konvülsiyonlar ve spontan kanamalar eklenebilir. TANI Yenidoğan döneminde ortaya çıkan enfeksiyonların bulgu ve belirtileri sıklıkla nonspesifik olduğundan kesin tanı büyük oranda laboratuvar testlerine dayanmaktadır. Neonatal enfeksiyonların tanısında kullanılabilecek hızlı, basit ve güvenilir bir test olmaması tanıyı zorlaştırmakta, bu da etkili tedavinin gecikmesine, dolayısıyla morbidite ve mortalitenin artmasına neden olmaktadır. Enfeksiyon tanısına yönelik testlerin yaygın olarak kullanılabilmesi için; a) Güvenilir olmalı, enfeksiyon varlığını veya yokluğunu gösterebilmeli, b) Hızlı sonuç verebilmeli, c) Uygulaması basit olmalı ve d) Ekonomik olmalıdır. Böyle bir testin henüz bulunamamış olması konuyla ilgilenen kişileri sürekli olarak araştırmaya sevk etmiş ve yeni tanı yöntemleri üzerinde çalışmaya zorlamıştır. Fakat halen klinik bulgulara ilaveten, steril olması gereken vücut sıvılarında (kan, idrar, beyin omurilik sıvısı, plevra-periton sıvıları vb.) mikroorganizma izolasyonu bakteriyel enfeksiyonların tanısında en güvenilir yöntem olmaya devam etmektedir. Bakteriyel Enfeksiyon Tanısında Kullanılagelen Testler ve Yeni Görüşler Lökosit Sayısı ve Morfolojisi Total lökosit sayısının enfeksiyon tanısındaki değeri sınırlıdır. Ciddi enfeksiyon sırasında normal olabildiği gibi, nonenfeksiyöz durumlarda da yükselebilmektedir. Benzer şekilde total nötrofil sayısı da birçok ciddi enfeksiyonda normal olarak bulunduğu için güvenilir bir test olarak kabul edilmez. Enfeksiyon varlığında lökositlerin dağılımı incelendiğinde lenfosit hakimiyeti boğmaca ve sifilizde, monosit hakimiyeti listeriozisde ve sepsisten iyileşme döneminde görülür. Ciddi enfeksiyonlarda eozinofil ve bazofil oranlarında azalma, nötrofil oranlarında artma göze çarpmaktadır. Ayrıca nötrofillerde toksik granülasyon ve vaküolizasyona sık rastlanır. İmmatür nötrofil (band) sayısında artış olması da enfeksiyon lehine yorumlanabilir. İmmatür/total nötrofil oranının 0.2’nin üzerinde olması birçok olguda enfeksiyona işaret edebilir. Trombosit sayısı Trombositopeni (<100.000/mm 3 ) neonatal bakteriyel enfeksiyonun nonspesifik ve hassas olmayan bir bulgusu olabilir. Genelde geç dönemde ortaya çıkar. Ortalama trombosit volümü (mean platelet volume-MPV) ve trombosit dağılım aralığı (platelet distribution width-PDW)’nın ilk üç günden sonra meydana gelen enfeksiyonlarda belirgin şekilde arttığı gösterilmiştir. C- Reaktif Protein (CRP) CRP yüksekliği doku hasarı, özellikle de inflamatuar hasar ile ilgilidir. Birçok çalışmada yenidoğanın sistemik bakteriyel enfeksiyonlarında CRP’nin önemli oranda arttığı bildirilmektedir. Birçok sitokinin özellikle de interlökin-6 (IL-6)’nın CRP sentezini artırdığı, bunun da gen tarnskripsiyonunun pozitif yönde etkilenmesiyle ortaya çıktığı gösterilmiştir. CRP sentez edilmeye başladıktan 36-50 saat sonra pik düzeyine ulaşır, enfeksiyonun bitmesi veya dokunun iyice harap olması sonucunda yavaşça normale döner. CRP’nin yarı ömrünün yenidoğanda 21 saat olduğu, inflamatuar stimulusun ortadan kalkmasından birkaç gün sonra normale döndüğü gösterilmiştir. CRP’nin plasentadan çok küçük oranlarda geçtiği, bu nedenle yenidoğanda ölçülen CRP’nin büyük oranda bebeğe ait olduğu kabul edilmektedir. Fibrinojen Enfeksiyon sırasında fibrinojen düzeyinin arttığı ve bununda eritrosit sedimentasyon hızında artışa neden olduğu bildirilmişidir. Sensitivite ve spesifitesi düşük olduğu için tanısal değeri de azdır. Haptoglobin Bir alfa-2 glikoprotein olup serbest hemoglobin ile reaksiyona girerek bir kompleks oluşturur. Önceleri neonatal enfeksiyon tanısında önemli bir marker olabileceği düşünülmüşse de yakın zamanda yapılan çalışmalarda testin güvenilir olmadığı, enfekte bebeklerin çoğunda normal düzeylerde saptandığı, birçok sağlıklı bebekte de yükselmiş olarak bulunduğu gösterilmişidir. Alfa-1 Asit Glikoprotein (Orosomucoid) Lenfosit, monosit, nötrofil ve hepatositlerden sentez edilmektedir. İlk dönemlerde neonatal enfeksiyon tanısında hassas ve spesifik olabileceği iddia edilmişse de daha sonraki çalışmalarda güvenilir olmadığı gösterilmiştir. Eritrosit Sedimantasyon Hızı (ESR) Mikrohematokrit pipeti ile de yapılabilen ESR, fibrinojendeki artış ve hematokritteki düşme ile paralel olarak yükselebilir. ESR’deki artış genelde enfeksiyonun geç döneminde olmakta ve enfeksiyon bittikten sonra normale dönüşü zaman almaktadır. Bu nedenle enfeksiyonun erken tanısında ve tedavinin monitorizasyonunda önerilmemektedir. Diğer Akut Faz Reaktanları Şu ana kadar anlatılan parametrelerin neonatal enfeksiyonun erken tanısında yetersiz olması daha iyi indikatörlerin araştırılmasına neden olmuştur. Bunlar arasında alfa-1 proteinaz inhibitör (alfa- 1 antitiripsin), elastaz ve alfa-1 proteinaz inhibitör kompleksi, alfa-1 antikimotripsin, laktoferrin, transferin, prealbumin, kompleman, kompleman yıkım ürünleri ve seruloplazmin sayılabilir. Bu parametrelerin neonatal enfeksiyon tanısındaki değerlerini anlayabilmek için daha detaylı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Fibronektin Fibronektin bir glikoprotein olup hücre yüzeyinde ve ekstrasellüler sıvıda bulunur. Bir opsonin gibi davranarak nötrofil ve makrofajların fagositik fonksiyonlarına yardımcı olmaktadır. Neonatal sepsis durumunda plazma düzeylerinde belirgin bir düşüş saptanır. Enfeksiyon düzeldikten sonra 5-7 gün içinde yeniden normal düzeylere gelir. Fibronektinin enfeksiyon tanısında kullanılabilmesi için daha detaylı verilere ihtiyaç bulunmaktadır. Zira enfeksiyonun eşlik etmediği respiratuvar distres sendromu, perinatal asfiksi ve intrauterin büyüme geriliği gibi durumlarda da fibronektin düzeyi düşük bulunmuştur. Sepsis tedavisinde fibronektin uygulanması konusu halen araştırma safhasındadır. Lökosit Enzim Aktivitesi Fagositoz yapan nötrofillerin nitroblue tetrazoliumu redükte ettiği keşfedildikten sonra bu fenomenin bakteriyel enfeksiyon tanısında kullanılıp kullanılmayacağı araştırılmıştır. Yenidoğan döneminde tekniğin standardizasyonunun zorluğu ve paradoksik sonuçlar elde edilmesi üzerine tanısal değeri çok azalmıştır. Bakteriyel Enfeksiyon Tanısında Yeni Yöntemler Serum Amiloid A Proteini Karaciğerde üretilen bir grup polimorfik apolipoproteine serum amiloid A (SAA) denmektedir. Karaciğerden başka makrofajlar, endotel hücreleri, düz kas hücreleri ve adipositlerden de üretilmektedir. SAA enfeksiyon sırasında belirgin olarak artar (1000 kat kadar) ve akut faz reaktanı olarak kabul edilir. Bazal değeri 1-5 µg/ml olarak saptanmıştır. SAA gen transkripsiyonunun interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-alfa) tarafından belirgin şekilde indüklendiği ve IL-6’nın buna indirekt olarak katkıda bulunduğu gösterilmiştir. SAA’nın bir immünomodülatör olarak rol oynadığı ve inflamasyonu inhibe ettiğine yönelik güçlü deliller mevcuttur. Ayrıca prostoglandin E 2 ’yi inhibe ettiği, birçok sitokinin pirojenik etkisini ortadan kaldırdığı, nötrofillerde oksidatif respirasyonu inhibe ettiği, trombosit aktivasyonunu inhibe ettiği, antikor üretimini baskıladığı ve kollejenaz sekresyonunu indüklediği çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Antiinflamatuar etkilerine karşın SAA sistemik amiloidozdan sorumlu başlıca faktördür. SAA beyin omurilik sıvısında (BOS) ve sinoviyal sıvılarda mevcut olup buralardaki inflamatuar hadiselerde artmaktadır. SAA’nın akut bakteriyel ve viral enfeksiyonlarda çok erken dönemlerde (klinik bulgular çıkmadan iki gün önce) yükseldiği ve pik yaptıktan sonra, enfeksiyonun düzelmesiyle birkaç gün içinde normale döndüğü saptanmıştır. Yenidoğan döneminde SAA kinetiği hakkındaki bilgiler sınırlı olmakla birlikte erişkindekinden farklı olmadığı gösterilmiştir. Preterm bebeklerde bile enfeksiyon durumunda SAA’nın belirgin olarak arttığı ve enfeksiyonun erken tanısında bir marker olabileceği iddia edilmektedir. Prokalsitonin Kalsitoninin prohormonu olan prokalsitoninin neonatal bakteriyel enfeksiyonlarda iyi bir marker olabileceği bildirilmiştir. Deneysel çalışmalarda, lipopolisakkarit enjeksiyonundan ancak 4-6 saat sonra prokalsitonin düzeylerinde artış gözlenmiştir. Oysa IL-6 ve IL-8 düzeylerindeki artış bir saat içinde gerçekleşmektedir. Bu da prokalsitoninin enfeksiyonun erken tanısında kullanımını kuşkuya düşürmüştür . Yakın zamanda yapılan çalışmalar kan kültürü pozitif neonatal sepsis olgularında prokalsitoninin yüksek bulunduğunu fakat yükselmenin nispeten geç dönemde ortaya çıktığını göstermektedir. Ayrıca prokalsitoninin ilk 24 saat içinde, sağlıklı yenidoğanlarda fizyolojik olarak yükseldiği, bununla birlikte respiratuvar distres sendromu, kalp yetmezliği ve perinatal hipoksi durumunda da artış gösterdiği saptandığından spesifitesi azalmıştır. İntersellüler Adhezyon Molekülü-1 (ICAM-1) İnvazif bakteriyel enfeksiyonu olan sınırlı sayıda yenidoğan bebeğin serumunda ICAM-1’in erken dönemde ve spesifik olarak yükseldiği bildirilmektedir . Sitokinler Sitokinler monosit, makrofaj ve endotelyal hücrelerden üretilmekte olup bakteriyel enfeksiyonlara karşı gelişen immün cevabın endojen mediatörleri olarak kabul edilmektedir. Neonatal sepsiste birçok sitokin üzerinde çalışılmışsa da dikkatler TNF-alfa, 1L-1beta, IL-6 ve IL-8 üzerine yoğunlaşmıştır. Bu sitokinlerin neonatal sepsisin erken döneminde yükseldiği, tanıda iyi bir gösterge olabileceği genel olarak kabul görmektedir . TNF- alfa: TNF-alfa’nın enfekte yenidoğanlarda diğer markerlere göre daha çabuk ve belirgin olarak yükseldiği aynı zamanda güvenilir olduğu bildirilmiştir. Sepsis tanısında TNF’ye ek olarak CRP ve/veya IL-6’nın da kullanılması sensitiviteyi arttırmıştır. Bizim yaptığımız bir çalışmada TNF-alfa düzeyi septik term ve preterm bebeklerde kontrollere göre anlamlı şekilde daha yüksekti. En yüksek değerler ise septik şok varlığında elde edilmişti. IL-1 Beta: Temel olarak monosit ve makrofajlardan salınan solubl bir proteindir. Enfeksiyon cevap olarak dramatik bir şekilde arttığını bildiren yayınlar mevcuttur IL-6: IL-6’nın sepsisin en erken göstergesi olduğu fikri giderek yaygınlaşmaktadır. Doğumdan sonraki 48-72 saat içinde sepsis gelişen bebeklerin umblikal kord örneklerinde IL- 6 yüksek bulunmuştur. Kord kanından veya postnatal birinci saatte alınan kan örneklerinde bakılan IL-6’nın enfeksiyon tanısında sensitivite ve negatif prediktif değerinin %100 olduğu saptanmıştır. IL-6’nın geç başlayan sepsiste de iyi bir gösterge olduğu saptanmıştır. IL-6’nın yarılanma ömrü kısa olup, enfekte yenidoğanların çoğunda 24 saatin sonunda ölçülemeyecek kadar düşük bulunmuştur. IL-8: Septik yenidoğanların kord kanından ölçülen IL-8, septik olmayanlara göre belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur. IL-8 hem erken hem de geç başlangıçlı neonatal sepsiste belirgin olarak yükselmektedir. Skorlama Sistemleri Çeşitli klinik ve laboratuvar bulgularının skorlanması ile sepsis tanısı hakkında daha net yaklaşımlar yapılabilir. Bunlardan birisi Tablo 2’de gösterilmiştir. Bu tabloya göre toplam skorun 5’in altında olması sepsis için düşük risk, 5-10 arasında olması orta dereceli risk >10 olması ise yüksek risk anlamına gelmektedir. Tablo 2: Sepsis Tanısında Töller Skorlama Sistemi Parametre 0 1 2 3 Deri renginde bozulma Yok Orta Belirgin Kutis marmoratus Yok Orta Belirgin Hipotoni Yok Orta Bradikardi Yok Var Apne Yok Var Solunum sıkıntısı Yok Var Hepatomegali Yok >4cm GİS bulguları Yok Var Lökosit sayısı Normal Lökositoz Lökopeni Sola kayma Yok Orta Belirgin Trombositopeni Yok Var Metabolik asidoz Yok >7.2 <7.2 AYIRICI TANI Doğuştan metabolizma hastalıklarının bir kısmı tıpkı sepsis gibi bulgular verebilir. Solunum sıkıntısına neden olan sepsis dışı hadiseler arasında RDS, aspirasyon, yenidoğanın geçici takipnesi, diyafragma hernisi, konjenital kalp hastalıkları, pnömotoraks, trakeo- özefagial fistül sayılabilir. Ayrıca hipoksik iskemik ensefalopati de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. TEDAVİ Öykü ve fizik muayene ile sepsisten şüphelenilen tüm bebeklere, kültürler alındıktan sonra derhal antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Sepsisin hızlı seyretmesi ve mortalitesinin yüksek olması ampirik tedaviyi zorunlu kılmaktadır. Antibiyotik Tedavisi: Bebeğin doğduğu ortam ve doğum koşulları dikkate alındığında en sık rastlanan bakterilere yönelik olarak, gram pozitif ve negatif mikroorganizmaları kapsayacak şekilde ampirik tedavi başlanmalıdır. Ampirik tedavide genellikle iki antibiyotik seçilmelidir. Daha sonra, alınan kültürlerden üreyen mikroorganizma ve bunların antibiyotiklere duyarlılıkları dikkate alınarak antibiyoterapi ayarlanmalıdır. Ampirik tedavide penisilin veya ampisilin ile bir aminoglikozit kombine edilmelidir. Ampisilin ve sefotaksim kombinasyonu da iyi bir seçenek olabilir, ancak menenjitten şüphe edilen olgularda kullanılması daha doğru olacaktır. Toplumdan edinilmiş geç sepsiste GBS ve gram negatif basiller rol oynadığından ve klinik tabloya sıklıkla menenjit eşlik ettiğinden ampisilin ve sefotaksim kullanımı uygun olabilir. Uzun süreli olarak klinikte yatan bebeklerde enfeksiyon gelişmesi durumunda nozokomiyal enfeksiyon düşünülmeli ve daha ağır antibiyotikler kullanılmalıdır. Bu durumda stafilokoklar göz önüne alınarak vankomisin veya teikoplanin kullanılabilir. Ayrıca psödomonas ve klebsiella türlerine yönelik olarak seftazidim, sefotaksim, imipenem, meropenem, amikasin de kullanılabilir. Anaerob bakteriler ile enfeksiyon şüphesinde klindamisin, metranidazol veya sefoksitin kullanılabilir. Çok düşük doğum ağrılıklı ve uzun süreli antibiyotik kullanan bebeklerin tedavisine antifungal (amfoterisin-B) ilaçlar da eklenebilir. Bebeğe verilecek antibiyotiklerin dozu ve sıklığı bebeğin gebelik yaşı, doğum ağırlığı, postnatal yaşı ile karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına göre değişkenlik göstermektedir. Aminoglikozit ve vankomisin gibi ilaçlar nefrotoksik ve ototoksik olduğundan serum düzeylerinin takibi yapılarak doz ayarlanması önerilmektedir. Yenidoğanda sık kullanılan antibiyotikler ve dozları Tablo 3’de özetlenmektedir. Tablo 3: Yenidoğanda Sık Kullanılan Antibiyotikler ve Dozları [(mg/kg/gün (bölünecek doz sayısı)] <1200g 1200-2000g >2000g 0-28 gün 0-7 gün >7gün 0-7 gün >7 gün Ampisilin 150(3) 300(3) 300(4) 300(3) 300(4) Azteronam 60 (2) 60(2) 90(3) 90(3) 120(4) Mero/imipenem 20(1) 40(2) 40(2) 40(2) 60(3) Penisilin G (x10 3 ü) 300(3) 300(3) 450(3) 450(3) 500(4) Piperasilin 150(2) 100-200(2) 150-300(3) 150-300(3) 200-400(4) Sefazolin 40(2) 40(2) 40(2) 40(2) 60(3) Sefotaksim 100(2) 100(2) 150(3) 100(2) 150(3) Seftazidim 100(2) 100(2) 150(3) 100(2) 150(3) Seftriakson 50-75(1) 50-75(1) 50-75(1-2) 50-75(1) 50-75(1-2) Amikasin 7,5(1) a 7,5-15(1) 15-30(2-3) 20(2) 30(3) Netilmisin/Tobramisin 2,5(1) 2,5(1) 5-7,5(2-3) 5(2) 7,5(3) Vankomisin 10(1) b 15(1) 30-45(2-3) 30(2) 45(3) Metranidozol 7,5 c 7,5(1) 15(2) 15(2) 30(2) Siprofloksazin 10-20(2) 10-20(2) 10-20(2) 10-20(2) 10-20(2) a: > 7 günde: 10mg/kg/gün (1 dozda) b: > 7 günde: 15 mg/kg/gün (1-2dozda) c: 48 saatte bir Tedavi süresi: Antibiyotikler intravenöz yoldan uygulanmalı, tedaviye yanıt varsa tedaviye en az 10 gün devam edilmelidir. GBS sepsisi 14 gün, gram negatif sepsis 14-21 günde iyileşmektedir. Destek Tedavisi: Antibiyotik tedavisinin yanı sıra bebeğin immün sistemini güçlendirmek ve komplikasyonların gelişmesini en aza indirebilmek için destek tedavileri de uygulanmalıdır. İntravenöz İmmünglobülinler: Standard IVIG veya IgM’den zenginleştirilmiş IVIG kullanılabilir. Sepsisi önlemede faydalı bulunmamıştır, fakat tedavide kullanılabilir. Önerilen doz 0.4-0.5g/kg şeklindedir. Taze donmuş Plazma (TDP): TDP’da pıhtılaşma faktörleri, kompleman sistemi proteinleri ve fibronektin bulunur. Tedavide yararlı olabileceği gösterilmiştir. Kan değişimi: Taze ve tam kanla çift volüm kan değişimi bakteri ve toksin yükünü azaltmaktadır. Ayrıca immün sisteme de destek olabilir. Granülosit Transfüzyonu: Nötropenik ve kemik iliği yetersiz çalışan septik bebeklerde faydalı olabilir. Sitokin Tedavisi: Rekombinan granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) ve granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) tedavide kullanılmaktadır. Antimediatör Tedavi: Sepsis bulgu ve komplikasyonlarına neden olan tümör nekrozis faktör (TNF)- alfa ve interlökin (IL)-1 beta etkilerini bloke etmek amacıyla Anti TNF antikorları ile çözünür TNF ve IL-1 reseptör antagonistleri kullanılabilir. PROGNOZ Erken başlayan ve fulminan seyreden sepsiste mortalite %30’dan fazladır. Menenjitin eşlik etmediği durumlarda %20, menenjitle beraber olan sepsiste ise %20-50 ciddi sekeller kalmaktadır. Prognozu yenidoğanın özellikleri de belirlemektedir. Pretermlerde prognoz daha kötüdür. Hastaneden edinilen sepsiste de prognozun kötü olduğu bildirilmiştir. YENİDOĞANDA MENENJİT Tüm canlı doğumlar değerlendirildiğinde 1/2500 oranında görülmektedir. Preterm, düşük doğum ağırlıklı, gebelik ve/veya doğum komplikasyonları ile doğanlarda ve erkek bebeklerde daha sık görülmektedir. Etyoloji: Sepsise yol açan etmenlerle aynıdır. E.Coli (K1) tüm menenjitlerin %70’inden sorumludur. GBS menenjitinde ise serotip III’e sık rastlanır. Patogenez: Hematojen veya komşuluk yoluyla yayılma ile meydana gelebilir. Bakterilerden salınan endotoksin yoğun bir iltihabi reaksiyon başlatır. Endotoksin etkisiyle makrofajlardan TNF, IL- 1-beta ve diğer mediatörler salınır. Bu mediatörler fosfolipaz-A 2 ’yi uyarır. Fosfolipaz A 2 de membran fosfolipidlerini etkileyerek trombosit aktive edici faktör (PAF), lökotrienler, prostaglandinler ve tromboksan gibi proinflamatuar maddelerin yapımını sağlar. Bu inflamatuar olaylar sonucu damar yapısı bozulur, kan-beyin bariyeri yıkılır ve vazojenik ödem oluşur. Lökositlerden salınan toksik maddelerin de sitotoksik ödeme yol açmasıyla beyin ödemi ve kafa içi basınç artışı meydana gelir. Klinik Bulgular: Neonatal sepsistekine benzer bulgular mevcuttur. Beslenme bozukluğu, kusma, batın distansiyonu, letarji, hipotoni, apne, irritabilite ve ısı bozuklukları görülebilir. Konvülsiyonlar sıktır. Ense sertliği ve meninks irritasyon bulguları görülmez. Tanı: Şüphelenilen her vakaya lomber ponksiyon (LP) yapılmalıdır. Kesin tanı BOS’da bakterinin üretilmesi ile konur. Ayrıca BOS’da hücre sayısı ve tipi, glukoz ve protein tayinleri yapılmalıdır. BOS’da lökosit sayısının 32/mm 3 den fazla ve %60’dan fazlası PNL olması, BOS glukozunun eş zamanlı serum glukozunun %50-75’inden az olması, proteinin 150mg/dL üzerinde olması ve gram boyamada bakteri görülmesi durumunda meningeal enfeksiyon varlığı düşünülmelidir. Tedavi: Başlangıçta ampirik olarak ampisilin+aminoglikozit veya ampisilin+ sefotaksim kullanılabilir. Bu ilaçların dozları sepsisteki gibidir. Tedaviye başlandıktan 48 saat sonra LP tekrarlanabilir ve düzelme görülmezse antibiyotik değiştirilebilir. Tedavi süresi en az 14 gün olup gram negatif enfeksiyonda 21 gündür. Antibiyotik tedavisine ek olarak genel destek tedavisi de ihmal edilmemelidir. İlk günlerde uygunsuz ADH salınımı sendromu yönünden dikkatli olunmalıdır. Ayrıca gerekirse solunum desteği ve konvülsiyonların tedavisi uygun şekilde yapılmalıdır. Prognoz: Mortalite %10-30 oranında değişmektedir. Akut komplikasyonlar arasında hidrosefali, subdural effüzyonlar ve ventrikülit görülebilir. Beyin apsesi yönünden de dikkatli olunmalıdır. Geç komplikasyonlar arasında algı, işitme, konuşma, görme bozuklukları, mental-motor retardasyon ve konvülsiyonlar sayılabilir. Yaşayanlar arasında %30-50 hafif veya ağır sekel bildirilmiştir.