1 - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Normal Cinsiyet Farklılaşması ve bozuklukları NORMAL C İ NS İ YET FARKLILA Ş MASI VE BOZUKLUKLARI Prof.Dr. Selim Kurto ğ lu Erciyes Üniversitesi T ı p Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal ı klar ı Bilim Dal ı KayseriBitkilerde cinsiyet Baz ı bitki türleri hem erkek hem di ş i ? çiçekleri bulundururlar Kene otu, nemçe saparmas ı ?Hayvanlarda cinsiyet Baz ı hayvan türlerinin erdi ş ilik gösterdi ğ i ? anla ş ı lm ı ş t ı r Yass ı solucanlar, halkal ı solucanlar, kar ı n ? bacakl ı yumu ş akcalar Sperm ve yumurtalar ayn ı anda olu ş ursa e ş ? zamanl ı erdi ş ilik ad ı verilir Önce erkek sonra di ş i olursa tez erlik, önce ? di ş i sonra erkek olursa tez di ş ilik denirAfrika Büyük Sahrada ya ş ayan bir kurba ğ a ? türü di ş i say ı s ı n ı n fazla oldu ğ u dönemlerde erkek cinsiyete dönü ş ür Bu durum di ş i say ı s ı n ı n erkeklere göre 1 ’ e 3 ? oran ı n ı geçince görülmektedir Okinawa k ı y ı lar ı nda trimma türü bal ı k erkek ? gruba kat ı l ı rsa di ş iye dönü ş mektedir, çapk ı n erkek ölürse en büyük di ş i bal ı k çapk ı n erke ğ e dönü ş mektedir Salyangozlar ı n çapraz döllenme yapt ığı ? gözlenmi ş tir. Hem erkek hem di ş i görevi yapabilirlerHermafroditizm Yunan mitolojisinde hem erkek hem di ş i ? yarat ığ a hermafroditos denir Hermafroditos, Hermes ve Afroditin o ğ ludur. ? Kariyada gölde y ı kan ı rken güzelli ğ ine tutulan göl perisi Hermafroditosa sar ı larak ilahi güçlerden kendi vücudu ile onun vücudunu birle ş tirmesini diledi, dilek gerçek olunca ortaya çift cinsiyetli bir yarat ı k ortaya ç ı kt ıC İ NSEL FARKLILA Ş MA B İ RB İ R İ İ LE BA Ğ LANTILI B İ R D İ Z İ OLAYLAR Z İ NC İ R İ SONUCUNDA GERÇEKLE Ş İ R. Bu olaylar 3 a ş amada özetlenebilir: Fertilizasyon s ı ras ı nda kromozomal ve genetik 1. yap ı n ı n belirlenmesi (genetik seks) Genetik yap ı ya ba ğ l ı olarak farkl ı la ş mam ı ş 2. gonad ı n testis ya da over yönünde geli ş imi ile gonad yap ı s ı n ı n belirlenmesi (gonadal seks) Gonad farkl ı la ş mas ı na ba ğ l ı olarak iç ve d ı ş 3. genital yap ı lar ı n cinse özgü özellikler kazanmas ı , bir ba ş ka deyi ş le fenotipin belirlenmesi (fenotipik seks) 4. Benimsenen ve yürütülen seks (Psikoseksüel farkl ı la ş ma) Cinsel aç ı dan dimorfik davran ı ş lar dört s ı n ı fa ayr ı labilir (a) cinsel kimlik, ki ş inin kendini erkek ya da kad ı n olarak tan ı mlamas ı d ı r; (b) cinsel rol, ya ş an ı lan ça ğ ve içinde bulunulan toplumun kültürüne göre insan davran ı ş lar ı nda kad ı n ve erkekleri birbirinden ay ı ran yanlard ı r; (c) cinsel yönelim, e ş seçimi olarak tan ı mlan ı r ve son olarak da (d) bili ş sel farkl ı l ı klar.Prenatal dönemde geli ş imin kritik bir ? a ş amas ı nda testosteronun beyin dokusunda ortaya ç ı kard ığı de ğ i ş ikliklerin yeri belirlenmi ş tir Money ’ e göre cinsel kimlik 18-30. aylar ? aras ı nda yerle ş ir. Erken dönemde cinsel kimlik yeterince ? kemikle ş mi ş tir ve cinsel kimlikle uyu ş mayan genital anomaliler erken dönemde giderildi ğ i takdirde, ergenlik döneminde sekonder seks karakterleri kar ş ı cinse benzer biçimde geli ş me gösterse bile cinsel kimli ğ in sars ı lmayaca ğı öne sürülmektedir. GONAD FARKLILA Ş MASI Embriyonik dönemde yakla ş ı k 5. haftaya ? kadar di ş i ve erkek gonad ay ı r ı m ı mevcut de ğ ildir. Bu dönemde böbrek ve adrenal bezin ? yan ı nda ürogenital katlant ı n ı n kal ı nla ş mas ı ile primitif gonad farkl ı la ş mas ı ba ş lar. Primitif gonadda korteks ve medulla ? olmak üzere iki bölge olu ş ur. Korteksten over, medüller tabakadan ? testis farkl ı la ş ı r. Bipotansiyel gonad bu ş ekilde hem ? somatik hem germ hücrelerini içerir. Testisin farkl ı la ş mas ı Erkekte yakla ş ı k 7. haftada, somatik ? hücrelerle germ hücreleri aras ı nda bir ba ğ lant ı olu ş ur. Gonad katlant ı s ı n ı n testise farkl ı la ş mas ı overe ? göre daha erken olmaktad ı r. Testis farkl ı la ş mas ı nda ilk evre testiküler ? kordlar ı n olu ş umudur. Testiküler kordlar, Sertoli hücrelerinin öncül ? hücrelerini içerir. Testiküler kordlar ı n ş ekillenmesinden ? sonra Leydig hücreleri farkl ı la ş ı r. Bu a ş amay ı ba ş latan etken ? bilinmemektedir. Testisler gestasyonun son 2/3 ? bölümünde skrotuma iner. Term bebeklerin yakla ş ı k % 95 inden ? fazlas ı nda, preterm bebeklerin ise % 79 ’ unda do ğ umda testisler skrotuma inmi ş tir . Testislerin ini ş i ilk 1 y ı l içinde ? tamamlanabilir. Overin farkl la ş mas Over farkl ı la ş mas ı n ı n ay ı rt edici ? özelliklerinden biri testiküler kord geli ş iminin olmamas ı d ı r. Oogonian ı n oosite dönü ş ümü over ? farkl ı la ş mas ı n ı n ba ş lang ı ç a ş amas ı d ı r ve gestasyonun 12. haftas ı nda gerçekle ş ir. Over farkl ı la ş mas ı tamamland ığı nda ? normalde 6-7 milyon oosit vard ı r. Ancak do ğ uma kadar bunlar ı n ? önemli bir k ı sm ı dejenere olur ve bu say ı 2 milyon civar ı na dü ş er. Folliküllerin olu ş umu 16. haftada ? ba ş lar. Tablo I. Bipotansiyel gonad ı olu ş turan hücrelerin erkek ve di ş ideki farkl ı la ş mas ı Bipotansiyel gonad + > Destek h ü creleri Granulosa h ü creleri Sertoli h ü creleri Stromal h ü creler Teka h ü creleri Leydig h ü creleri Primordial germ h ü creleri Oogonia Spermatogoniaİ Ç GEN İ TAL ORGANLARIN FARKLILA Ş MASI Embriyonik gonad ı n testis ya da overe ? farkl ı la ş mas ı ndan önce her iki cinste çift duktal (kanal) sistem geli ş ir. Gebeli ğ in 8. haftas ı na kadar bu yap ı lar ? bipotansiyeldir. İ ç genital kanallar, daha sonra cinse ? özgü iç genital organlara farkl ı la ş acak olan Wolff ve Müller kanallar ı d ı r. Ş ekil 2. Embriyonik ya şamda Wolf ve M ü ller kanallar ndan erkek ve di şi i ç genital yap lar n farkl la şmas . Solda , Farkl la şma ö ncesinde b ü y ü k bir mezonefrik cisim g ö r ü n ü m ü . Ortada , Di şi i ç genital kanallar . Mezonefroz ve Wolf kanal kal nt lar epooforon, paraoforon ve Gartner kanal olarak adland r l r. Sa ğ da , Skrotuma ini şten ö nceki d ö nemde erkek i ç genital yap lar . M ü ller yap lar n n kal nt s testis appendisidir. Prostatik ü trik ü l, ü rogenital sin ü sten t ü remi ştir. (Grumbach MM, Conte FA. Disorders of sex differentiation. Wilson, Foster, Kronenberg, Larsen, Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. 1998. WB Saunders Co.) FARKLILA Ş MAMI Ş D Ö NEM D İ Ş İ GEL İ Ş İ M İ ERKEK GEL İ Ş İ M İ F İ MBR İ A GONAD GEN İ TAL L İ G. M Ü LLER KANALI MEZONEFROZ WOLF KANALI MESANE GEN İ TAL T Ü BERK Ü L LAB İ OSKROTAL Ş İ Ş L İ K AN Ü S Ü ROGEN İ TAL YARIK UTEROVAJ İ NAL KANAL Ü ROGEN İ TAL S İ N Ü S Ü RETRAL KATLANTI H İ DAT İ D OVER OVER L İ G. FALLOP T Ü B Ü L İ G. ROTUNDUM VEST İ B Ü LER BEZLER (BARTHOLIN) VAJEN A Ç IKLI Ğ I GARTNER KANALI KL İ TOR İ S Ü RETRAL MEA TEST İ S H İ DAT İ D EFFERENT KANAL EP İ D İ D İ M ABERAN KANAL MESANE SEM İ NAL VEZ İ K Ü L MEMBRAN Ö Z Ü RETRA KAVERN Ö Z Ü RETRA GUBERNAKULUM GUBERNAKULUM VAS DEFERENS PROSTAT İ K Ü TR İ K Ü L PROSTAT GONAD MEZONEFROZ WOLF KANALI Ü ROGEN İ TAL S İ N Ü S M ü ller Kanal Ü RETER GEN İ TAL T Ü BERK Ü L Ü ROGEN İ TAL S İ N Ü S GARTNER KANALI OVER PAROOFORON EPOOFORON PAROOFORON EPOOFORON OVER BARTHOLIN BEZ İ SKENE BEZ İ TEST İ S APEND İ S İ TEST İ S WOLF KANALI SEM İ NAL VEZ İ K Ü L BULBO Ü RETRAL BEZ PROSTAT İ K Ü TR İ K Ü L PROSTAT 23 mm 63 mm 162 mmWolff kanal ı (mezonefrik), yakla ş ı k 24. ? günde solid kökler olarak olu ş up, 26. günde içi bo ş kanallar halini al ı rlar ve 28. günde kloakaya aç ı l ı rlar. Kloaka, ürogenital sinus ve rektum ? bölümlerine ayr ı l ı r. Müller kanal ı (paramezonefrik) ise 6. ? haftada Wolff kanal ı n ı n lateralinde, mezonefrozun kaudal bölümünden geli ş ir. Müller kanal ı , Wolff kanal ı na paralel ? ş ekilde e ş lik ederek ürogenital sinüse aç ı l ı r. Fetal ya ş am ı n ilk 12 haftas ı nda ? geli ş en gonada ba ğ l ı olarak Wolff ya da Müller kanallardan birisi geli ş imini tamamlarken kar ş ı cinse ait di ğ er kanallar e ş zamanl ı olarak involüsyona u ğ rar. Fonksiyonel testisin bulundu ğ u ? fetusta Müller kanal ı programlanm ı ş hücre ölümü (apoptozis) yolu ile involüsyona u ğ rarken Wolff kanal ı geli ş imini tamamlar. E ğ er fetusta testis yoksa ya da ? fonksiyonel de ğ ilse Wolff kanal ı geli ş mez, Mülleryen yap ı lar farkl ı la ş ı r. Müller kanal ı n ı n gerilemesi ve Wolff ? kanallar ı n ı n farkl ı la ş mas ı fetal testisten salg ı lanan hormonlar ı n etkisi ile gerçekle ş mektedir. Fetal testiste Sertoli hücrelerinden ? antimülleryen hormon (AMH), Leydig hücrelerinden testosteron sentezlenir. AMH, Müller kanallar ı n ı n regresyonunu ? sa ğ lar. Müller yap ı lar ı n ı n AMH ’ ya duyarl ı l ı k peryodu 8-12 haftad ı r. Testosteron etkisi ile Wolff kanallar ı n ı n farkl ı la ş mas ı sa ğ lanmaktad ı r. Wolff kanal ı n ı n üst k ı sm ı ndan epididim, ? orta k ı sm ı ndan vas deferens, alt k ı sm ı ndan vezika seminalis geli ş ir, vezika seminalis ile uretra aras ı ndaki k ı s ı m ise ejakulatuar kanallar ile vas deferensin ampulla bölümünü olu ş turur. Fetal testisin iç genitalyan ı n ? farkl ı la ş mas ı na etkisi yerel ve tek tarafl ı d ı r. DI Ş GEN İ TAL ORGANLARIN FARKLILA Ş MASI İ ntrauterin dönemde 8. haftaya kadar ? her iki cinste d ı ş genital yap ı ayn ı d ı r ve bu yap ı her iki cins yönünde farkl ı la ş ma kapasitesine sahiptir. Bu dönemde d ı ş genitalya genital ? tüberkül, üretral k ı vr ı mlar ve yar ı k, labioskrotal ş i ş liklerden olu ş maktad ı rGEN İ TAL T Ü BERK Ü L Ü RETRAL KATLANTILAR Ü ROGEN İ TAL YARIK LAB İ OSKROTAL Ş İ Ş L İ K KUYRUK AN Ü S 16,8 mm GLANS GEN İ TAL T Ü BERK Ü L Ü ROGEN İ TAL YARIK Ü RETRAL KATLANTILAR LAB İ OSKROTAL Ş İ Ş L İ K AN Ü S 49,0 mm 45,0 mm GLANS PEN İ S KL İ TOR İ S Ü RETRAL MEATUS LAB İ A M İ NORA VAJEN OR İ F İ S İ LAB İ A MAJORA RAFE SKROTUM AN Ü S Ş ekil 3. Erkek ve di şiden d ş genital yap lar n farkl la şmas . Erkek y ö n ü nde farkl la şma fetal ya şam n ilk 12 haftas nda androjen uyar s ile ger ç ekle şir. (Grumbach MM, Conte FA. Disorders of sex differentiation. Wilson, Foster, Kronenberg, Larsen, Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. 1998. WB Saunders Co.)Erkekte, iç genital organlar ı n ? farkl ı la ş mas ı n ı n ba ş lamas ı ndan k ı sa süre sonra yakla ş ı k 9. haftada d ı ş genital organlar farkl ı la ş maya ba ş lar, 13. haftada bu farkl ı la ş ma tamamlan ı r. D ı ş genital yap ı lar ı n farkl ı la ş mas ı , ? gonaddan salg ı lanan testosteron ile periferde olu ş an dihidrotestosteron etkisindedir. Testosteron 5 ? -red ü ktaz enzimi ile ? dihidrotestosterona d ö n üşü r. Dihidrotestosteron, d ı ş genital ? yap ı lar ve prostat ı n farkl ı la ş mas ı d ı ş ı nda temporal saç çizgisinin olu ş umu, sakal ve gövdedeki k ı llar ı n uzamas ı n ı ve akne olu ş umunu sa ğ lar. Erkekte genital tüberkülden glans ? penis geli ş ir. Genital k ı vr ı mlar ı n arkadan öne do ğ ru füzyonu üretral yar ığı n kapanmas ı na ve penil üretran ı n ş ekillenmesine neden olur. Erkekte üriner sistem ve reprodüktif ? sistem aç ı kl ığı tek olarak ş ekillenir. Tam füzyon sonucu olu ş an mea, glans ? penisin ucundad ı r. Genital ş i ş liklerin arkadan öne füzyonu ? ile skrotum olu ş ur. Füzyonun devam ı penis ş aft ı n ı örter ve ? distalde prepisyumu olu ş turur. Dihidrotestosteronun etkisi ile ürogenital ? sinusten prostat ve bulboüretral bezler geli ş ir. Erkekte d ı ş genital organlar ı n ? geli ş imi fetal hayat ı n 13. haftas ı nda tamamlan ı r. D ı ş genital yap ı lar ı n normal geli ş imi ? için 9-13 hafta aras ı ndaki dönemde yeterli androjen uyar ı s ı ş artt ı r. Virilizasyonun yetersiz olmas ı 13. ? haftadan önce androjen uyar ı s ı nda bir eksiklik ya da bozukluk oldu ğ unu gösterir.Di ş ilerde d ı ş genital yap ı lar ı n ? farkl ı la ş mas ı nda, genital k ı vr ı mlarda füzyon olmaz ve üretral aç ı kl ığı n ı korur. Genital tüberkülden klitoris, genital ? k ı vr ı mlardan labia minora ve genital ş i ş liklerden labia majoralar olu ş ur. Fetal ya ş am ı n erken evrelerinde ? ürogenital sinus kloakadan ayr ı l ı r. Ürogenital sinus ile Müller kanal ı n ı n ? birle ş mesi, vajenin farkl ı la ş mas ı için ş artt ı r. C İ NSEL FARKLILA Ş MADA GENLER İ N ROLÜ Cinsel farkl ı la ş ma, birçok genin ve ? transkripsiyon faktörünün etkile ş imi sonucunda gerçekle ş en oldukça karma ş ı k bir süreçtir. Bugün için bu basamaklar ı n bütün ? a ş amalar ı kesin olarak ayd ı nlat ı lamam ı ş olup ara ş t ı rmalar halen devam etmektedir. Gonadlar ı n belirlenmesi, iç ve d ı ş genital ? yap ı lar ı n geli ş mesinde rol alan genlerden en iyi bilinenler ş unlard ı r.SRY (sex-determining region of Y) ? WT 1 (Wilms tumour suppresor gene 1) ? SF-1 (Steroidogenic factor 1) ? SOX9 (SRY-related HMG-box 9) ? DAX 1 (Dosage-sensitive sex reversal-adrenal ? hypoplasia congenita critical region of the X chromosome gene 1) Wnt-4 ?SRY Y kromozomunun k ı sa kolunda ? psödootozomal bölgeye kom ş u bulunan 14 kb ve tek ekzon içeren bir gendir. Farkl ı la ş mam ı ş gonad ı n testis yönünde ? geli ş imini sa ğ layan olaylar ı ilk basamakta etkileyen genlerden biri olup cinsel farkl ı la ş mada rol oynayan genler içinde ilk bulunan ı ve üzerinde en çok çal ı ş ı lm ı ş olan ı d ı r. Bununla birlikte testis farkl ı la ş mas ı ndaki ? rolü konusunda ayd ı nl ığ a kavu ş mam ı ş pek çok nokta bulunmaktad ı r. WT 1 11. kromozomun k ı sa kolunda yer alan bir ? süpresör gen olup Wilms tümörü etyolojisinde rol oynad ığı bilinmektedir. WT 1, erken dönemde fetal böbrek ? mezan ş iminde eksprese olur. İ nsanlarda WT 1 delesyonlar ı WAGR ? sendromuna (Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner sistem anomalileri ve mental retardasyon)Ekzonik mutasyonlar Denys-Drash ? sendromuna (Wilms tümörü, gonadal disgenezis, böbrek yetmezli ğ i) İ ntronik mutasyonlar Frasier ? sendromuna (gonadal disgenezis, yetersiz virilizasyon) yol açmaktad ı r. WT 1 geni nakavt edilen farelerde ? yap ı lan çal ı ş malar genin böbrek ve gonad geli ş iminin erken dönemlerinde rol oynad ığı n ı göstermektedir. WT 1 geninin cinsel farkl ı la ş madaki rolü ? cinse özgü de ğ ildir. SF-1 eksikli ğ i olan farelerde gonad, ? adrenal ve hipotalamusun ventromedial bölgesinde geli ş im bozuklu ğ u ortaya ç ı kmaktad ı r. SF-1, Sertoli hücrelerinde AMH ? ekspresyonunu art ı r ı r ve Leydig hücrelerinde testosteron biyosentezi için gereken birçok enzimin ekspresyonunu düzenler. 46,XY karyotipindeki bir hastada, SF-1 ? mutasyonunun di ş i fenotipine ve yenido ğ an döneminde adrenal yetmezli ğ e neden oldu ğ u gösterilmi ş tir SOX9, Sertoli hücrelerinin ? farkl ı la ş mas ı döneminde eksprese olur. SOX9 eksikli ğ i kampomelik ? displazi ve gonadal disgenezise yol açmaktad ı r. DAX 1, adrenal, over ve testis ? farkl ı la ş mas ı nda rol alan bir gendir. Birçok özelli ğ i SF-1 ’ e benzer ve X ? kromozomu üzerinde bulunur. Daha önce “dosage-sensitive sex ? reversal locus-adrenal hypoplasia congenita-critical region on the X- gene 1” ve Arch olarak da adland ı r ı lm ı ş t ı r. DAX 1 over farkl ı la ş mas ı s ı ras ı nda ? eksprese olur, testis farkl ı la ş mas ı gerçekle ş irken SRY geni taraf ı ndan bask ı lan ı r. Wnt-4, gonad ı n farkl ı la ş mam ı ş ? oldu ğ u bipotansiyel dönemde, her iki cinste eksprese olur. Erkekte, bipotansiyel gonadda ? SRY etkisi ile ba ş layan farkl ı la ş ma, DAX 1 ve Wnt-4 bask ı lanmas ı na yol açar. Cinsiyet geli ş im bozukluklar ı nda önerilen yeni terminoloji 46,XY komplet gonadal disgenezis XY kar ş ı cins 46,XX testiküler CGB XX erkek yada XX kar ş ı cins Ovotestiküler CGB Gerçek hermafroditizm XX k ı zda a ş ı r ı virilizasyon XX k ı zda a ş ı r ı maskülinizasyon 46,XX CGB Di ş i psödohermafroditizm 46,XY CGB Erkek psödohermafroditizm XY erkekte yetersiz virilizasyon XY erkekte yetersiz maskülinizasyon Cinsiyet Geli ş im Bozukluklar ı (CGB) İ nterseks Önerilen Önceki tan ı mlama Cinsiyet geli ş im bozukluklar ı n ı n yeni s ı n ı fland ı r ı lmas ı Seks Kromozom Cinsiyet Geli ş im Bozukluklar ı A-Turner sendromu (45,X) ve varyantlar ı B-Klinefelter sendromu (47, XXY) ve varyantlar ı C-45,X/46XY mikst gonadal disgenezi D- 46,XX/46XY (Çimerizm)46,XY Cinsiyet Geli ş im Bozukluklar ı A-Gonadal (testiküler) geli ş im bozukluklar ı 1-Komplet veya parsiyel gonadal disgenez (Swyer sendromu, SRY, SHOX-9, SF1, WF1, DHH vb.) 2-Gonadal regresyon 3-Ovotestiküler cinsiyet geli ş im bozukluklar ı B-Androjen sentez ve etki bozukluklar ı 1-Androjen biosentez bozukluklar ı (Smith-Lemni- Opitz, StAR mutasyonlar ı , 20-22 desmolaz, 17 ve 17- 20 liyaz, 3 ? OHSD, 17 beta-OHSD, P450 oksidoredüktaz, 5 ? redüktaz eksikli ğ i) 2-Androjen etki bozukluklar ı (Komplet, parsiyel androjen duyars ı zl ı klar ı , ilaçlar, çevresel modulatörler) C-Di ğ er (a ğı r hipospadias, kloakal ekstrofi, persistent, müllerian kanal sendromu, kriptor ş idizm, estrojenik veya antiandrojenik çevresel etkenler, invitro fertilizasyon, di ğ er sendromlar)46,XX Cinsiyet Geli ş im Bozukluklar ı A-Gonadal (ovarian) geli ş im bozukluklar ı 1-Ovotestiküler cinsiyet geli ş im bozukluklar ı 2-Testiküler cinsiyet geli ş im bozukluklar ı (SRY (+), dup SOX9, RST01) 3-Gonadal disgenez B-Androjen fazlal ığı 1-Fetal (21-OH,11-OH, P450 oksidoreduktaz eksikli ğ i, kortizol direnci) 2-Fetoplasental (plasental aromataz, oksidoreduktaz eksikli ğ i) 3-Maternal (luteoma ve di ğ er tümörler, androjenik ilaç al ı m ı ) C-Di ğ er sebebler 1-Sendromik birliktelik (kloakal anomaliler) 2- Müller agenezi (MURCS) 3-Uterus anomalileri (MODY 5) 4-Vajinal atrezi 5-Labial adezyonKIZ PSÖDOHERMAFROD İ T İ ZM K ı z psödohermafroditizm, di ş i ? karyotipinde (46,XX), gonadlar ı overe farkl ı la ş m ı ş bireylerin d ı ş genital organlar ı n ı n maskülinizasyonu olarak tan ı mlan ı r. D ı ş genitalyada ortaya ç ı kan anatomik ? bozukluklar ı n derecesi, fetusun androjenlerle kar ş ı la ş ma zaman ı na ba ğ l ı d ı r. Vajen, gebeli ğ in 12. haftas ı nda ? ürogenital sinüsten ayr ı l ı r. Fetusun, bundan sonra androjene maruz kalmas ı yaln ı zca kliteromegaliye yol açar. Buna kar ş ı l ı k androjen art ı ş ı gebeli ğ in ? daha önceki dönemlerinde ortaya ç ı karsa, kliteromegalinin yan ı s ı ra de ğ i ş ik derecelerde labioskrotal füzyona yol açar. Androjen etkisi ne kadar erken ? ba ş larsa ba ş las ı n ve ne kadar ş iddetli olursa olsun testis dokusu ve AMH bulunmad ığı sürece Müller kanal ı ve türevlerinin normal geli ş imini etkilemez.Genitoüriner Sistem Malformasyonlar ı Fetusta d ı ş genital yap ı lar ı n geli ş imsel ? bozukluklar ı çok sefer imperfore anüs, renal agenezi ya da displazi gibi üriner sistem ve gastrointestinal sistemin distal kesimini ilgilendiren geli ş imsel bozukluklarla birlikte görülür. Bu vakalarda, di ş i ? psödohermafroditizmin hormonal bozukluklardan kaynaklanan formlar ı ndan farkl ı olarak iç genital kanallar ı n geli ş imi de anormal olabilir. ERKEK PS Ö DOHERMAFROD İ T İ ZM Erkek psödohermafroditizm; 46,XY ? karyotipinde ve gonad ı testis olan bireylerin d ı ş genital organlar ı n ı n yetersiz maskülinizasyonu olarak tan ı mlan ı r. A. Testisin LH ve hCG ’ ye yan ı ts ı zl ığı (LH/hCG rezistans ı , Leydig hücre agenezisi ya da hipoplazisi) Erkekte Wolf kanallar ı n ı n ve d ı ş genital ? yap ı lar ı n farkl ı la ş mas ı için fötusun Leydig hücrelerinden testosteron salg ı lanmas ı gereklidir. LH ve hCG ’ ye direnci olan hastalarda Leydig ? hücre aplazisi ya da hipoplazisinden kaynaklanan testosteron yap ı m yetersizli ğ i erkek psödohermafroditizmine yol açar. Normal di ş i görünümünden küçük bir ? fallusu olan erkek fenotipine kadar de ğ i ş en geni ş bir yelpazede müracaat ederler. Pübertede bazal FSH, LH ? konsantrasyonlar ı yükselir. LHRH ’ ye LH cevab ı nda artma saptan ı r. ? Plazma 17-OH progesteron, ? androstenedion, testosteron düzeyleri dü ş üktür. HCG uyar ı s ı na testosteron yan ı t ı nda ? art ı ş olmaz. Testosteron verilmesinden sonra plazma ? LH düzeyi dü ş er. D ı ş genital yap ı lar ı di ş i fenotipinde olan, ? hipergonadotropik hipogonadizm saptanan 46,XY karyotipindeki 2 karde ş te, plazma testosteronunun dü ş ük oldu ğ u, hCG uyar ı s ı na yan ı t al ı nmad ığı saptanm ı ş t ı r. Testiste hCG-LH cevaps ı zl ığı olan ? hastalarda fetal ya ş amda testosteron eksikli ğ i bulundu ğ undan d ı ş genital yap ı lar ı n maskülinizasyonu yetersizdir, ancak Sertoli hücrelerinden AMH salg ı lan ı r ve Mülleryen yap ı lar ı n involüsyonu tamamlan ı r. Tedavi tan ı ya ş ı ve virilizasyonun ? derecesine göre belirlenir. D ı ş genital yap ı lar ı di ş i fenotipinde ? olan vakalar k ı z olarak yeti ş tirilir. Gonadlar ç ı kar ı l ı r, pubertede ? östrojen tedavisi verilir. (F) (S) (B)B. Testosteron biyosentez defektleri StAR protein eksikli ğ i (20- 22desmolaz eksikli ğ i, konjenital lipoid adrenal hiperplazi): Steroid biyosentez bozukluklar ı n ı n en ? a ğı r ve nadir biçimidir. Hem adrenal bezde hem de gonadlarda ? tüm steroid hormonlar ı n ı n yap ı m ı nda bozukluk vard ı r. Steroid hormonlar ı n tümünün ? öncülü olan kolesterolün mitokondride d ı ş membrandan iç membrana ta ş ı nmas ı n ı sa ğ layan “steroidojenik akut reg ülatuar protein (StAR)” eksikli ğ inden kaynaklanmaktad ı r. StAR proteinini kodlayan gen ? 8p11.2 bölgesinde olup bu bölgede çok say ı da mutasyon gösterilmi ş tir. Bozuklu ğ un steroid sentezindeki ilk ? basamakta yer almas ı nedeni ile kolesterolden hem glukokortikoid, hem mineralokortikoid hem de androjen sentezi gerçekle ş emez. 46,XY hastalarda parsiyel defekt söz ? konusu oldu ğ unda, seks steroidleri k ı smen üretilebilece ğ i için ambigius genitalyaya yol açar. Bu bebeklerde, AMH yap ı m ı n ı n normal olmas ı nedeniyle Mülleryen yap ı lar gerilemi ş tir, ancak testosteron yap ı m ı ndaki yetersizlik nedeniyle Wolff kanal ı yeterince iyi geli ş mez. Hastalar ı n tümünde mineralokortikoid ? eksikli ğ ine ba ğ l ı olarak erken dönemde tuz kayb ı , bunun sonucu olarak hiponatremi, hiperkalemi saptan ı r, plazma renin aktivitesi artar. Glükokortikoid eksikli ğ ine ba ğ l ı olarak serum ? kortizol düzeyi ve di ğ er steroidler dü ş ük bulunur. ACTH art ı ş ı na ba ğ l ı hiperpigmentasyon ? mevcuttur. Kolesterol esterleri adrenal bezde depolanarak ? lipoid adrenal hiperplaziye yol açar. Glukokortikoid ve mineralokortikoid tedavisi ? hemen ba ş lanmaz ise bebek ş ok ile kaybedilebilir. 3 ? -hidroksisteroid dehidrogenaz (3 ? - HSD)/ 4,5 izomeraz tipII eksikli ği: 3 ? -hidroksisteroid dehidrogenaz (3 ? - ? HSD)/ 4,5 izomeraz tip I enzimi plasenta ve periferik dokularda, tip II ise adrenal bezlerde ve gonadlarda ? eksprese olur. 3 ? -hidroksisteroid dehidrogenaz (3 ? -HSD)/ 4,5 izomeraz tipII enzim eksikli ğinde hem adrenalde hem gonadda steroid yap m bozulmu ş tur. Glukokortikoid, mineralokortikoid ve ? testosteron sentezlenemez. Erkek bebeklerde testosteron ? yap ı m ı bozuk oldu ğ u için virilizasyon yetersizdir. Mülleryen yap ı lar yoktur, Wolff ? kanal yap ı lar ı normaldir. D ı ş genital yap ı lar ı n görünümü ve ? tuz kayb ı n ı n derecesi enzim aktivitesine ba ğ l ı d ı r. Serum ve idrarda ? 5 steroidlerinin / ? ? 4 steroidlerine oran ı artm ı ş bulunur. Serum ? 5 pregnenolon / ? 4 ? progesteron oran ı , idrarda pregnanetriol/ pregnanediol oran ı artm ı ş t ı r. Tan ı da bazal ya da ACTH ? uyar ı s ı ndan sonra kortizol dü ş ük, ? 5 pregnenolon, 17-hidroksi pregnenolon, DHEA ve DHEA-S yüksek bulunur. Aktif renin düzeyinin yüksek olmas ı , ? hiponatremi ve hiperkalemi tuz kayb ı için tan ı t ı c ı d ı r. CYP 17 Eksikli ğ i (P450c17- eksikli ğ i ; 17 ? - hidroksilaz eksikli ği/17,20 liyaz eksikli ği:) : 17 hidroksilaz enzim aktivitesinin ? eksikli ğ i, pregnenolon ve progesteronun, 17-hidroksilli türevlerine, yani 17- hidroksipregnenolon ve 17- hidroksiprogesterona dönü ş ümünde yteresizli ğ e yol açar. 17 ? -hidroksilaz enzim aktivitesi ? eksikli ğinde, adrenallerde kortizol, gonadlarda ise androjen yap m yetersizdir. Kortizol yap ı m ı n ı n azalmas ı ? nedeniyle artan ACTH, deoksikortikosteron (DOC) ve kortikosteron birikimine yol açar. Artm ı ş DOC seviyesi s ı v ı ? retansiyonu, hipertansiyon ve hipokalemiye neden olur. Hacim art ı ş ı , renin-anjiotensin ? sisteminin bask ı layarak aldosteron yap ı m ı n ı azalt ı r. 46,XY karyotipindeki a ğı r 17 ? hidroksilaz eksikli ğ i olan hastalarda d ı ş genital yap ı lar di ş i fenotipindedir. Müller kanal türevleri geli ş mez, ? kör sonlanan bir vajinal po ş bulunur. Hastalar ı n ço ğ u hipertansiyon, ? hipokalemi ve pübertede sekonder seks karakterlerinin geli ş memesi nedeniyle ba ş vururlar. Enzim eksikli ğ inin tam olmad ığı ? hastalarda d ı ş genital yap ı lar ı n görünümü ambigiustur. İ zole 17,20 liyaz eksikli ğ i nadir ? görülür. Bu vakalarda kortizol sentezi ? normal ancak androjen sentezi yetersizdir. Hastal ığı n bu tipinde de d ı ş genital ? yap ı lar ı n görünümü, enzim eksikli ğ inin derecesine göre di ş i fenotipinden mikropenis, hipospadias, inmemi ş testis ve bifid skrotum ile karakterize yetersiz maskulinizasyon bulgular ı olan erkek fenotipine kadar de ğ i ş en bir yelpazede bulunabilir. AMH yap ı m ı normal oldu ğ u için ? Mülleryen yap ı lar regrese olmu ş tur. Plazmada androjen düzeyleri dü ş üktür ? ve hCG ’ ye yan ı ts ı zl ı k vard ı r. 17 ? -hidroksisteroid dehidrogenaz eksikli ği (17 ? - HSD eksikli ği, 17 ? -ketosteroid red ü ktaz eksikli ği, 17 ? -hidroksisteroid oksidored ü ktaz eksikli ği): Gonadlarda seks steroidlerinin ? sentezlenmesinde son basamakta rol alan enzim 17 ? -HSD ’ dir. 17 ? -HSD androstenedionun testosterona, DHEA ’ un androstenediole ve estronun estradiole d ö n üşü m ü n ü sa ğlar. Enzimi kodlayan 3 gen, dolay s ile 3 ? izoenzimi vard r. Tip I ve tip II 19 karbonlu ? steroidlerin oksidasyon reaksiyonlar ı n ı katalizler ve 17. kromozomda yer almaktad ı r. Enzimin testiste eksprese olan ve ? yukar ı da belirtilen dönü ş üm basamaklarda etkili olan formu tip III izoenzimidir. Enzim eksikli ğ inin derecesine göre ? 46,XY bireylerde d ı ş genital yap ı lar, hafif kliteromegali ve posterior labioskrotal füzyon gösteren di ş i fenotipinde ya da ambigius olabilir. Testisler inmemi ş ya da labioskrotal ? k ı vr ı mlar içindedir. Mülleryen yap ı lar geli ş memi ş tir ve ? kör bir vaginal po ş mevcuttur. C. ANDROJEN-BA Ğ IMLI HEDEF DOKULARDAK İ BOZUKLUKLAR 1. Androjenlere hedef organ yan ı ts ı zl ığı Testosteron hedef organda ? diffüzyon ile hücre içine girer, bundan sonra hücre içinde bulunan 5 ?-redüktaz enzimi ile dihidrotestosterona dönü ş ür. 1.a. Komplet androjen duyars ı zl ığı (testiküler feminizasyon sendromu) Komplet androjen duyars ı zl ığı olan hastalar ? do ğ umda tamamen k ı z fenotipindedirler. Bu vakalar ı n bir k ı sm ı erken bebeklikte ya da ? daha sonraki ya ş larda tek ya da iki tarafl ı inguinal harni nedeniyle ba ş vururlar. Herni içinde testisin saptanmas ı ile tan ı al ı rlar. ? İ nguinal herni ile ba ş vuran k ı z çocuklar ı n ı n % 1-2 ’ sinde komplet adrojen duyars ı zl ığı oldu ğ u bildirilmi ş tir. Daha az olarak labial kitle tespit ? edilebilir. Çocukluk döneminde tan ı almayan ? vakalar ise püberteden sonra primer amenore ya da seksüel k ı llanman ı n olmamas ı ile ba ş vururlar. D ı ş genital yap ı lar tamamen di ş i ? görünümündedir. Seksüel k ı llanma yoktur ya da ? seyrektir. Kör sonlanan bir vajen vard ı r. ? Fetal sertoli hücrelerinden sal ı nan AMH ? Müller kanal ı n ı involüsyona u ğ rat ı r. Wolff kanal ı geli ş mez ya da ? hipoplastiktir. Vezika seminalis ve prostat ? geli ş memi ş tir. Püberte döneminde testislerden sal ı nan ? androjenlerin aromatizasyonu ile sentezlenen östrojen, meme geli ş imine olanak sa ğ lar. Prepübertal dönemde testislerin ? histolojisi normaldir ancak pubertal dönemde seminifer tübüllerde hipoplazi, Leydig hücrelerinde hiperplazi oldu ğ u gösterilmi ş tir. Pübertal dönemde LH ve testosteron ? düzeyi yükselir. Komplet androjen duyars ı zl ığı olan ? vakalarda cinsiyet seçimi sorunu yoktur. Bu vakalar k ı z olarak yeti ş tirilirler, ? gonadlarda tümör riski nedeni ile gonadektomi yap ı lmal ı d ı r. Gonadektominin ne zaman yap ı laca ğı ? konusu tart ı ş mal ı d ı r. Gonadektominin ergenlik sonras ı na ? ertelenmesi durumunda spontan meme geli ş imi olur ve bu durum psikolojik yönden yarar sa ğ lar 1.b. Parsiyel androjen duyars ı zl ığı Parsiyel androjen duyars ı zl ığı nda klinik ? spektrum çok geni ş tir. Hastalar androjen duyars ı zl ığı n ı n ? derecesine göre hafif kliteromegali ve hafif derecede posterior füzyon ile di ş i fenotipinde ya da ambigius genitalya ile do ğ abilecekleri gibi mikropenis, hipospadias ve kriptor ş idizm ile karakterize erkek fenotipinde ya da tümüyle erkek fenotipinde ancak infertil olarak kar ş ı m ı za ç ı karlar. Vakalar ı n büyük ço ğ unlu ğ u ? perineoskrotal hipospadias ile ba ş vururlar. Mülleryen yap ı lar involüsyona ? u ğ ram ı ş t ı r, Wolff kanallar ı n ı n geli ş imi de ğ i ş kenlik gösterir. Pübertede pubik ve aksiller k ı llanma ? olur, sakal seyrek olarak ç ı kar. Bu hastalar ı n bir k ı sm ı nda pübertede jinekomasti saptan ı r. Parsiyel androjen duyars ı zl ığı ? vakalar ı nda, komplet tipte oldu ğ u gibi, pubertede LH ve testosteron yükselir. Geçmi ş y ı llarda parsiyel androjen ? duyars ı zl ığı n ı n derecesine göre farkl ı klinik bulgular ile ba ş vuran hastalar, tan ı mlayan ara ş t ı r ı c ı lar ı n adlar ı ile Reifenstein, Lubs, Rosewater ve Gilbert-Dreyfus sendromlar ı olarak isimlendirilmekte idi. Ancak günümüzde klinik bulgular ı ? birbirinden farkl ı l ı k gösteren bu vakalar ı n ayr ı antiteler olmad ığı bilinmektedir Ambigius genitalyas ı olan ve bebeklik ? ça ğı nda ba ş vuran vakalarda cinsiyet seçimi yap ı lmadan önce ekzojen testosterona fallus yan ı t ı n ı n de ğ erlendirilmesi gerekir. Bu amaçla testosteron enantat, I.M. ? olarak ayda bir 25 mg, toplam 3 doz verilir. Testosteron tedavisi sonucunda fallus ? boyutlar ı ndaki de ğ i ş ikli ğ in de ğ erlendirilmesi o hastan ı n ileride seksüel fonksiyona sahip bir penis boyutuna eri ş mesi konusunda fikir veren bir uygulamad ı r. 2. Periferik dokuda testosteron metabolizmas ı ile ilgili bozukluklar Testosteronu dihidrotestesterona ? dönü ş türen 5 ? -red ü ktaz enziminin eksikli ği, intrauterin ya ş amda seks ü el farkl la ş man n kritik d ö neminde, dihidrotestosteron eksikli ğine ba ğl olarak d ş genital yap larda yetersiz mask ü linizasyona neden olur. Bu vakalar, hastal ı ğ a yol a ç an biyokimyasal ? defekt tespit edilmeden ö nce “ps ö dovajinal perineoskrotal hipospadias” olarak adland r lmakta idi. Günümüzde 5 ? -red ü ktaz enzimini ? kodlayan iki gen oldu ğu bilinmektedir. 5 ? -red ü ktaz tip I, 5p15 b ö lgesine ? lokalize olan SRDA1 geni ile kodlanan, alkali pH ’ da optimum etki g ö steren, karaci ğerde ve genital b ö lge d ş ndaki ciltte eksprese olan izoenzimdir. Bu enzim aktivitesi do ğumdan sonraki ? birka ç y l i ç inde giderek azal r ve pubertede yeniden artar. 5 ? -red ü ktaz tip II enzimi, 2p53 ? lokalizasyonundaki SRD5A2 geni ile kodlanan, prostat, Wolff kanallar ve genital b ö lge cildinde ya ş am boyu eksprese olan izoenzimdir. Normal ki ş ilerde 5 ? -red ü ktaz tip II ? enzimi de tip I izoenziminde oldu ğu gibi postnatal ya ş amda giderek azal p pubertede artar Hastalar ambigius genitalya ile do ğarlar. ? K üçü k bir fallus, ‘chordee ’ , bifid ? skrotum, k ö r bir vaginal po ş bulunur. Ürogenital sinüs perineye aç ı l ı r. ? Vaginal po ş ya ürogenital sinüs ya da üretral orifisin hemen ard ı ndan üretra ile ba ğ lant ı l ı d ı r. Testisler inguinal kanalda ya da ? labioskrotal k ı vr ı mlardad ı r. Hastalar, pübertede virilize olur, ses ? kal ı nla ş ı r, kas kitlesi artar, d ı ş genital yap ı larda farkedilebilen de ğ i ş iklikler ortaya ç ı kar. Fallus uzunlu ğ u 4-8 cm. ’ e kadar ? ç ı kabilir, bifid skrotum geni ş ler, rugalar meydana gelir, testisler büyür ve e ğ er hala inmemi ş se labioskrotal k ı vr ı mlara iner. Spermatogenezis, ereksiyon ve ? ejakülasyon meydana gelmektedir. Bu hastalarda pübertede akne ? görülmemesi ve temporal saç çizgisinin olmamas ı tipiktir. Sakallar ı çok seyrek ya da yoktur. ? Prostat küçüktür, hatta 30 ya ş ı n üstündeki hastalarda nadiren palpe edilir. 5 ? -red ü ktaz eksikli ğinin tan s hCG ? uyar s ndan sonra plazma testosteron (T) seviyesinin dihidrotestosteron (DHT) seviyesine oran n n normalden y ü ksek bulunmas ile konur. Eri ş kin normal erkeklerde T/DHT oran 12 ? ± 3.1 iken 5 ? -red ü ktaz enzim eksikli ği olan eri ş kin erkeklerde bu oran 35 - 84 aras nda bulunmu ş tur . İ ki hafta - 6 ayl ı k normal bebeklerde bu ? de ğ er 4.9 ? 2.9 (ortalama ? standart sapma), 6 ay-14 ya ş aras nda 11 ? 4.4 bulunmu ş tur. 5 ? -red ü ktaz eksikli ği olan hastalarda 20-60 ? aras nda olup genellikle 35 ’ in ü zerindedir. Bu nedenle bu vakalarda cinsiyet se ç imi ? karar son derece ö nemli ve halen tart ş lan bir konudur. Erkek olarak yeti ş tirilen ç ocuklarda ? hipospadis onar m n kolayla ş t rmak ve fallus boyutunu b ü y ü tmek i ç in DHT verilebilir. D. Disgenetik erkek ps ö dohermafroditizmi 46 XY gonadal disgenezis 46,XY parsiyel gonadal disgenezis: 46,XY karyotipinde fakat testis ? farkl ı la ş mas ı n ı k ı smen gerçekle ş tirebilmi ş hastalar ı kapsamaktad ı r. Yenido ğ an döneminde ambigius ? genitalya ile tespit edilirler, maskülinizasyon derecesi testiküler farkl ı la ş man ı n derecesine paraleldir. Hastalar ı n bir k ı sm ı k ı sa boy, dü ş ük ? saç çizgisi, 4. metakarpal kemi ğ in k ı sal ığı gibi Turner sendromunun fenotipik özelliklerini ta ş ı yabilirler. Testosteron dü ş ük ya da normalin ? alt s ı n ı r ı ndad ı r, hCG testine al ı nan yan ı t yetersizdir. Genitogramda utrikulovaginal po ş ? saptanabilir. İ ç genital kanallar ı n geli ş imi ? sentezlenen testosteron ve AMH düzeylerine göre de ğ i ş kenlik gösterir. 46, XY komplet gonadal ? disgenezis: 46,XY karyotipine sahip fakat testis ? farkl ı la ş mas ı n ı gerçekle ş tirememi ş hastalar ı kapsamaktad ı r. D ı ş genital organlar tamamen di ş i ? fenotipindedir. Hastalar puberte gecikmesi ve adet ? görmeme nedeni ile müracaat ederler. Boylar ı genellikle normal, bir ? k ı sm ı nda uzundur. Önceki y ı llarda etyolojide SRY ? genindeki nokta mutasyonlar ı ya da X ve Y kromozomlar ı aras ı nda dengesiz ’ crossing-over ’ sorumlu tutulmaktayd ı . Sonraki y ı llarda SOX9 ve DAX-1 gen ? mutasyonu olan komplet gonadal disgenezis vakalar ı yay ı nlanm ı ş t ı r. Bu vakalarda tümör geli ş me riski ? yüksektir. En s ı k görülen tümör gonadoblastomdur. Testiküler regresyon sendromu: Bu sendromda klinik bulgular ? intrauterin geli ş im s ı ras ı nda testiküler farkl ı la ş ma bozuklu ğ unun meydana geli ş zaman ı na ba ğ l ı d ı r. Testis farkl ı la ş mas ı nda, embriyonik ? dönemde ya da daha sonra ortaya ç ı kan bir bozukluktur. Halen etyolojisi tam olarak ? ayd ı nlat ı lamam ı ş t ı r. 46,XY karyotipindeki bu hastalar ı n klinik spektrumu kriptor ş itizmi olan normal erkek görünümünden ambigius genitalyaya kadar de ğ i ş ebilir. Bu sendrom için önceki y ı llarda “pure ? gonadal disgenezis”, XY gonadal agenezis, agonadizm, embriyonik gonadal disgenezis, vanishing testis ve bilateral anor ş i tan ı mlar ı kullan ı lm ı ş t ı r ancak son y ı llarda kullan ı lan testiküler regresyon ifadesi bulgular ı daha iyi aç ı klamaktad ı r. Sporadik ve ailevi ş ekilleri ? bildirilmi ş tir. Tan ı gonadlar ı n palpe edilmemesi, ? hCG testine yan ı t al ı nmamas ı ve laparotomide gonadlar ı n tespit edilmemesi ile konur. AMH seviyesi oldukça dü ş üktür ?E. Persistan Mülleryen Kanal Sendromu (Hernia Uterine Inguinale): AMH yap ı m ı nda ya da etkisindeki ? eksiklik sonucunda olu ş ur. AMH geni 19. kromozomda yer ? almaktad ı r Vakalar ı n bir k ı sm ı nda bu gende ? mutasyon vard ı r ve AMH ölçülemeyecek kadar dü ş üktür. Vakalar ı n bir k ı sm ı nda ise AMH normal ? seviyededir, bu vakalarda reseptör defekti oldu ğ u dü ş ünülmektedir. X ’ e ba ğ l ı resesif ve erkek cinsiyete ? özgü otozomal resesif kal ı t ı m gösterilmi ş tir. D ı ş genital yap ı lar normal erkek ? görünümündedir. Hastalar genellikle tek ya da iki ? tarafl ı kriptor ş idizm ve/veya inguinal herni nedeniyle ameliyat edilirken Wolff kanal ı yap ı lar ı n ı n yan ı s ı ra Mülleryen yap ı lar ı n saptanmas ı ile tan ı al ı rlar. Mülleryen yap ı lar ı n geli ş im derecesi ? de ğ i ş kendir ve geli ş im asimetrik olabilir. Testis herni kesesi içinde, her ikisi ? kar ş ı tarafta (transvers testiküler ektopi) ve ovarian yerle ş imli olabilir. Testisler normal ya da hipoplastiktir. ? Hipoplastik testislerde malignite riski ? vard ı r ve bu risk puberteden sonra artar. Tedavide testis, epididim ve vas ? deferense zarar vermeden Mülleryen yap ı lar ı n tümü ç ı kar ı l ı r. F. Gebelikte ilaç kullan ı m ı İ ntrauterin estrogen ve anti-androjene maruz ? kalan erkek bebeklerde seksüel differansiasyonun etkilenebilece ğ i bilinmektedir. G. İ diopatik erkek psödohermafroditizm Tüm bu etyolojik nedenlerin d ı ş ı nda vakalar ı n ? bir k ı sm ı nda patogenezi aç ığ a ç ı karmak mümkün olmamaktad ı r. İ ntrauterin dönemde seksüel farkl ı la ş man ı n ? kritik periyodunda geçici baz ı bozukluklar ı n erkek psödohermafrodit tablosuna yol açt ığı ve bunlar ı n postnatal dönemde saptanamad ığı kabul edilmektedir.III. GONADIN FARKLILA Ş MA BOZUKLUKLARI Gerçek Hermafroditizm Ayn ı bireyde hem testis hem over ? dokusunun bulunmas ı ile karakterize nadir bir durumdur. Tan ı için histopatolojik incelemede, over ? dokusunda primordial folliküllerin, testis dokusunda ise seminifer tübüllerin bulunmas ı gerekir. Over ve testis dokusu ayn ı gonad içinde ? (ovotestis ş eklinde) yer alabilece ğ i gibi farkl ı gonadlarda ayr ı ayr ı da bulunabilir. Gonadlar ı n yerle ş imine göre gerçek ? hermafroditizm 3 tipe ayr ı l ı r. 1.Unilateral tip: Bir tarafta ? ovotestis, kar ş ı tarafta over ya da testis bulunur. 2.Lateral tip: Bir tarafta testis di ğ er ? tarafta over vard ı r. 3.Bilateral tip: Bilateral ovotestis ? bulunur. D ı ş genital yap ı lar ı n görünümü ? testis dokusunun fonksiyonuna göre de ğ i ş kendir. Hastalar genellikle ambigius ? genitalya nedeniyle getirilirler fakat erkek ya da di ş i fenotipinde de olabilirler. Hastalar ı n yar ı s ı nda gonadlardan en ? az birini palpe etmek mümkün olur. İ ç genital organlar ı n farkl ı la ş mas ı ? genellikle gonada paraleldir. Testis bulunan tarafta vas deferens ve ? epididim, over bulunan tarafta fallop tüpleri saptan ı r. Gonad ovotestis ise her ikisi birden ? bulunabilir. Vakalar ı n ço ğ unda uterus mevcuttur ve ? genellikle normal boyut ve ş ekildedir. Lateral tip gerçek hermafroditizmde ? over bulunan tarafta uterus unicornus görülebilir. Bu durum testisten salg ı lanan AMH ’ nin ? lokal etkisi ile ayn ı tarafta Mülleryen yap ı lar ı n geli ş memesine ba ğ l ı d ı r. Overler hemen hemen tamamen ? normal lokalizasyonunda yer al ı rken ovotestisler s ı kl ı k s ı ras ı na göre abdominal, inguinal ya da labioskrotal yerle ş imlidir. Testislerin ise yakla ş ı k yar ı s ı ? labioskrotal yerle ş imlidir. Vakalar ı n ço ğ u 46,XX ? karyotipindedir. Bunun d ı ş ı nda 46,XX/46,XY kimerizm, 45,X/46,XY ya da di ğ er mozaik kombinasyonlar ve nadiren 46,XY karyotipi tespit edilebilir. SRY geni gonad ı n testis olarak ? farkl ı la ş mas ı na yol açar. 46,XX karyotipindeki gerçek hermafroditizm vakalar ı n ı n bir k ı sm ı nda SRY geninin saptanamamas ı X, Y ya da otozomal yerle ş imli ba ş ka genlerin etyolojide rol oynad ığı fikrini desteklemektedir. Gerçek hermafroditizmin kesin tan ı s ı ? gonad biyopsisi ile konur. Histolojik olarak genellikle over ? dokusu normal görünümdedir. Puberteden önce primordial ? folliküller görülür ve pubertede ovulasyon gerçekle ş ir. Overlerin aksine ovotestis ve testis ? dokusu immatürdür. Erken dönemde spermatogoniumlar ? görülse de ya ş ilerledikçe interstisiyel ve peritübüler fibrozis, tübüllerin bazal membranlar ı nda hiyalinizasyon, tübüllerde atrofi, Sertoli hücrelerinde hiperplazi geli ş ti ğ i bildirilmektedir. XO/XY gonadal disgenezis (miks gonadal disgenezis) Mozaik karyotipteki bu hastalar ? oldukça de ğ i ş ken fenotiptedirler. Bu vakalarda karyotip iki ya da ? daha fazla hücre dizisinin mozaisizmi ş eklindedir. En s ı k 45,X/46XY karyotipi ? görülür. 45,X/47,XYY gibi di ğ er nadir karyotipler de saptanabilir. Hastalar ı n ço ğ u ambigius genitalya ? ile müracaat ederler; daha az oranda di ş i fenotipinde ve daha nadir olarak erke ğ e yak ı n bir fenotipte olabilirler. Ambigius genitalyal ı vakalarda ? genellikle gonadlardan biri streak di ğ eri disgenetik testis ş eklindedir. Disgenetik testisin testosteron ? yap ı m ı n ı n yetersiz olmas ı nedeniyle hastalarda Wolff kanal ı ndan geli ş en yap ı lar hipoplaziktir. D ı ş genital yap ı lar yeterli derecede ? virilize olamaz. Vakalar ı n tamam ı nda rudimenter ya da ? hipoplazik uterus ve en az ı ndan bir tarafta fallop tüpünün olmas ı AMH yap ı m ı nda yetersizli ğ i göstermektedir. Di ş i fenotipindeki hastalarda bilateral ? streak gonad saptanabilmektedir. X/XY gonadal disgenezis vakalar ı nda ? boy k ı sal ığı , boyunda yelelenme, kubitus valgus gibi Turner sendromunun somatik bulgular ı saptanabilmektedir. XX ve XY gonadal disgenezisin komplet ve inkomplet formlar ı XX ve XY gonadal disgenezis komplet ya ? da inkomplet formda olabilir. Komplet olan formlar ı “pure” gonadal ? disgenezis olarak da adland ı r ı lmaktad ı r. Sporadik ya da familyal olabilir. ? 46, XY komplet ve parsiyel gonadal ? disgenezis, erkek psödohermafroditizm bölümünde anlat ı ld ı . Bu bölümde XX gonadal disgenezisten ? bahsedilecektir. 46,XX gonadal disgenezis Komplet formlar ı nda vakalar ? do ğ umda normal di ş i fenotipindedirler. Pubertede sekonder seks ? karakterlerinin geli ş memesi ve primer amenore nedeni ile hastaneye ba ş vururlar. Over farkl ı la ş mas ı nda rol alan ? bugün için bilmedi ğ imiz genlerin sorumlu oldu ğ u dü ş ünülmektedir. Aittomaki ve arkada ş lar ı 46,XX gonadal ? disgenezis olan bir hastada FSH gen mutasyonu oldu ğ unu gösterdiler. Komplet formdaki hastalar ı n d ı ş ve iç ? genital yap ı lar ı normal k ı z fenotipinde, ancak gonadlar ı streak gonad ş eklindedir. Pubertede gonadotropinler artar ancak ? seks steroidlerinde art ı ş olmaz. Vakalarda nadiren kubitus valgus gibi somatik bulgular saptanabilmesine ra ğ men genellikle normal boyda bazen önükoid yap ı da d ı rlar. Vakalar sporadik olabildi ğ i gibi ayn ı ? ailede birden fazla vaka da bildirilmi ş tir. Ailevi 46,XX gonadal disgenezis olgular ı na sensörinöral i ş itme kayb ı ve blefarofimozisin e ş lik edebildi ğ i gösterilmi ş tir. Nadiren 46,XX karyotipindeki hastalarda ? gonad ı n olmad ığı ; Mülleryen kanal türevlerinin ise hipoplastik oldu ğ u gösterilmi ş tir. Bu vakalar 46,XX gonadal agenezis olarak da adland ı r ı lmaktad ı r. 46,XY gonadal disgenezis vakalar ı n ı n ? aksine 46,XX gonadal disgeneziste, gonadlarda tümör geli ş me riski dü ş üktür. Komplet 46,XX gonadal disgenezis ? tan ı s ı , sekonder seks karakterleri geli ş meyen, normal di ş i fenotipindeki hastalarda gonadotropinlerin yüksek olmas ı ve normal karyotipin gösterilmesi ile konur. Streak gonad ı n gösterilmesi için ultrasonografi, pelvik MRI ya da laporoskopi yap ı l ı r. Seks steroidleri ile tedavi edilir. 46,XX parsiyel gonadal disgeneziste ? overler hipoplastiktir. Pubertede bir miktar seks steroidleri sentezlenir. Ancak pubertal geli ş im tamamlanamaz ya da tamamlansa bile erken dönemde over yetmezli ğ i bulgular ı ortaya ç ı kar. IV. D İĞ ER Kriptor ş idizm Kriptor ş idizm, testisin skrotuma ini ş inin ? tamamlanamamas ı olarak tan ı mlan ı r. Kriptor ş idizm çocuklarda oldukça s ı kt ı r ? ve yenido ğ an erkek bebeklerde % 4 oran ı nda saptan ı r. Birinci ayda % 1,8 ve 1 ya ş ta % 0,8 ? oran ı ndad ı r. Bu oran prematür ve dü ş ük do ğ um a ğı rl ı kl ı ? bebeklerde daha yüksektir. İ nmemi ş testis ile do ğ an bebeklerin % 75 ’ inde ilk y ı l içinde testislerin ini ş i söz konusu iken 1 ya ş tan sonra bu durum nadirdir. İ nmemi ş testis genellikle testis ini ş yolu ? üzerinde olmak üzere % 40 inguinal kanalda, % 25 kanal ı n d ı ş aç ı kl ığı yak ı nlar ı nda, % 10 kar ı n içindedir. Kalan % 25 vakada ise normal ini ş lokalizasyonu d ı ş ı nda ektopik olabilir. Bu durumda yüzeyel inguinal po ş ta, perinede, femoral kanalda, prepenil pozisyonda ya da kar ş ı taraf skrotumda saptanabilir. İ nmemi ş testisin, ini ş esnas ı nda meydana gelen bir zedelenme ya da vasküler bozukluk nedeni ile atrofiye u ğ ram ı ş olmas ı ya da hiç bulunamamas ı da mümkündür. Testisin skrotuma ini ş inde mekanik ve ? hormonal pek çok faktör rol oynar. Gubernakulum, epididim, kar ı n-içi bas ı nc ı , ? genitofemoral sinir, AMH ve hipotalamus- hipofiz-testis aks ı gibi pek çok faktör testisin skrotuma ini ş inde rol oynar. Testisin ini ş inde gonadotropinlerle birlikte ? androjenlerin etkili oldu ğ u bilinmektedir. Hipotalamus-hipofiz lokalizasyonundaki ? bozukluklarda oldu ğ u gibi testosteron yap ı m ı nda ya da etkisindeki yetersizlik durumlar ı nda kriptor ş idizm s ı k görülmektedir. AMH ’ nin testisin ini ş inde rolü oldu ğ una ? inan ı lmaktad ı r. Persistan Mülleryen kanal sendromunda ço ğ unlukla inmemi ş testis mevcuttur. Kriptor ş idizm büyük oranda izole ? olmakla beraber çok say ı da konjenital hastal ı k ve sendroma e ş lik etmektedir. Bunun yan ı nda tam füzyonu ? gerçekle ş mi ş k ı z psödohermafrodit olgular ı n ı da ay ı r ı c ı tan ı da göz ard ı etmemek gerekir. Gerçek kriptor ş idizmin, normalin ? varyant ı bir durum olarak kabul edilen retraktil testisten ay ı rd edilmesi önem ta ş ı r. Bu ay ı r ı mda yard ı mc ı baz ı ipuçlar ı vard ı r. Kriptor ş idizm s ı kl ı kla dismorfik ? sendromlara e ş lik ederken retraktil testis vakalar ı nda bu özellik yoktur. Retraktil testis genellikle ? bilateraldir, skrotuma indirilebilir. Kriptor ş idizm genellikle (%90) tek ? tarafl ı d ı r ve vakalar ı n yar ı s ı ndan fazlas ı nda kar ş ı testiste kompansatuar bir hiperplazi vard ı r. Gerçek kriptor ş idizm tan ı s ı için ? yard ı mc ı bir ba ş ka bulgu da skrotumun hipoplazik olmas ı d ı r. Kriptor ş idizmde hormonal tedavinin ? (hCG) yeri tart ı ş mal ı d ı r. Or ş iopeksi gerektiren vakalar ı n ? tespitinde hCG tedavisinin yararl ı oldu ğ u görü ş ünü savunanlar oldu ğ u gibi gerçek kriptor ş idizmde hCG tedavisinden fayda beklenmeyece ğ i için bu vakalar ı n klinik de ğ erlendirilmesi ile cerrahi tedavi karar ı al ı nabilece ğ ini savunan gruplar da mevcuttur. Or ş iopeksinin 1-2 ya ş aras ı nda ? yap ı lmas ı önerilmektedir. Hipospadias Hipospadias, penil üretran ı n yetersiz ? füzyonu olarak tan ı mlan ı r. En s ı k görülen konjenital anomalilerden ? biridir. Canl ı do ğ an 1000 erkek bebekte 4-8 ? oran ı nda görüldü ğ ü tahmin edilmektedir. S ı kl ı kla izole bir anomali olarak ? görülmesine ra ğ men, Leydig hücre fonksiyonlar ı n ı n yetersizli ğ i, androjen rezistans ı ve 5 ?-redüktaz enzim eksikli ğ i gibi erkek psödohermafroditizme yol açan durumlarda da görülebilmektedir. Aarskog taraf ı ndan yap ı lan bir çal ı ş mada ? hipospadias d ı ş ı nda hiçbir somatik anomalisi bulunmayan 100 vakan ı n incelemesi sonucunda 9 vakan ı n annesinin ilk trimestrde progesteron içeren ilaç kulland ığı , 5 vakada seks kromozom anomalisi oldu ğ u, 1 vakada parsiyel 46,XY gonadal disgenezis ve 1 vaka ise 46XX karyotipinde olup virilizan konjenital adrenal hiperplazi oldu ğ u tespit edilmi ş tir. Bu sonuç hipospadias vakalar ı n ı n yakla ş ı k % ? 15 ‘inin patolojik bir nedene ba ğ l ı oldu ğ unu göstermektedir. Ayr ı ca hipospadias Smith-Lemli Opitz gibi baz ı ? sendromlara da e ş lik edebilir.  Mikropenis Uzat ı lm ı ş olarak ölçülen penis ? uzunlu ğ unun o ya ş için ortalaman ı n 2,5 standart deviasyon de ğ erinden daha k ı sa olmas ı mikropenis olarak adland ı r ı lmaktad ı r. Ya ş a göre penis boyutunun normal ? de ğ erleri belirlenmi ş tir. Ölçüm yap ı l ı rken cetvel ramus pubise yerle ş tirilmeli ve suprapubik ya ğ dokusuna mümkün oldu ğ unca bast ı r ı lmal ı d ı r. Penis flask halde de ğ ilken uzat ı larak ölçülmelidir. Do ğ ru ölçüm tan ı ve takipte önem ? ta ş ı maktad ı r. Mikropenis saptanan vakalar etyolojik olarak 4 ? ana grupta incelenirler: (1) hipotalamus veya hipofiz patolojilerine ? ba ğ l ı geli ş en hipogonadotropik hipogonadizm, (2) androjen yap ı m ı n ı n yetersizli ğ i (Bu grupta ? primer gonadal yetmezli ğ e sebep olan birçok hastal ı k yer almaktad ı r. Klinefelter sendromu, Robinow sendromu, ço ğ ul X kromozomu ta ş ı yan vakalar bu grup içinde yer al ı r., (3) parsiyel androjen yan ı ts ı zl ığı sendromu ve ? (4) idiyopatik mikropenis. İ diyopatik mikropenis tan ı s ı için hipotalamus-hipofiz- testis aks ı n ı n normal fonksiyona sahip olmas ı , ekzojen testosteronla penis boyutlar ı nda yeterli büyümenin sa ğ lanmas ı ve ergenlikte maskülinizasyonun normal olmas ı gereklidir. Hastalar hipogonadotropik ? hipogonadizm ve/veya multipl hipofizer hormon eksikli ğ i aç ı s ı ndan de ğ erlendirilmeli, Primer testiküler yetersizlik ? aç ı s ı ndan hCG testi yap ı lmal ı ve Androjen duyars ı zl ığı konusunda ? karar vermek için ekzojen verilen testosterona penisin büyüme yan ı t ı de ğ erlendirilmelidir. Gereken vakalarda karyotip ? çal ı ş mas ı yap ı lmas ı önemlidir. Mikropenisi olan hastalar etyolojiye ? yönelik olarak erken dönemde tetkik edilmelidir. Burada karar verilecek en önemli ? konu, bu çocuklar ı n eri ş kin ya ş a ula ş t ı klar ı nda penisin, cinsel fonksiyonlar ı sa ğ lamaya yeterli boyuta ula ş ı p ula ş amayaca ğı d ı r. Penis boyutu çok küçük olan ve ? ekzojen testosterona yan ı t ı olmayan, androjen yan ı ts ı zl ığı vakalar ı n ı n cinsiyet seçimine 18 aydan önce karar verilmesi gerekmektedir. Smith-Lemli-Opitz Sendromu (SLOS) Smith-Lemli-Opitz Sendromunun ? özellikleri mental retardasyon, burnun dar olmas ı , burun kanatlar ı n ı n d ı ş a dönük olmas ı , mikrognati, boynun k ı sa olmas ı , büyüme gerili ğ i, ayakta sindaktili ve yar ı k damakt ı r. Ürogenital sistem anomalileri, ? hipospadias ve kriptor ş idizm bu sendroma e ş lik eden bulgulard ı r. SLOS insidans ı n ı n 20000 ile 60000 ? canl ı do ğ umda bir oldu ğ u tahmin edilmektedir. 7-dehidrokolesterol redüktaz (DHRC7) enzimini kodlayan 11q12-13 lokalizasyonundaki gen mutasyonlar ı na ba ğ l ı olarak ortaya ç ı kmaktad ı r. 7-dehidrokolesterol redüktaz, 7- ? dehidroksikolesterolü kolesterole çeviren enzimdir. SLOS vakalar ı nda 7-dehidroksikolesterol seviyesi artm ı ş t ı r. TANISAL ÇALI Ş MALAR 1-Anamnez ? 2-Fizik muayene (genel-genital) ? 3-Endokrin çal ı ş malar ? 4-Karyotip tayini (kan ve doku) ? 5- İ ç genital organlar ı n görüntülenmesi ? 6-Laparotomi, gonadal biopsi ? 7-Moleküler genetik çal ı ş malar ?GEN İ TAL BÖLGE MUAYENES İ NDE Ş ÜPHEL İ GÖRÜNÜM DE Ğ ERLEND İ R İ LMES İ  KIZ PSÖDOHERMAFROD İ T İ ZMDE EVRELEME (PRADER EVRELEMES İ ) Prader I : Kliteromegali. Prader II : Kliteromegali ve parsiyal labiaskrotal füzyon. Prader III : Kliteromegali, labioskrotal füzyon ve tek delik (Ürogenital sinüs) Prader IV : Büyük fallus ve taban ı nda ufak ürogenital sinüs. Prader V : Erke ğ e benzer görünüm, mea glans ucunda    İ NKOMPLET MASKUL İ N İ ZASYONDA EVRELEME (ANDROJEN DUYARSIZLI Ğ I) Evre 1 : Normal erkek görünümü Evre 2 : Erkek görünümünde, fakat hafif derecede hipospadias var. Evre3 : A ğı r derecede maskülinizasyon defekti var-mikropenis, penoskroal Hipospadias, bifid skrotum ve/veya kriptor ş idi Evre 4 : A ğı r derecede ş üpheli genital-klitorise benzeyen fallus, labioskrotal k ı vr ı m, tek delik. Evre 5 : Posterior labial füzyon ve kliteromegali olan k ı z görünümü. Evre 6/7 : Tam k ı z görünümü (eri ş kinde pubik k ı llanma mevcutsa ? Evre 6, k llanma yoksa ? Evre 7). Ku ş kulu genitalyada kullan ı lan terminoloji Uretra Ürogenital sinus Vajina, üretra Testis Gonadlar Overler Skrotum K ı vr ı mlar Labia Penis Fallus Klitoris O ğ lunuz Bebe ğ iniz K ı z ı n ı z Erkek çocuk Ku ş kulu genitalya K ı z çocuk