3 - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Periyodik Ateş Sendromları PERYODİK ATEŞ SENDROMLARI Prof. Dr. M Hakan POYRAZOĞLU HEREDİ TER PERİ YODİK ATEŞ SENDROMLARI ? İ mmun sistemdeki do ğ u ş tan bozukluklar sonucu ortaya ç ı kan bir grup otoinflamatuvar hastal ı k ? Bu hastal ı klar tekrarlayan, kendi kendine düzelen, k ı sa ate ş ataklar ı ile karakterize ? Enfeksiyon ya da yüksek titrede otoantikor veya otoreaktif T hücrelerinin bulundu ğ u bir otoimmun reaksiyon yok HEREDİ TER PERİ YODİK ATEŞ SENDROMLARI ? En s ı k görülen periyodik ate ş sendromlar ı ? Ailesel Akdeniz Ate ş i [Familial Mediterranean fever (FMF)], ? Tumor necrosis factor (TNF) reseptör ili ş kili periyodik sendrom (TRAPS), ? Hiperimmunglobulin D sendromu (HIDS). ? Cryopyrin ili ş kili periyodik sendromlar ? Muckle-Wells sendromu (MWS), ? Ailesel so ğ uk otoinflamatuar sendrom (familial cold autuinflamatory syndrome (FCAS), ailesel so ğ uk ürtikeri olarak da bilinir), ? Chronic infantile neurologic cutaneous and articular (CINCA), (neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID) ? Piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve acne (PAPA) sendromu ? Blau sendromu HEREDİ TER PERİ YODİK ATEŞ SENDROMLARI ? Tüm peryodik ate ş sendromlar ı nda sekonder amiloidoz (AA tipi amiloidoz) önemli bir komplikasyon ? FMF ve HIDS…OR, TRAPS, PAPA ve Blau sendromu …OD ? Tan ı …. klinik özellikler + genetik destek ? PFAPA sendromu…. otoinflamatuvar bir sendrom mu???? ? Periyodik ate ş kategorisine al ı nmayan ve otoinflamatuvar hastal ı k olarak s ı n ı fland ı r ı lmayan durumlar; ? Crohn hastal ı ğ ı , Behçet Hastal ı ğ ı , Erken ba ş lang ı çl ı Çocukluk ça ğ ı sarkoidozu, sistemik jüvenil idiopatik artrit ve kronik tekrarlayan multifokal osteomiyelit (Majeed sendromu olarak da bilinir) say ı labilir. Çocuklarda tekrarlayan veya periyodik ate ş sendromlar ı Enfeksiyöz hastalklar Brusella Fare ı s ı r ığı ate ş i Tekrarlayan ate ş Romatizmal hastalklar Juvenil idiopatik artrit (sistemik form) Behçet hastal ığı Sistemik lupus eritematozus Tekrarlayan polikondrit Crohn hastal ığı Herediter otoinflamatuvar sendromlar FMF Cryopyrinopatiler FCAS MWS CINCA/NOMID TRAPS HIDS Siklik hematopoezis İdiopatik durumlar PFAPA AİLESEL AKDENİZ ATEŞ İ (FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER – FMF) ? Otozomal resesif ? Ate ş ve poliserözit ataklar ı ? AA tipi amiloidoz Etyoloji ? 16.kromozomun k ı sa kolu (16p13.3) ? MEFV geni …. pyrin veya marenostrin olarak bilinen 781 aminoasitlik bir proteini kodlar ? 70 ’ ten fazla mutasyon belirlenmi ş ? En yayg ı n be ş mutasyon …..M694V, V726A, M694I, M680I,E148Q ? En yayg ı n mutasyon M694V… %20 -67 ? Daha ciddi hastal ı k ? Amiloidoz insidans ı daha yüksek ? Hastal ı ğ ı n daha erken ya ş larda ba ş lama riski ? V726A mutasyonu…%7 -35 ? Daha hafif hastal ı k, daha dü şü k amiloidoz insidans ı ? E148Q mutasyonu.. ..dü şü k penetrans ve çok hafif fenotip Epidemiyoloji ? Akdeniz kökenli toplumlarda …. İ spanyol as ı ll ı yahudiler (sefradik Yahudiler), Türkler, Ermeniler ve Araplar ? Ta ş ı y ı c ı l ı k s ı kl ı ğ ı ……..1/5 ? Yunanl ı lar, İ spanyollar ve İ talyanlarda daha az görülmekte ? Akdeniz d ı ş ı toplumlarda da olabilir. Patogenez ? Akut ataklar ı n tam mekanizmas ı bilinmemekte ? Ataklar aras ı nda, interferon-gama ve di ğ er proinflamatuvar sitokinlerin (TNF-alfa, IL-1beta, IL-6 ve IL-8 gibi) üretimi artm ı ş ? Pyrin › prointerlökin-1 beta ’ n ı n IL-1beta ’ ya dönüşü münü inhibe eder ? Defektif veya mutasyona u ğ ram ı ş pyrinin fonksiyonel olarak inaktif ? Interlökin-1betan ı n üretim ve sekresyonu uyar ı l ı r › interlökin-1 beta artar › kontrolsüz bir inflamasyon ? C5a inhibitör (inaktive edici bir enzim) eksikli ğ i Klinik bulgular ? %65 be ş ya ş ı ndan önce, %90 20 ya ş ı ndan önce ? Egzersiz, emasyonel stres, infeksiyon, mens ve cerrahi i ş lem akut ata ğ ı ba ş latabilir. ? Tipik akut atak ? 1-4 gün süren ate ş ? peritonit (%90), artrit veya artralji (%85), plevrit (%20) ? Erizipel benzeri döküntü, ? Miyalji, Uzam ı ş febril myalji ? Splenomegali, ? Erkeklerde skrotal tutulum, Nörolojik tutulum, Henoch-Schönlein Purpuras ı , Hipotroidizm Tan ? Genetik tarama FMF tan ı s ı n ı destekler ? FMF’in tans klinik bulgulara dayanmaktadr ve genetik testler destekleyici araç olarak kullanlmaktadr. Tedavi ? Kolşisin (0.02-0.03 mg /kg/gün (maksimum 2 mg/gün), ? < 5y..0.5 mg/gün, 5-10 ya ş ..1 mg/gün, 10 yaş üzeri.. 1.5 mg/gün ? %65 remisyon, %20-30 k ı smi remisyon, %5-10 cevaps ı z ? Amiloidoz ihtimalini azalt ı r ve var olan amiloidozda k ı smi gerileme ? Gastrointestinal yan etkiler önemli ? Kol ş isinin toksik etkileri…akut myopati ve kemik ili ğ i hipoplazisi ? letal doz 0.8 mg/kg ’ ı n üzeri ? Kol ş isinin fertilite, gebelik, fetal geli ş im veya do ğ umdan sonraki geli ş im üzerine bir etkisi görülmemi ş tir. ? interlökin-1 inhibitörü (anakinra) Komplikasyon ve prognoz ? Renal amiloidoz ? Serum amiloid A ’ n ı n (SAA) dokuda birikmesi ? Proteinüri …. nefrotik sendrom….b öbrek yetmezli ğ i ? Sefradik yahudiler ve Türklerde s ı k, Ermenilerde seyrek ? Homozigot M694V mutasyonunda amiloidoz insidans ı daha yüksek ? Ermenistan’ da ya ş ayan Ermenilerin kuzey amerika ’ da ya ş ayan akrabalar ı na göre daha yüksek … çevresel faktörler ? FMF ’ ten ölüm … enfeksiyon, tromboembolik olay, üremi ? Di ğ er nadir komplikasyonlar; eklem kontraktürleri, kar ı n içi yap ı ş ı kl ı klar, sosyal geli ş imde bozulma HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) ? Hollanda ate ş i ? otozomal resesif ? 12. kromozomdaki (12q24) mevalonat kinaz (MVK) geninde mutasyon ? Mevalonat kinaz › kolesterol ve isoprenoid sentez yollar ı n ı n bir ara ürünü olan mevalonik asitin metabolizmas ı n ı artt ı ran bir enzim ? HIDS ’ de MVK enzim aktivitesi %1-8 ? Bu enzimin tamamen eksikli ğ i……. mevalonik asidüri ? İ soprenoid son ürünlerinin yoklu ğ u › IL -1 beta sekresyonunda art ı ş › inflamasyon ve ate ş HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) ? 100 ’ den fazla farkl ı mutasyon ? En yayg ı n mutasyon…. V377I ? Mutasyon › lenfositlerde MVK aktivitesinde azalma › mevalonik asidin plazma seviyeleri yükselme › idrarda yüksek miktarda mevalonik asid at ı l ı m ı ? Ataklar hayatn ilk bir yl içinde ortaya ç ı kar HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) ? Bulgular ? Tekrarlayan ve 3-7 gün süren k ı sa ate ş ataklar ı ? Kar ı n a ğ r ı s ı , ishal, bulant ı ve kusma ? Servikal lenfadenopati, ? Döküntü, ? Aftöz ülserler, ? Simetrik poliartrit/artralji veya oligoartralji/artrit ? Bazen splenomegali ? Baz hastalarda, ataklar birkaç haftaya kadar uzayabilir. ? Atak s ı ras ı nda, lökositoz, akut faz reaktanlar ı ve proinflamatuvar sitokinlerin serum seviyelerinde art ı ş HİPERİMMUNGLOBULİN D SENDROMU (HIDS) ? Tan ı s ı zor bir hastal ı k …10 y ı la kadar gecikebilir ? Serum IgD seviyesinde yükselme tan ı y ı kuvvetle destekler, ancak tan ı koydurucu de ğ il ? Semptomlar ı n ş iddeti zamanla azal ı r ? AA tipi amiloidoz insidans ı belirgin biçimde düşü k ? Di ğ er nadir komplikasyonlar; eklem kontraktürü ve abdominal yap ı ş ı kl ı klar ? Glukokortikoidlerle dramatik veya k ı smi iyile ş me elde edilmesine ra ğ men, bu hastal ı ğ ı n bilinen bir tedavisi yok ? İ nterlokin-1 reseptör antagonistleri (anakinra) ? TNF-alfa antagonistleri (etanercept) ? Simvastatin ? Kemik ili ğ i transplantasyonu TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR - RESEPTÖR İLİŞKİ Lİ PERYODİ K SENDROM (TRAPS) ? Soluble TNF reseptör üst ailesi 1A geninde (TNFRSF1A) mutasyon ? Otozomal dominant ? Familial hibernian fever, familial periodic fever ve autosomal dominant recurrent fever ? Nadir bir hastal ı k ? İ lk kez İ rlanda ve İ skoç etnik kökenlilerde tarif edilmi ş ? TNFRSF1A geni 12. kromozomda (12p13) bulunur ve tip 1A TNF reseptör proteinini kodlar TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR - RESEPTÖR İLİŞKİ Lİ PERYODİK SENDROM (TRAPS) ? TNFRSF1A geninde bir mutasyon › defektif bir TNF reseptör 1 molekülü › TNF -alfay ı nötralize etme yetene ğ inin bozulmas ı ? 50 ’ den fazla hastal ı k ili ş kili mutasyon ? Bulgular ? 4-6 gün süren k ı sa, aral ı kl ı ate ş ataklar ı ? Ciddi kar ı n a ğ r ı s ı , bulant ı ve kusma ? Oligoartrit, miyalji, ? Döküntü, ? Konjunktivit ve tek tarafl ı periorbital ödem TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR - RESEPTÖR İLİŞKİLİ PERYODİ K SENDROM (TRAPS) ? AA tipi amiloidoz vakalar ı n yakla ş ı k %25 kadar ı nda ? Akut faz reaktanlar ı nda artma görülebilir ? Spesifik bulgular….. soluble tip 1A TNF reseptör serum seviyesi düşü k, TNF serum seviyesi yüksek ? Kol ş isinin akut ataklar üzerine veya amiloidoz geli ş imi üzerine bir etkisi yok ? Prednisone (1 mg/kg, maksimum doz 20 mg) faydal ı olabilir ve ataklar ı n ş iddet ve süresini azaltabilir. ? Etanercept kullan ı m ı n ı n umut verici görünmesine ve AA amiloidozu geri döndürmesine ra ğ men, tüm hastalarda bu ajana cevap görülmemi ş tir. ? İ nterlökin-1 reseptör antagonistinin (anakinra) TRAPS ’ l ı bir vaka raporunda etkili oldu ğ u gösterilmi ş tir. MUCKLE -WELLS SENDROMU, FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME , CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND ARTICULAR DISEASE ? Cryopyrin ili ş kili periyodik ate ş sendromlar ı ? Otozomal dominant ? FCAS semptomlar hafif, CINCA semptomlar ciddi ? So ğ u ğ un indükledi ğ i antiinflamatuvar sendrom genindeki mutasyonlarla ili ş kili..CIAS1 (Cold- Induced Antiinflamatory Syndrome) geni ? 1.kromozom (1q44) ? CIAS1 geni cryopyrin proteinini kodlar. ? Yakla ş ı k 50 mutasyon tespit edilmi ş tir MUCKLE -WELLS SENDROMU, FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME , CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND ARTICULAR DISEASE ? Cryopyrindeki mutasyon › interlökin-1beta üretiminin artmas ı ? Ürtikeryal döküntü + periyodik ate ş ataklar ı ? Cilt döküntüsü klasik ürtikerden histolojik bulgularla ay ı rt edilebilir. ? Di ğ er bulgular; artrit veya artralji, göz tutulumu ve AA tipi amiloidoz ? FCAS ? Ataklar jeneralize bir so ğ u ğ a maruziyetten sonraki ilk 8 saat içinde ? Eklem semptomlar ı hastalar ı n %90 ’ ı ndan fazlas ı nda poliartralji (eller, dizler ve ayak bilekleri) ş eklinde MUCKLE -WELLS SENDROMU, FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME , CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND ARTICULAR DISEASE ? MWS ve CINCA hastal ı ğ ı …. sensorinöral i ş itme kayb ı , optik sinir tutulumu ve kronik aseptik menenjit ? CINCA hastal ı ğ ı ? Klinik tablo daha ciddi, ? Neonatal ba ş lang ı ç gösterir ? Bulgular ? dismorfik görünüm, ? döküntü, ? mental retardasyonun eş lik etti ğ i nörolojik tutulum, ? esas olarak dizlerde olan ve önemli malformasyon ve sakatl ı ğ a sebep olan destrüktif artropati MUCKLE -WELLS SENDROMU, FAMILIAL COLD AUTOINFLAMATORY SYNDROME, CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS AND ARTICULAR DISEASE ? Kol ş isin, NSAID ve glukokortikoidlerle biraz iyile ş me ? Bu hastal ı klar ı n kesin tedavisi yok ? Anakinra görme kayb ı ve i ş itme bozuklu ğ unu düzeltebilir ve bazen amiloidozda iyile ş meyi indükleyebilir ? Rilonacept semptomlar ı ve inflamatuvar markerlar ı belirgin ş ekilde azaltabilir. ? Antiinterlökin-1beta monoklonal antikoru olan canakinumab ’ ı n da cryopyrin ili ş kili periyodik ate ş sendromlar ı nda etkinli ğ i gösterilmi ş tir. ? İ nterlökin-1 reseptör antagonist eksikli ğ i ? İ nflamasyon ve püstüler döküntü, ? Steril multifokal osteomyelit, ? Geni ş lemi ş kotsalar, ? Periostal elevasyon, ? Osteopeni, ? Bir ya ş ı ndan önce ba ş lang ı ç ? Anakinra tedavi seçene ğ ini olu ş turur. PİYOJENİK ARTRİT, PİYODERMA GANGRENOSUM VE AKNE (PAPA) SENDROMU ? Otozomal dominant ? Prolin serin theronin fosfataz ili ş kili protein (PSTPIP1) ? 15. kromozom (15q24) ? Bulgular ? Piyoderma gangrenosum ? Cilt ülserlerinin e ş lik etti ğ i ciddi kistik akneler ? Steril artrit BLAU SENDROMU ? Otozomal dominant ? Bulgular ? Erken ba ş lang ı çl ı granulomatöz artrit, ? Üveit, ? Döküntü, ? Parmaklarda fleksiyon kontraktürleri ? 16 kromozomda (16q12) ? CARD15 (caspase recruiment domain 15 protein) ya da NOD2 (nucleotide ba ğ lay ı c ı oligomerizasyon domain 2 protein) proteinini kodlayan gende mutasyon vard ı r. PERYODİK ATEŞ, AFTÖZ STOMATİ T, FARENJİ T VE ADENİT (PFAPA - PERIODIC FEVER , APHTHOUS STOMATITIS , PHARYNGITIS AND ADENITIS ) ? Marshall Sendromu ? Ate ş ataklar ı , aftöz stomatid, farenjit ve adenit bulgular ı ? Sporadik , Etnik yatk ı nl ı k yok ? Semptomlar 2-5 ya ş lar ı aras ı nda ba ş lar ? Tekrarlayan ate ş , halsizlik, negatif bo ğ az kültürünün e ş lik etti ğ i eksüdatif görünümlü tonsillit, servikal lenfadenopati, oral aftöz ülserasyon ? Daha seyrek olarak ba ş a ğ r ı s ı , kar ı n a ğ r ı s ı ve artralji ? Ataklar antibiyotik ve antipiretik tedavisine cevaps ı z ? 4-6 gün sürer, y ı ll ı k s ı kl ı k 8-12 atak/y ı l ? Hafif HSM, hafif lökositoz ve yükselmi ş akut faz reaktanlar ı ? Ataklar ı n hem s ı kl ı ğ ı hem de ş iddeti zamanla azal ı r. PERYODİ K ATEŞ, AFTÖZ STOMATİ T, FARENJİT VE ADENİT (PFAPA - PERIODIC FEVER , APHTHOUS STOMATITIS , PHARYNGITIS AND ADENITIS ) ? PFAPA ’ n ı n etyoloji ve patogenezi bilinmemekte ? Enfeksiyöz ya da immunolojik disregülasyon ???? ? NSAID ve asetaminofen gibi antipiretikler klinik bulgular ı kontrol etmede etkisiz ? Tek doz prednizon (1-2 mg/kg), betametazon (0.3 mg/kg) ? Cimetidine (20-40 mg/kg/gün ve günlük 3-4 dozda) ? Tonsillektomi ? Etkilenmi ş çocuklar ı n büyümeleri normal ? Uzun süreli sekel olmaks ı z ı n 4-8 y ı l içinde spontan rezolüsyon Klinik bulgu Peryodik ate ş sendromu FMF FCAS MWS CINCA/NOMID TRAPS HIDS Atak süresi 12-72 saat Dakikalar-24 saat 1-3 gün Devaml ı S ı kl ı kla 7 günden uzun 3-7 gün Cilt bulgusu Erizipeloid eritema So ğ u ğ un indükledi ğ i ürtiker benzeri döküntü Ürtiker benzeri döküntü Ürtiker benzeri döküntü Gezici maküler döküntü, miyalji Gövde,ekstremite üzerinde gezici olmayan makulopapüler döküntü, ürtiker Abdominal bulgular Peritonit, konstipasyon>ish al Bulant ı Bazen kar ı n a ğ r ı s ı Seyrek Peritonit, ishal veya kab ı zl ı k Ciddi a ğ r ı , kusma, ishal>kab ı zl ı k, nadiren peritonit Plevral/perikardia l bulgular S ı kl ı kla plevrözi Görülmez Nadir Nadir Plevrözi,Perikardit Nadir Artrit Monoartrit, bazendiz veya kalçada uzam ı ş artrit Poliartralji Poliartralji, oligoartrit, büyük eklem tutulumu Epifizyal a ş ı r ı büyüme, kontraktürler, intermitten veya kronik artrit Artralji, monoartrit, büyük eklemlerde pausiartrit Sistemik poliartrit,artrit Göz bulgular ı Nadir Konjunktivit Konjunktivit, episklerit Konjunktivit, üveit, görme kayb ı Konjunktivit, periorbital ödem Nadir Nörolojik bulgular Ba ş a ğ r ı s ı , Aseptik menenjit Ba ş a ğ r ı s ı Sensörinöral sa ğı rl ı k Ba ş a ğ r ı s ı , sa ğı rl ı k, aseptik menenjit, Mental retardasyon Nadir Ba ş a ğ r ı s ı Lenf nodu ve dalak Splenomegali>LA P Görülmez Nadir Adenopati, HSM Splenomegali>LAP Servikal LAP Vaskülit HSP, PAN Görülmez Görülmez Ara s ı ra HSP, Lenfositik vaskülit Kutanöz vaskülit, nadiren HSP Amiloidoz MEFV, geni, SSA genotipi, aile hikayesi, cinsiyet ve tedaviye uyuma ba ğ l ı Nadir Vakalar ı n ~%25 ’ inde Eri ş kin ça ğ a ula ş an hastalar ı n bir k ı sm ı nda Vakalar ı n %10 ’ unda Nadir Protein Pyrin Cryopyrin Cryopyrin Cryopyrin TNFreseptör 1a Mevalonat kinaz Kal ı t ı m OR OD OD OD OD OR