1 - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Pineal Bez PİNEAL BEZ Prof. Dr. Selim Kurtoğlu PİNEAL BEZ -Pineal bez 3. ve 4. ventrikülleri birleştiren aquaductus sylvius’un başlangıcının hemen üzerinde ve bir sapla 3. ventrikülün arka duvarına bağlı bir organdır. Uzunluğu 5-9 mm, çapı 3-6 mm, ağırlığı 100-180 mg civarındadır. Puberteden sonra kalsifiye olmaya başlar. Kozalağa benzediği için pineal bez olarak tanınır. - Pineal bezde nöroglial hücreler 3. aya kadar baskın iken sonra pinealositler artmaya başlar ve bezin % 95’ini oluştururlar. P İNEAL BEZ (Epifiz serebri) P İNEAL BEZ (Epifiz serebri) S.Ak S.Akç çurin urin -. Pinealositler fotoreseptör hücrelerden derive olmuşlardır. Bez kapillerleri çevresinde kordonlar folliküller tarzında dizilirler. Pineal bez 7 yaşına kadar büyümeye devam eder. Erken çocuklukta kalsifiye olmaya başlar ve 20 yaşta belirginleşir. - Pineal bez 4 ml/dk/g kan akımı ile böbreklerden sonra ikinci sırayı alır. - Kapillerlerin endotel hücreleri aralıklıdır, yani kan beyin bariyeri yoktur. Böylece kandan pineal beze ve pineal bezden kana geçiş hızlıdır. - Düşük klas vertebralılarda (balıklar, amfibiler) pineal bez gerçek göz benzeri ışığa duyarlı bir yapıdır. - Yüksek vertebralılarda ve memelilerde ise sadece bazı retinol belirleyicileri kalmıştır ve sekretuar kapasitesi ön plana çıkar. Beyinle direk bağlantısı kaybolur. -Pineal bez fotonöroendokrin bir iletim sistemi “transducer” olarak görev yapar. - Başlıca melatonin salgılar. Ancak indolaminler (NE, serotonin, histamin, dopamin), peptidler (LHRH, TRH, somatostatin, oksitosin analoğu olan vazotosin) salgılar. - Pineal bezde GABA, nörofizin ve epifizin depo edildiği saptanmıştır. Melatonin Sentezi - Melatonin sadece pineal bezde sentez edilen bir hormondur. Melatonin yapımı için ön madde serotonindir. - Diyetle alınan triptofanın % 1’i serotonin (5- hidroksitriptamin)’e çevrilir. Birçok enterokromoffin hücrelerde serotonin sentezi yapılır. Dolaşımda trombositler bolca serotonin bulundururlar. - Serotonin orta beyin ve spinal kordta yoğun olarak bulunur. dekarboksilaz L- aminoasit dekarboksilaz Triptofan hidroksilaz Triptofan 5-hidroksitriptofan Triptamin 5-hidroksitriptamin (serotonin) Şekil: Serotonin sentezi Karanlık uyarır, ışık suprese eder Hipotalamus Retina (Melanopsin) Retinohipotalamik yol Suprakiazmatik nukleus Paraventriküler nukleus Orta beyin Spinal kord Superior servikal ganglion Postsnaptik ganglionik nöronlar Pineal bez Şekil: Pineal bez nöral bağlantıları ve uyarılması Serotonin N-asetil transferaz (Mg) HIOMT N-asetil serotonin Postsnaptik Ganglionik Nöron Norepinefrin ?-adrenerjik reseptör ? 1 -adrenerjik reseptör Adenilsiklaz aktivitesi artar (Mg) Siklik-AMP Serotonin Melatonin (N-asetil-5-metoksitriptamin) İntrasellüler etkiler Dolaşıma atılır *HIOMT( hidroksiindol-o-metil-transferaz) enzimi sadece pineal bezde bulunur. Şekil: Melatonin sentez basamakları - Melanin ve serotonin kelimelerinin birleşimi melatonindir. Grek dilinde ise Melas (karanlık), tosus (işçi) kelimelerinin birleşimi olarak ifade edilir. -Timusla pineal bez superior servikal ganglionlardan innerve olurlar. - Hayatın ilk 3 ayında melatonin düşüktür. 3-6 ay arasında yükselmeye ve gece gündüz farklılığı oluşmaya başlar. 1-5 yaşta nokturnal değer 250 pg/ml, 5-15 yaşta 65, 50-70 yaşta 20 pg/ml’dir. - Gündüz değerleri 20 pg/ml civarındadır. Yarı ömrü 20-50 dk’dır. KC’de 6-OH melatonin’e çevrilir, % 60-70’i sülfat, % 20-30’u glukronide dönüşür ve idrarda 6-sülfatoksi melatonin olarak atılır. - Melatoninin her dokuda reseptörleri yoktur. Lipofilik ve hidrofilik olduğu için vücutta her sıvıya ve dokuya ulaşır. Plasentayı rahatlıkla geçer. Pineal bez dolaşıma veya beyin omurlik sıvısına melatonin salgılar. BOS’da melatonin düzeyi dolaşımdan 7 kat yüksektir. - Melatoninin vücudun bazı bölgelerine özel affinite gösterdiği bilinmektedir (özel bölgelerde reseptörleri olabilir, retina, gonad, uterus, lenfosit, timus). -Hipotalamus suprakiazmatik nukleuslarda reseptörlerin yoğun olduğu ve bu bölgeye yoğun olarak bağlandığı gösterilmiştir. Pineal bez nukleus suprakiazmatikus ile birlikte biolojik saat gibi çalışır. Pineal Bezin Fonksiyonları - Pineal bezin ana görevi çevresel uyarıları nöroendokrin cevaba dönüştürmektir. Uyarı ışık, nem, sicaklık, antijen, koku veya magnetik alan gibi dış, psikolojik stimulus, otoantijenler ve kanser hücreleri gibi iç uyarı şeklinde olabilir. -Melatonin biolojik ritm markörü (belirleyici) olarak görev yapar. İnsanlarda uyku, uyanıklık, uyanma, vücut sicaklığı kortizol ve diğer hormonların sekresyonu siklik karakterdedir. Karanlık olur olmaz salgılanmaya başlar, gece 02-04’de pik yapar, sabah ışıkları ile birlikte 07-09 arasında melatonin salgısı durur. -Bu siklik ritim 24 saatliktir ve dış ortama göre regüle edilir (sirkadian ritim). Zaten sirkadian ritim (biolojik saat) regülatörünün suprakiazmatik nukleuslar olduğu bilinmektedir. Vücut ısısı, kan basıncı, kan volümü, su dengesi, uyku ve nörohipofizyal hormonların günlük salgılanmasını regüle eder. Fetus anne ritmine bağımlıdır ve gerçek sirkadian ritmine postnatal 3-6 aylıkta kavuşur. Anne sütü melatonin düzeyi gündüz düşükken akşam yükselmektedir. - Hipotalamusa pituiter-gonadal aks üzerine etkileri normal, erken ve geç pubertede dikkati çekmiştir. Puberteye doğru melatonin düzeyinin azaldığı gözlenmiştir. Melatonin ve belki de vazotosin (GnRH salgısnı engeller) pubertal aktiviteyi engelleyen sisteme dahildir. Puberte prekoks ölçülerinde nokturnal melatonin düşük, gecikmiş olgularda ise yüksek bulunmuştur. - Melatonin düzeyinde azalmayla birlikte adrenarşın da tetiklendiği düşünülmektedir. Hipotalamik amenore vakalarında nokturnal melatonin salgılanması artmıştır. -Onkostatik etki: Sellüler transformasyon, hücre proliferasyonu, serbest oksijen radikallerini süpürücü etki (DNA koruyucu etki) ile kanser gelişmesini önler. -- İmmun sisteme etkileri: Timulin pineal bez çıkarılan ratlarda düşer. Timulin aktivasyonu için melatonin ve çinko gerekir. Melatonin primer antikor yanıtını artırır. Akut stres ve/veya kortikoidlerle oluşan immunodepresyonu kaldırır. Melatonin naturel killer aktivitesini artırır. IF-alfa düzeyini düşük dozda artırır. İmmun sistem sitokinler ve solubl faktörler aracılığı ile pineal fonksiyonları kontrol ederler. - Serbest radikal süpürücü etki: İnvitro olarak hem hidroksil hem de peroksil oksijen radikallerini temizler. Kalmoduline bağlanarak NO sentaz enzimini azaltır. Melatonin ve Hastalıklar - SIDS: Hayatın ilk aylarında kışın ve gece çok görülmektedir. - 2500 lüks ve daha fazla parlaklıkta olan ışık (oda ışığının 4-5 katı) ışık melatonini suprese eder. - Magnetik alanlar, UV ışınları ve elektrikli battaniyeler sirkadian ritmi bozar. - Şehir hayatı (irregüler yemek, yapay ışıklandırma, irregüler uyku düzeni, hafta içi- hafta sonu farklı yaşama) melatonin ritmini bozar. - Depresyon ve intihar eğilimi melatonin düşüklüğü ile birliktedir. - Çocuklarda melatonin düşüklüğü: Prenatal stres, preeklemsi, prematürite, annenin kokain kullanması, IUGR, körlük, epilepsi, uyku bozuklukları ve kolik infantilde tespit edilmiştir. - Erişkinlerde obezite, diabet, kalp hastalığı, depresyon, postmenapozal uyku bozuklukları, gece kahve içilmesi melatonin düşüklüğü ile birliktedir. Melatonin Tedavisi Pediatride: - Uyku bozuklukları (Rett, Angelman sendromu) - Radyoloji için uyutmada (uyumsuz çocuklarda) - Epilepsi (nöroprotektif ve ilaçların etkilerini artırır) - Non epilepitk myoklonus - Yenidoğan sepsisi - Pineal tümörde RT sonrası Erişkinde - Antioksidatif etkisi ile nörodejenaratif hastalılar, iskemi ve perfüzyon hasarı, vasküler hastalıklar. - İmmunomodülasyon; viral hastalıklar, ilaçlar veya akut stresler - Migren, tinnutus - Uykusuzluk ve sedasyon için - Anemi ve ITP tedavisi - Ülser tedavisi - Jet-Lag hastalığı; Doğudan batıya doğru hızlı yolculukta oluşan iştahsızlık, uykusuzluk, kırgınlık ve psikomotor zayıflıktır. - Depresyon ve intihar eğilimi, mevsimsel affektif hastalık - Yaşlılık - Şift şeklinde çalışanlarda - Kontraseptif olarak (LH düşürür, ovulasyonu önler) *Melatonin infantlarda 2.5 mg, büyük çocuklarda 5 mg verilir. 1 saatte pik yapar, yarı ömrü 3 saat 45 dk’dır *Melatonin bazı bitkilerin çekirdeklerinde (deve dikeni, rezene, anason, kereviz, ayçiçeği, çemen, hardal) ve sarı kantaron yaprağında tespit edilmiştir. TİMUSUN ENDOKRİN YÖNÜ - Timus gebeliğin 6. haftasında 3. farenks kesesinin iki endodermal tomurcuğundan gelişen ön mediasten yerleşimli 2 loplu bir organdır. - Timusun temel görevi hematopoetik kök hücrelerin (T hücre prekürsörleri) timusla farklılaşmasını ve fonksiyon kazanmasını sağlamaktır. Bu proçeste hücreler, reseptörler, sitokinlerin parakrin informasyonu ve timik hormonlar rol alır. - Olgunlaşan T lenfositleri periferal lenf organlarına (tonsil, dalak, lenf nodları, peyer plakları gibi) göç ederler. - Timus santral lenfoid organdır ve bazı endokrin rolleri vardır. Timik epitelial hücrelerden sitokinler ve peptid hormonların salgılandığı anlaşılmıştır. - Postnatal dönemde timik fonksiyonlar artar ancak yaşla birlikte timik menapoz oluşur, immun direnç azalır ve özellikle kanser riski artar. TİMİK HORMONLAR a- Timulin: Nonapeptid olup çinko ile bağlanınca aktifleşir. IL-1 timusun çinko tutmasını artırır. Gece melatoninle birlikte artar. Timulin pituiter adrenal aksla birlikte sirkadian ritim gösterir. Troksin, GH , PRL, endojen opioidler, IL- 1 timulini artırır. Bromokriptin, PRL ve timulini azaltır. Ayrıca propiltiourasil timulini düşürür. -Timulin timosit proliferasyonunu ve T hücre belirleyicilerini güçlendirir. Timositlerden IL-2 yapımını artırır. Naturel öldürücü aktiviteyi artırır. Cilt greft atılımını geciktirir. IL-2 düzeyini artırırken TNF-alfa ve IL-6’yı azaltır. Ağrı duyusunu azaltır. -Timulin eksikliği SLE, MS, JRA ve tip 1 diabetli hastalarda saptanmıştır. Timulinle SLE’de anti-DNA yapımı azalır, SLE ve JRA’da T hücre markörlerini module eder. b- Timopoietin: 49 aa’li tek polipeptid zincirden oluşur. Protimositlerin immun yetenekli T hücre dönüşümünü sağlar. POMC derivatiflerini (ACTH, ?-endorfin, ?-lipotropin) artrarak ağrıyı azaltır. Sentetik praparatları (Thymopentin) RA tedavisinde kullanılır. c- Timozin- ?: 28 aa’li peptiddir. İmmunomodülatör etkilerini Th hücrelerini güçlendirerek oluşturur. Perifer kanda bulunan T lenfositlerinin IL-2 reseptör ekspresyonunu ve IL-2 yapımını artırır. GH ve IGF-I, timozini artırır. Timozin ise ACTH, PRL ve TSH’ı azaltır. d- Timusta vazopressin , oksitosin ve nörofizin saptansa da gerçek rolleri ortaya konulamamıştır. TİMİK DİSPLAZİ VE DİĞER ENDOKRİNOPATİLER -Timusun gelişimi troid ve paratroid bez gelişimleri ile birlikte etkilenebilir. HOX gen mutasyonlarında hipotroidi, hipoparatroidi ve timik displazi bir arada bulunur. -22q11 delesyonu velokardiofasial sendroma yol açar. Bu spektrum içinde asimetrik ağlama yüzü, timik displazi (De-George sendromu, Hipotroidi, Hipoparatroidi ve kardiak malformasyonlar) yer almaktadır. -Mukokutanöz kandidiyazis vakalarında timik fonksiyon yetersizliği (tekrarlayan oral kandida), ektodermal displazi, hipotroidi, hipoparatroidi, Addisson hastalığı ve diğer endokrin disfonksiyonlar gelişmektedir. TANI VE TEDAVİDE TİMUS HORMONLARI - Naturel ve sentetik preparatları malnutrisyon, kronik enfeksiyonlar, ,immun yetmezlik (Ataksi telenjiektazide IgA ve E yapımını artırır), neoplastik ve otoimmun hastalıklarda kullanılmaktadır. - Tümör hücrelerinin timik hormon benzeri maddeler salgıladıkları ortaya çıkarılmıştır. Bu maddelerin ölçümü erken tanıda yararlı olabilir. - Akromegalide GH ve IGF-I’e paralel olarak timulin düzeyinin de yükseldiği saptanmıştır.