Çocuk Nefroloji Proteinüri PROTE İ NÜR İ Dr. Ali DEL İ BA ŞYEN İ DO Ğ AN VE ÇOCUKLARDA NORMAL PROTE İ N ATILIMI   Total mg mg/m 2 Prematüre bebek(5-30 gün) 14-60 88-377 Yenido ğ an bebek (7-30 gün) 15-68 68-309 İ nfant (2-12 ay) 17-85 48-244 Çocuk     2-4 ya ş 20-121   4-10 ya ş 26-194 31-234 10-16 ya ş 29-238 22-181 Eri ş kin 30-150  İ DRARLA ATILAN PROTE İ NLER Albumin:1/3 ’ ü ? Hafif zincirler, imm ünglobulinler, d ü ş ük molek ül ? a ğı rl ı kl ı proteinler: 25 mg Tamm- Horsfall proteini: 50-75mg ? Protein fragmanlar ı , enzimler (Lizozim, AP, ? ürokinaz) BÖBREKTEN KÖKEN ALAN PROTE İ NLER Tamm-Horsfall proteini ? Ürokinaz ? Sekretuar IgA ?F İ LTRASYONU SA Ğ LAYAN BÖBREK KOMPONENTLER İ BAZAL MEMBRAN ?ana filtre ?     Epitelyum ? Endotelyum ? Fenestralar ı ile filtrata geçi ş i kontrol eder ?      MezanjiyumGlomerüler Bazal Membran (-) elektriksel yük ana özelli ğ i ? Yap ı s ı -Kolajen IV ? -Nonkolajen ?Laminin -Proteoglikanlar ?Heparan sülfat Kondroitin sülfat Epitelyum Podokaliksin (-) yükü sa ğ lar ? Yap ı s ı sialik asit Proteinlerin Glomerüler Filtrata Geçi ş ini Etkileyen Faktörler Moleküler büyüklük ? Elektriksel yük ? Ş ekil ? Moleküllerin ş ekil de ğ i ş tirebilirli ğ i ?Proteinin Glomerüler Filtrasyonunu Art ı ran Faktörler-I I-Glomerüler kapiller duvardaki defektler 1-Akkiz yap ı sal defekt * İ munolojik zedelenme * FSGS * HÜS 2- Glomerüler Elektriksel yükün Kayb ı * MCNS * Konjenital Nefrotik Sendrom * Glomerülonefrit 3-GBM yap ı s ı ndaki bozukluklar * Alport sendromu * DM * Herediter nefritlerProteinin Glomerüler Filtrasyonunu Art ı ran Faktörler-II II- Glomerül Filtrasyonu Artm ı ş , GBM normal 1-Glomerüler mikrosirkülasyonun bozulmas ı *Anjiyotensin II etkisiyle ortostatik proteinüri? * Konjestif kalp yetmezli ğ i * Hipertansiyon 2-Artm ı ş Plazma protein miktar ı * Albumin ve Plazma infüzyonu * Disproteinemi * Doku proteinleriProteinürinin Saptanmas ı Kolorimetrik yöntem (Albustix-Combistix) ? Turbidimetrik yötem (Sulfosalisilik asit) ? Kantitatif tayin ?Albustix İ le De ğ erlendirme Eser 10 mg/dl (+) 30 mg/dl (++) 100 mg/dl (+++) 300 mg/dl (++++) ? 1000 mg/dlSulfosalisilik Asit ile De ğ erlendirme Bulan ı kl ı k yok :Protein (-) Hafif bulan ı kl ı k :Eser (20 mg/dl) Granül olu ş madan bulan ı kl ı k : +1 (50 mg/dl) Granül olu ş umuyla bulan ı kl ı k : +2 (200 mg/dl) Granül olu ş umu + topaklanma : +3 (500 mg/dl) Çökelme : +4 (1000 mg/dl veya üstü)Tan ı mlamalar < 4mg/m 2 /saat ? hafif proteinüri 4-40 mg/m 2 /saat ? orta proteinüri 40 mg/m 2 /saat ? a ğı r proteinüri Spot idrarda protein/kreatinin ? 0,2-1   ? hafif 1,1-10    ? orta ( > 3.5 ? nefrotik düzey ) > 10 ? a ğı r Proteinüri Saptanmas ı nda Yalanc ı (+) lik ve (-) lik   Dipstik Turbidimetrik yöntem YANLI Ş (-) SONUÇ     Dilüe idrar + + Nonalbumin protein (Hafif zincir) + - YANLI Ş (+) SONUÇ     Konsantre idrar + + Antiseptik varl ığı + - Alkali idrar + - Fenazopiridin + - Myoglobinüri+Hemoglobinüri - + Radyokontrast madde - + Sefalosporin, penisilin - + Sülfamid - + Tolmetin - +PROTE İ NÜR İ 1- İ ntermittan proteinüri 2- Devaml ı proteinüriİ NTERM İ TTAN PROTE İ NÜR İ * Benigndir. 24 saatte 1 gram ı a ş maz. Ödem (-) 1-Benign transient proteinüri -         Progresif böbrek hastal ığı -         Çocuk ve gençlerde görülür -         313 protein ürili hastada % 10 transient protein üri ( Renal arter vazokonstriksiyonu) 2-Fonksiyonel proteinüri -Renal hastal ı k yok -         Nedenleri:Ate ş li hastal ı k, yo ğ un egzersiz, so ğ uk, emosyonel stres, konjestif kalp yetmezli ğ i, sempatikomimetikler, konvülziyon -         Patogenez: *Plazma proteinlerinin filtrasyonunda artma * Renal perfüzyonda bozulma ?tübüler reabsorbsiyon bozulmas ı 3-Postural ve Ortostatik Proteinüri -         Benign, ancak periyodik kontrolü gerekir. -         Ayakta veya lordotik proteinüri -         Protein miktar ı normalin 10 kat ı olabilir -         Sabah idrar ı nda protein (-) veya azd ı r -         Patogenez: Ayakta renal venöz bas ı nçta veya lenfatik bas ı nçta artma.  PERS İ STAN PROTE İ NÜR İ Prerenal veya a ş ı r ı yüklenme ? Renal (glomer üler, t übüler veya ? mikst) Postrenal proteinüri ?Glomerüler Proteinüri Bazal membran veya epitelyal ayaks ı ? ç ı k ı nt ı larda anyonik yük kayb ı (selektif proteinüri) Glomerüllerde immün kompleks birikimi ? ?por say ı s ı ve büyüklü ğ ünde art ı ş (non- selektif proteinüri) Ana madde albumindir. ?Albumin 69000 Dalton ? 36 A ? çap ı nda, pH: 7-4 ? 200 ? (-) yük polianyon ? Sentez yeri karaci ğ er (10-15 gr/gün) ? Filtrattaki miktar ı 6-31mg/gün ? Nefrotik sendromda ?sentez 2 kat ?, tübüler ? katabolizma ?Selektivite Selektif: orta molekül a ğı rl ı kl ı proteinler ? (40000-90000 Dalton) idrarda (+) Nonselektif : orta ve a ğ ı r molekül a ğı rl ı kl ı ? proteinüri Selektivite: IgG klirensi/Albumin klirensi ? < 0.1 ? selektif > 0.2 ? nonselektif Glomerüler Proteinüri Nedenleri Primer böbrek hastal ı klar ı : MCNS, FSGS, ? MPGN, MGN, Mezanjiyal proliferasyon Sistemik hastal ı klar: Amiloidozis, Hodgkin- ? Nonhodgin lenfoma, PAN, HSP, SLE, DM Enfeksiyöz hastal ı klarHepatit A,B,C, ? subakut bakteriyel endokardit, malarya İ laç ve toksinler:Au, Li, Hg, Penisilamin ?Tübüler Proteinüri Nedenleri Konjenital anomaliler: Bartter sendromu, Fanconi sendr., RTA, ? renal kistik hastal ı klar, renal displazi , oküloserebrorenal distrofi Sistemik hastal ı klar: ? Herediter: Sistinozis, galaktozemi, glikojen depo ? hast.,oksalozis, Wilson hast. *Akkiz: Multipl myeloma , sarkoidozis, SLE ? Akut böbrek hastal ı klar ı :ABY, ATN, renal infarkt ? Enfeksiyon hasal ı klar ı . Interstisiyel nefrit ? İ laç ve toksinler: Penisilinler, sefalosporinler, Vit D, ? aminoglikozidler, analjeziler, siklosporinTübüler Proteinürideki Proteinler Enzimler:Amilaz, Lizozim, ribonükleaz, N asetil- ? beta D glukozaminidaz, alaninaminopeptidaz Polipeptid hormonlar: Kalsitonin, glukagon, ? somatotropin, insülin, prolaktin Poliklonal Ig fragmanlar ı ? Fibrin ve fibrin y ı k ı m ürünleri ? Retinol ba ğ lay ı c ı protein, Beta-2 mikroglobulin ?Mikst Proteinüri Nedenleri A ğı r metaller ? Kronik pyelonefrit ? Aminoglikozidler, sefalosporinler, D- ? penisilaminProteinüride Yakla ş ı m 1- Anlaml ı proteinüri olup olmad ığı n ı belirlemek 2- Proeinürinin ortostatik veya sabit olu ş unu saptamak 3- Proteinürinin izole ve asemptomatik olu ş unu veya böbrek hastal ığı n ı n di ğ er belirtileri ile birlikteli ğ ini aç ığ a ç ı karmakt ı r.NEFROT İ K SENDROM Proteinüri ? Hipoalbuminemi ? Ödem ? Hiperkolesterolemi ?Hİ STOPATOLOJ İ K SINIFLAMA I. Minimal de ğ i ş iklikli nefrotik sendrom II. Fokal glomerüloskleroz A. Fokal segmental glomerüloskleroz B. Fokal global glomerüloskleroz III. Diffüz mezan ş iyal proliferasyon A. Saf diffüz mezan ş iyal proliferasyon B. Sklerozan glomerülonefrit IV. Diffüz mezan ş iyokapiller glomerülonefrit A. Tip I subendotelyal depozit B. Tip II intramembranöz yo ğ un depolanma C. Tip III transmembranöz depolanma V. Diffüz membranöz glomerülonefrit VI. Kronik glomerülonefritNS ’ da Enfeksiyon Duyarl ı l ığı Nedenleri 1. Dü ş ük immünglobulin düzeyleri 2. Yayg ı n protein eksikli ğ i 3. Defektif opsonizasyon 4. Splenik disfonksiyon ve immünsupressif tedaviNEFROT İ K SENDROMDA ÖDEM F İ ZYOPATOLOJ İ S İ KLAS İ K MODEL ALTERNAT İ F MODEL Yo ğ un proteinüri Artm ı ş su ve tuz reabsorbsiyonu v v Hipoalbuminemi Artm ş plazma vol ü m ü v v Azalm ş plazma Artm ş hidrostatik bas n ç Onkotik bas nc + v Azalm ş onkotik bas n ç Artm ş interstisyel s v v v Artm ş interstisyel vol ü m Azalm ş plazma vol ü m ü v Artm ş renal su ve tuz reabsorbsiyonuNEFROT İ K SENDROMDA PROTE İ NLER ? globulin, ? 1 globulin, IgG, albumin azal ı r. ? ? 2 globulin, ? globin, fibrinojen, IgM artar. ?NEFROT İ K SENDROMDA L İ P İ D METABOL İ ZMASI Kolseterol, genellikle trigliseridler artar. ? VLDL, LDL artar. ? HDL normal veya artm ı ş t ı r. ? HDl kolesterol/LDL kolesterol azal ı r. ? Hiperlipidemi nedeni ? 1- Artm ı ş sentez: Albumin sentezi art ı ş ı na paraleldir. 2- Azalm ı ş y ı k ı m: Lipoprotein lipaz azal ı r.NEFROT İ K SENDROMDA B İ YOPS İ END İ KASYONLARI 3 aydan küçük bebekler. ? 3 ay-1,5 ya ş aras ı orta ve a ğı r hematürili bebekler. ? 10 ya ş ı ndan büyük postinfeksiyöz nefrit veya ilaç ? maruziyeti bulunmayanlar. 10 y ı ldan az süreli D. Mellituslu nefrotik sendromlular. ? Hematüri ve proteinürili olup annede hematüri öyküsü ? olan tüm ya ş gruplar ı . Henoch-Schönlein purpuras ı na ba ğ l ı olanlar. ? Nefritik ba ş lay ı p postenfeksiyöz nefrit dü ş ünülmeyen ? ilerleyici azotemili olgular. ANA, antiDNA+ olanlar, C3 dü ş üklü ğ ü 3 aydan fazla ? sürenler.NEFROT İ K SENDROMDA TEDAV İ I. D İ YET: - İ ş taha göre beslenme - Ödem varken tuz k ı s ı tlamas ı (uzat ı lmamal ı d ı r). Su k ı s ı tlamas ı yap ı lmaz. - Normal miktarda protein II. AKT İ V İ TE: - Genellikle k ı s ı tlanmaz III. D İ ÜRET İ K: - A ş ı r ı kullan ı m ı ndan kaç ı n ı lmal ı d ı r. - Tiyazidler, Spironolakton, Furosemid - 0,5-1 gr/kg Albumin ? 1-2 mg/kg Furosemid - Suya bat ı rma IV. ACE İ NH İ B İ TÖRLER İ V. STERO İ D V ı . S İ TOTOKS İ K İ LAÇLARNEFROT İ K SENDROMUN KOMPL İ KASYONLARI İ nfeksiyonlar: ? Primer peritonit ? Sellülit ? Septisemi ? Trombozis: ? Venöz + Embolizm ? Renal ven ? Arteriyel ? Hipovolemi: ? Dola ş ı m kollaps ı ? ABY ? Hiperlipidemi: ? Aterogenezde ? artma Hiperkoagülobilite ? Protein eksikli ğ i: ? Zay ı flama ? Geli ş me bozuklu ğ u ? Strialar ? Osteopeni ? Di ğ er: ? Fanconi sendromu ? Katarakt ? T3 dü ş üklü ğ ü ? Hipokalsemi ?SIK RELAPS GÖSTEREN VEYA STERO İ DE BA Ğ IMLI SENDROMDA UYGULANAN TEDAV İ PLANI İ LAÇ DOZ VER İ L İ Ş Ş EKL İ SÜRE Endoxan 2 mg/kg/gün p.o. tek doz 12 hafta Prenizolon 10 mg/gün p.o. tek doz 12 hafta Adölesan ya ş grubunda tedavi süresi 8 haftad ı r.PROTE İ NÜR İ Eri ş kinde 3,5 gr/gün, çocukta 40 mg/m 2 /saat ? Spot idrarda protein/kreatinin (mg/dl) ? > 0,2 ise anormal > 1 ise NS ş üphesi > 2,5 ise NS için tan ı sal (intermittan proteinüri hariç) MCNS da selektiftir. ? IgG (idrar/plazma)/Transferrin ( İ drar/plazma) < 0,2 ise selektiftir. Mekanizma: ? 1- Kapiller duvarda polianyon yük kayb ı 2- Kapiller duvar porlar ı nda de ğ i ş iklik 3- Kapiller ak ı mda hemodinamik de ğ i ş ikliklerNEFROT İ K SENDROMDA KL İ N İ K BULGULAR Ödem ? Diyare ? Hepatomegali ? Abdominal a ğ r ı ? İ ş tah bozukluklar ı ? Asite ba ğ l ı : Umblikal herni, kar ı n venlerinde geni ş leme, ? rekatal prolapsus Respiratuvar distres ? Psikososyal problemler ?F İ ZYOLOJ İ K DURUMLARDA VE NEFROT İ K SENDROMDA ALBUM İ N METABOL İ ZMASI > 3,5 gr/gün < 30 mg/gün İ drar at ı l ı m ı 5 gr/gün 1-2 gr/gün Tübüler katabolizma 10 gr/gün 1-2 gr/gün Glomerüler filtrasyon 3-6 gr/gün 10-12 gr/gün Ekstrarenal katabolizma 16-24 gr 12 gr Hepatik sentez 2 gr/dl 4 gr/dl Plazma konsantrasyonu 75 gr 150 gr İ ntravasküler havuz NS F İ ZYOLOJ İ KPROGNOZ 1- Steroide yan ı tl ı larda, s ı k relaps veya steroid ba ğı ml ı l ığı olsa da çok iyidir. 2- Bir seride MCNS ’ da %71, FSGS ’ da %24, MGN ’ da %43, MCNS ’ de %7,5 remisyon bildirilmi ş ti (R. Habib)TERM İ NOLOJ İ (Steroid ile tedavi edilen hastalarda) Ba ş lang ı ç yan ı tl ı : 8 haftal ı k tedaviye yan ı t veren ? hastalar. Relaspss ı z. ? S ı k relapsl ı : 6 ayda 2 veya daha fazla ralaps görülenler. ? Steroid ba ğı ml ı : Ba ş lang ı çta steroide yan ı t varken, ? tedavi s ı rasu- ı nda veya kesildikten sonra 2 hafta içinde ralaps görülenler. İ kincil yan ı ts ı z: Steroide yan ı t al ı nm ı ş ken relapsta yan ı t ? al ı namayanlar. Ba ş lang ı ç yan ı ts ı z: 8 haftal ı k ilk tedaviye yan ı t ? alonamayanlar.NEFROT İ K SENDROM TAR İ HÇES İ Hipokrat: Albuminüride köpüklü idrar ? D. Catugno (1770): Proteinüri ? Ödem ? M. Muhler (1905): Nefroz ? Munk (1913): Lipoid nefroz ? 1950: Steroid kullan ı m ı , biyopsi ? 1960 (ISKDC): Konvansiyonel tedavi programlar ı . ?EP İ DEM İ YOLOJ İ Prevelans: 2/100.000 (16 ya ş alt ı ) ? Kümülatif prevelans: 16/100.000 ? Erkek/K ı z: 2/1 ? 2/3 olgu 5 ya ş ı ndan önce ?NEFROT İ K SENDROMUN KL İ N İ K SINIFLANDIRMASI Priemer NS ? Steroide yan ı tl ı ? Steroide yan ı ts ı z ? Sekonder NS ? Heredofamilyal hastal ı klar(Kong. NS, Alport sendr, ? Diabetik nefropati, Orak hücre hast.) Vaskülitler (HSP, SLE, Wegener gr., Goodpasture ? send.) Postinfeksiyöz hastal ı klar (Poststreptokokal, Kuartan ? s ı tma, Hepatit B, HIV, Ş ant nefriti, Subakut bakteriyel endokardit) İ laçlar, a ğı r metaller (NSAID, antiepileptikler, alt ı n) ?NS ’ UN KL İ N İ K SINIFLANDIRMASI-2 Amniyon s ı v ı s ı nda ?-Fetoprotein ? Ailede hematüri Mikrohematüri Hb elektroforezi İ lk 3 ayda ödem, büyük plasenta Rutin incelemede hematüri, sensoorinöral i ş itme kayb ı 10 y ı l a ş an diabet öyküsü Diabetik retinopati, Hemtüri SEKONDER NS * Heredofamilyal hst - Konjenital NS - Alport sendromu - Diabetik nefropati - Orak hücre hast Hematüri az veya yok Belirgin hematüri, bazen C3, C4, CH50 v Sinsi ba ş layan ödem Sinsi ba ş layan ödem; Hiprtansiyon PR İ MER NS * Steroide yan ı tl ı * Steroide yan ı ts ı z LABORATUVAR KL İ N İ K BULGULAR KL İ N İ K TANINS ’ UN KL İ N İ K SINIFLANDIRMASI-3 İ laç al ı m ı * İ laçlar, a ğı r metaller, NSAI, antiepileptik, alt ı n C3 v Yaymada parazit HBsAg 9 HIV Kan k ü lt ü r ü Kan k ü lt ü r ü Periorbital ödem, TA ?, hematüri Kazan ı lm ı ş immün yetmezlik, ödem Ate ş Ate ş * Postinfeksiyöz hast. - Poststreptokokal - Kuartan s ı tma - Hepatiti B virusu - HIV - Ş ant nefriti - Subakut bakteriyel endokardit Proteinüri ve hematüri ANA ve AntiDNA + A ğı r hematüri, ANCA + AntiGBM antikor + Tipik döküntü, kar ı n a ğ r ı s ı , gross hematüri Döküntü, artrit, gross hematüri Öksürük, hemoptizi Hemoptizi SEKONDER NS * Vaskülitleri - HSP - SLE -Wegener gr. - Goodpasture send. LABORATUVAR KL İ N İ K BULGULAR KL İ N İ K TANIÇocuk ve Eri ş kin Hastalarda Nefrotik Sendrom Nedenleri ve Relatif S ı kl ı klar ı RELAT İ F SIKLIK (%) ÇOCUK ER İ Ş K İ N PR İ MER NEFROT İ K SENDROM 79 24 Minimal lezyon MLNS + IgM depolanmas ı Mezangial hipersellülarite Fokal segmental glomerüloskleroz GLOMERÜLER PATOLOJ İ GÖSTEREN İ D İ OPAT İ K NEFROT İ K SENDROM 13 52 Membranöz (MGN) Membranoproliferatif (MPGN) Proliferatif Di ğ erleri (Kr. GN, vs) SEKONDER GLOMERÜLOPAT İ 7 24 SLE DM Amiloidozis Di ğ erleri (Vaskülit, HSP, IgA nefropatisi, PSGN, kr enf, ilaçlara ba ğ l ı ) D İĞ ER HASTALIKLAR 1 1 Kongenital Diffüz mezangial skleroz Di ğ erleriNEFROT İ K SENDROMDA HEMOSTAT İ K FAKTÖRLER + + + Trombositoz Adhesivite art ı ş ı Agregasyon art ı ş ı TROMBOS İ TLER + + + + Azalma: Plasminogen Artma: Antiplasminler ?-2 makroglobin ?-2 antiplazmin Azalma: Antiplasminler ?-1 ve ?-2 antitripsin F İ BR İ NOL İ T İ K S İ STEM + + Azalma: Antitrombin III Artma: ?-2 makroglobin KOAGÜLASYON İ NH. + + Artma F İ BR İ NOJEN + Artma: V, VIII KOFAKTÖRLER + + Azalma: II, IX, XII Artma: VII, X Z İ MOGENLER KANAMA E Ğİ L İ M İ PIHTILA Ş MA E Ğİ L İ M İ ANOMAL İ KOAGÜLASYON FAKTÖRÜ