4 - Tıbbi Patoloji Radyasyon Patolojisi RADYASYON PATOLOJ İ S İ Dr. Tahir E. PATIRO Ğ LU2 Radyasyon dalga veya h zl partik ü l şeklinde • dola ş an elektromagnetik enerjidir. Radyasyonun yakla ş k %80’i kozmik radyasyon, ultraviyole ş ğ , nat ü rel radyoizotop, ö zellikle radon gaz gibi do ğ al kaynaklardan gelir. Kalan %20 t p ve di ş hekimli ğ inde kullan lan • ü r ü nler, baz t ü ketici ü r ü nlerinin radyo dalga veya mikrodalgalar ve n ü kleer enerji santrallar ndan kaynaklan r.3 Radyoizotoplar n par ç alanmas genellikle • yar lanma ö mr ü ile de ğ erlendirilir ve saniyeler ve as rlar aras nda de ğ i şir. Uzun yar lanma ö m ü rl ü radyoizotoplar n internal birikimi, devaml sal mdan dolay , ö zellikle tehlikelidir. Partik ü ll ü radyasyon ç kan partik ü l cinsine g ö re • s n fland r l r: alfa partik ü l ü , beta partik ü l ü , elektron, proton, n ö tron, meson ve deuteron.4 İ yonizan radyasyon dozu de ğ i şik birimlerle • ö l çü l ü r: R ö ntgen – Rad – Gray – Rem – Sievert –5 Radyoaktif materyelin fiziki ö zellikleri ve doza ek • olarak, iyonizan radyasyonun biyolojik etkisi bir ç ok fakt ö re ba ğ l d r: Doz oran : tek doz, h ü cresel onar m i ç in izin veren – b ö l ü nm üş veya fraksiyone dozdan daha ç ok etki yapar. İ yonizan radyasyonun en ö nemli subsell ü ler hedefi, – h zl b ö l ü nen h ü crelerin durgun h ü crelerden daha radyosensitif olmas nedeniyle DNA’d r. 6 H ü cre siklusunun G2 ve mitotik faz ndaki h ü creler – iyonizan radyasyona daha duyarl d r. De ğ i şik h ü cre tiplerinin adaptif ve onar m cevab – farkl d r. X- ş n ve gama ş n na ba ğ l h ü cre hasar – hiperbarik oksijenle şiddetlenir. Halojenli primidin ile t ü m ö r h ü crelerinin – radyosensitivitesi art r labilir. Serbest radikal toplay c lar ve antioksidanlar – radyasyon hasar na kar ş koruyucudur. 7 Erken (Akut) Etkiler Radyasyon etkisi genellikle erken ve ge ç etki • şeklinde ikiye ayr l r Erken etkiler radyasyonun g ü nleri veya haftalar • i ç inde, h zl d ö n üşü m olan dokularda ç ok say da h ü cre ö l ü m ü ne ba ğ l d r Ba şlang ç zaman mat ü r fonksiyonel h ü crelerin • hayat s ü resi ile ili şkilidir8 Ge ç Etkiler Ge ç etkiler - erken etkilerden daha sensitiftir • Ge ç etkiler aylar-y llar kadar gecikebilir • Bilhassa yava ş prolifere olan dokularda g ö r ü l ü r • Akci ğ er – B ö brek – Kalp – Santral sinir sistemi –9 Ge ç Etkiler Etkiler vask ü ler hasar ve parankim h ü cre kayb • kombinasyonuna ba ğ l d r Fraksiyone dozlar, k ö k h ü creleri restorasyon i ç in • gerekli olan kritik say alt na indirirse, erken reaksiyon kronik hasar şeklinde kal c olabilir: Bu durum “ ge ç sonu ç etkisi ” olarak bilinir – Ge ç etki, kal c erken etkilerin sonucudur –10 Erken ve Ge ç Etkiler Aras ndaki Ay r m Akut (erken) hasar • K ö k h ü cre h zl proliferasyonundan dolay h zla onar l r – Reversibl olabilir – Ge ç etki • İ lerleyebilir – Asla tamamen d ü zelemez –11 Dokular n Radyasyon Patolojisi Radyasyona doku cevab üç fakt ö re ba ğ l d r: • Bireysel h ü crelerin duyarl l ğ – Bir b ü t ü n olarak doku kineti ğ i – Dokuda h ü crelerin organize olu ş yolu – Bu fakt ö rler farkl dokularda radyasyon cevab • karakteristiklerini g ö sterecek şekilde kombine olur12 Dokular n Radyasyon Patolojisi Daha az diferansiye, daha fazla proliferatif • kapasite ve daha h zl b ö l ü nen h ü crelerin daha radyosensitif oldu ğ u ortaya konmu ştur ( “ Bergoni é - Tribondeau ” Kanunu) Casarett S n fland rmas • Michalowski S n fland rmas •13 Casarett S n flamas H ü cre ö l ü m ü histolojik g ö zlemine dayal h ü cre • radiosensitivitesi i ç in ö nerilen s n fland rmad r: Parankimal h ü creler d ö rt major kategoriye b ö l ü n ü r: I- – IV Destekleyici yap lar ( ö rn., ba ğ doku ve k üçü k kan – damar endotel h ü cresi) grup II ve III aras nda orta yerde kabul edilir İ stisnalar vard r - k üçü k lenfositler (asla b ö l ü nmez, – fakat ç ok d üşü k doz verildikten sonra erkenden kanda kaybolur)14 Casarett S n flamas Hücre Tipi Özellikleri Örnekler Duyarllk I Vejetatif intermitotik hücre Düzenli bölünür, diferansiyasyon yoktur Eritroblast, intestinal kript hücresi Yüksek II Diferansiye intermitotik hücre Düzenli bölünür, bölünmeler arasnda diferansiyasyon vardr Epidermis germinal hücresi, myelosit   Bağ doku hücresi III Geri postmitotik hücre Düzenli bölünmez, değişik derecede diferansiyedir Karaciğer   IV Sabit postmitotik hücre Bölünmez, çok diferansiyedir Sinir hücresi, kas hücresi Düşük 15 Vejetatif İ ntermitotik H ü cre İ ndiferansiye, h zl b ö l ü nen h ü creler genellikle • k sa hayat siklusuna sahiptir. Ö rnek; eritroblast, intestinal kript h ü cresi ve deri bazal h ü cresi. Hayat boyu yeniden ç o ğ al r •16 Diferansiye İ ntermitotik H ü cre De ğ i ş ik diferansiyasyon derecesinde aktif mitotik • h ü credir. Spermatogonium klasik ö rnektir. Ö nemli ü reme yetene ğ i vard r, ancak diferansiye • h ü cre ç izgisinde mat ü r hale gelince veya b ö l ü nme bitince duracakt r.17 Multipotansiyel Ba ğ Doku H ü cresi H ü creler d ü zensiz aral klarla, s kl kla ihtiya ç • durumunda ç o ğ al r. Nisbeten uzun hayat siklusu vard r. Major ö rnek fibroblastt r. •18 Geri Postmitotik H ü cre Normalde b ö l ü nmez, ancak kaybolan h ü cre • pop ü lasyonuna cevap olarak b ö l ü nebilir Genellikle uzun ya şayan h ü crelerdir • Mat ü r karaci ğ er h ü cresi, pulmoner h ü cre ve • b ö brek h ü cresi bu h ü cre tipinin ö rnekleridir.Sabit Postmitotik H ü cre Bu h ü creler b ö l ü nmez ve b ö l ü nemez • Bunlar, yap ve fonksiyon olarak, hayli • diferansiye ve hayli ö zelle şmi ş h ü crelerdir Ç ok uzun ya şar • Ö rnekler; n ö ron, kas h ü cresi ve eritrosit • 1920 Radyasyon Sensitivitesi Vejetatif intermitotik h ü creler radyasyona en • duyarl iken, sabit postmitotik h ü creler en diren ç lidir. Di ğ erleri ara duyarl l ğ a sahiptir21 Michalowski S n flamas Daha modern s n flama tipidir ve esas olarak • di ğ er yolla ayn şeyleri s ö yler. Dokular hiyerar şik (H) veya fleksib l (F) • modeldedir Dokudaki h ü creler üç farkl kategoride toplan r: • K ö k h ü cre – devaml b ö l ü n ü r ve yeni k ö k h ü cre ile – mat ü r fonksiyonel h ü cre do ğ uracak h ü crelere ayr l r K ö k h ü creden kaynaklanan mat ü r h ü cre progressif – b ö l ü nme ile son evre mat ü r h ü creye diferansiye olur Mat ü r eri şkin fonksiyonel h ü cre b ö l ü nmez. –22 Michalowski S n flamas (H-tipi) K ö k h ü creden mat ü r h ü creye ilerleyen pek ç ok • h ü cre t ü r ü bu yolda reversibl olmayan ad mlar atar. Bu h ü cre ç izgisi hiyerar şik (H-tip) topluluk ad n al r Kemik ili ğ i, intestinal epitel, epidermis bu • gruptad r. 23 Michalowski S n flamas (F-tipi) Belirli şartlarda b ö l ü n ü p, di ğ er bir eri şkin h ü creyi • yapan h ü cre tipidir. Bu h ü creler fleksibl doku (F- tipi topluluk) ad n al r. Ö rnek; karaci ğ er parankim h ü cresi, tiroid h ü cresi, • pn ö mosit.24 B ü y ü me Fakt ö rleri Radyasyon normal dokuda h ü cre ö l ü m ü şeklinde • hasar yapar Fakat, mitotik ve apoptotik ö l ü me ek olarak, • radyasyon doku hasar na sekonder sell ü ler fonksiyon de ğ i ş iklikleri de yapar: H ü cre-h ü cre ileti şiminde de ğ i şme – İ ltihabi cevap – Kalan normal dokuda kompansatris doku hipertrofisi – Doku onar m olay –25 B ü y ü me Fakt ö rleri Zamanla sitokinlerde de ğ i şiklikler bulunur ve • radyasyon fibrozisi k smen geri d ö nebilir. Uygulamadan sonra hastaya verilerek radyasyon • hasar n n ilerlemesinden koruyan veya azaltan veya radyasyon hasar semptomlar n azaltan de ğ i ş ik ajanlar ü zerinde ç al ş lmaktad r. Zamanla sitokindeki de ğ i şikliklerle fibrozis etkisi • k smen geri d ö nebilir.26 Radyasyon Hasar n n H ü cresel Mekanizmalar İ yonizan radyasyonun akut etkileri y ü ksek dozda • (>10 Gy) nekrozdan orta dozda (1-2 Gy) prolifere h ü creyi ö ld ü rmeye kadar de ğ i şir ve <0.5 Gy dozlarda histopatolojik etki yoktur. Daha d üşü k dozlardaki subsell ü ler hasar primer • olarak DNA’y hedefler; buna ra ğ men h ü crelerin ç o ğ u d üşü k doz iyonizan radyasyona adaptif ve reparatif cevap g ö sterir. H ü cre yayg n DNA hasar g ö sterirse veya hasar • onaramazsa, apoptoza gider. 27 Radyasyon Hasar n n H ü cresel Mekanizmalar İ yonizan radyasyon bir grup DNA lezyonu yapar. Bu • hasar direkt olarak partik ü l radyasyonu, X- ş n veya gama ş n ile veya oksijenle ili şkili serbest radikal veya peroksidize lipidlerden kaynaklanan sol ü bl ü r ü nler ile indirekt olarak geli şebilir. D üşü k dozdaki iyonizan radyasyon (<0.5 Gy) baz • hedef h ü cre toplulu ğ unda gen ekspresyonu yapabilir. DNA hasar n n kendisi DNA onar m , h ü cre siklus • arresti ve apoptozu ilgilendiren de ğ i şik genlerin sal m n uyar r. 28 Radyasyon Hasar n n H ü cresel Mekanizmalar Ya şayan h ü creler radyasyon hasar n n geciken • etkilerini g ö sterebilir: mutasyon, kromozom aberasyonu, genetik instabilite. Ö zellikle vask ü ler endotel h ü cresinin akut h ü cre • ö l ü m ü , radyasyon uygulamas ndan aylar ve hatta seneler sonra geciken organ disfonksiyonuna neden olabilir. Genel olarak bu geciken hasar parankim h ü cre atrofisi, vask ü ler hasara ba ğ l iskemi ve fibrozis kombinasyonuna ba ğ l d r. 29 Fibrozis Genellikle kanser tedavisinde kullan lan dozlarda • iyonizan radyasyonun ö nemli geciken komplikasyonu normal parankim dokusunun fibrozisle replasman , skar ve fonksiyon kayb d r. Fibrotik de ğ i şiklikler vask ü ler hasara ba ğ l • iskemik etkilenme, parankim h ü cre ö l ü m ü veya stem h ü cre silinmesine sekonder olabilir. Radyasyona ba ğ l fibrozisin santralinde fibroblast • aktivasyonu ve kollajen birikimini ilgilendiren sitokin ve geli şim fakt ö r ü yan nda kemokin ve iltihabi h ü cre etkilenmesi de vard r.30 Karsinogenezis Mesleki veya kaza ile iyonizan radyasyona maruz • kalma, deri kanseri, l ö semi, osteojenik sarkom ve akci ğ er kanseri gibi de ğ i şik kanser tiplerinin s kl ğ n art r r. Bu kanserlerin g ö r ü lmesinden ö nce, genellikle 10-20 senelik latent peryod vard r. Hiro şima ve Nagazaki’de atomik patlamada • ya şayanlarda, KLL hari ç , b ü t ü n l ö semi tipleri artm şt r. Radyasyon uygulanan ç ocuklarda meme ve tiroid • kanserleri yan nda gastrointestinal ve ü riner kanal kanserlerinde s kl k art m vard r. Ç ernobil kazas ndan sonra (1986), 1990’larda • ç ocuklarda tiroid kanseri s kl ğ nda art m g ö r ü ld ü . 31 Radyasyon Tedavisinin Etkileri Malign neoplazm i ç in eksternal radyasyon 40-70 • Gy (4000-7000 rad) fraksiyone dozlarda ve biti şik normal dokular korunarak verilir. Ö zellikle g ö ğ ü s veya kar na radyasyon • verildi ğ inde, akut radyasyon hasar ve n ö trofil ve platelet depresyonu yapabilir. Akut radyasyon tedavisi t ü m ö r k ü tlesini k üçü lt ü r • ve a ğ r ile biti şik dokulara bask semptomlar n giderir. 32 B ü y ü me ve Geli ş me Ü zerine Etkileri Geli ş en fetus ve k üçü k ç ocuk iyonizan • radyasyonla b ü y ü me ve geli şme anomalilerine ç ok duyarl d r. D ö rt hassas a şama tan mlanm şt r: İ mplantasyon ö ncesi embriyo . İ mplantasyondan – ö nce annenin radyasyonu embriyo i ç in letal olabilir. Kritik organogenezis evreleri . İ mplantasyon – zaman ndan gebeli ğ in 9. haftas na kadar, annenin diagnostik ama ç la bile radyasyon almas bir grup konjenital malformasyona neden olacakt r. 33 Fetal d ö nem . Gebeli ğ in 9. haftas ndan do ğ uma – kadar, maternal radyasyon santral sinir sistemi ve ü reme sisteminde fonksiyonel anomalilere neden olabilir. İ nutero radyasyon alan yenido ğ anlarda ç ocukluk l ö semisi ve beyin t ü m ö r ü geli şim s kl ğ artar. Postnatal d ö nem . Radyasyon alan infant ve k üçü k – ç ocuklarda kemik geli şimi ve olgunla şmas gecikebilir. Santral sinir sistemi, g ö z ve di ş geli şimi bozulabilir. B ü y ü me ve Geli ş me Ü zerine EtkileriHemopoetik (kan ve lenf) Kritik h ü creler ilik blast h ü cresi ve dola şan k üçü k • lenfositlerdir. Dola ş mayan lenfositler ve di ğ er dola şan beyaz • h ü creler olduk ç a radyorezistand r. Eritrositler memeli v ü cudunda radyasyon • hasar na en rezistan h ü credir. 3435 Hemopoetik (kan ve lenf) Kemik ili ğ inin ç o ğ unlu ğ unun radyasyonu sonras • dola ş an h ü crelerde ciddi azalma olur: Plateletler 2-4 g ü n – L ö kositler 5-10 g ü n – Eritrositler 3-4 hafta – Olay, bu h ü crelerin k ö k h ü cresinin radyasyonuna • ba ğ l d r.Hemopoetik (kan ve lenf) Kanser tedavisi i ç in kemik ili ğ i naklinden ö nce, • ili ğ i sterilize etmek ü zere y ü ksek doz radyasyon uygulanabilir T ü m ili ğ e 8 gray’den daha ç ok radyasyon dozu • ilik ö l ü m ü ne yol a ç ar ve ba şar l bir ilik nakli yap lmad k ç a hasta ö l ü r. 36Deri 6-8 gray alt nda reaksiyon azd r veya yoktur • 10 gray ve ü zerinde erken d ö nemde eritem ve • ge ç etkiler g ö r ü l ü r Erken etkiler • Eritem – Kuru deskuamasyon – Ya ş deskuamasyon – Nekroz – 3738 Deri Ge ç etkiler dozla artar • Olduk ç a y ü ksek dozlardan sonra • d ü zelme olur, fakat ge ç etkiler g ö r ü lebilir: Deride incelme – Pigmentasyon veya – depigmentasyon K l kayb veya incelmesi – Subk ü tan ya ğ dokusu kayb veya – incelmesi Seneler sonra kanser geli şimi –39 Sindirim Sistemi Ki şisel sensitivite bazal mukoza tabakas ndaki • k ö k h ü crelerin say ve reprod ü ktif aktivitesiyle uyumludur A ğ z ve ö zofagus nisbeten rezistand r – Mide daha sensitiftir ve daha ç ok sekretor h ü cre i ç erir – İ nce barsak, olduk ç a aktif oldu ğ undan, ç ok sensitiftir – Kolon ve rektum ö zofagusa benzer. –40 Sindirim Sistemi Erken etkiler mukozada say azalmas yapar • Ç ok y ü ksek dozlarda kanama ve nekroz – Klinikte a ğ r ve muhtemel ü lser – Sekretor h ü cre kayb – Radyasyon sonras gastrit, enterit, kolit ve proktit • geli şebilir ve epitelyal mukozan n d ö k ü lmesi, infeksiyona duyarl l k, elektrolit ve s v kayb ile birliktedir.41 Testis Eri şkin sperm sabit postmitotik h ü credir - rezistan • Fakat kromozom hasar fetusa ge ç ebilir. Mutasyon olabilir. – Germinal h ü creler ç ok hassast r: – 2.5 gray testiste ge ç ici sterilite yapar • 5-6 gray testiste kal c sterilite yapar • Di ğ er sekretor ve hormonal h ü creler geri postmitotik • ve sabit postmitotik h ü cre oldu ğ undan, daha rezistand r Hormonal aktivite kalabilir –42 Over Radyasyon tedavisi major sterilite nedenidir • Akut radyasyon sonras over follik ü lleri dejenere • olur; genellikle fibr ö z stroma i ç inde birka ç primordial oosit ve follik ü l epiteli intakt kal r. Radyasyon tedavisi hormonal fonksiyonu da • tehdit eder.43 Over Oositler spermatogonium gibi b ö l ü nmez • Kendileri nisbeten radyorezistand r – Kromozom hasar olur ve fertilizasyondan sonra – belirgin olabilir Over hassasiyeti oositi destekleyen follik ü ler • h ü crelerin durumuna ba ğ l d r Follik ü l geli şimi s ras nda bu h ü crelerde belirgin – sell ü ler geli şim aktivitesi vard r İ naktif follik ü l h ü creleri daha az sensitiftir –44 G ö z Lens iyonizan radyasyona duyarl d r ve katarakt • yapar; retinal ve siliar arterler hasarlanabilir. Diagnostik X-ray’den katarakt olu şumu i ç in • mesleki tehdit vard r Ö zellikle floroskopi s ras nda g ö z kalkan – kullan lmal d r45 Vask ü ler Sistem Endotel hedef h ü credir. Endotel h ü cre hasar • tromboz ve muhtemelen kanamaya yol a ç ar. Kapillerler tromboze, oblitere veya ektatik olabilir. Damar duvar ndaki di ğ er h ü creler olduk ç a • rezistand r Ancak endotel h ü cresi ö l ü m ü ne yol a ç an ba şlang ç • iltihabi reaksiyondan sonra radyasyon sahas ndaki kan damarlar subintimal fibrozis, kas duvar nda fibrozis, internal elastik lamina dejenerasyonu ve ciddi l ü men daralmas g ö sterebilir. Hasarl damarlar n besledi ğ i organlar iskemik • de ğ i ş iklik, atrofi ve fibrozis g ö sterebilir. 46 Kalp Kalp rezistan kabul edilir • Ge ç etkileri seneler sonra g ö r ü lebilir – Akut veya fibrozan perikardit en s kt r – Y ü ksek dozda myokardiyal fibrozis g ö r ü l ü r – Daha az olarak kapiller ve koroner • arterlerdeki radyasyona ba ğ l hasar myokard iskemisi ve fibrozis yapabilir. 47 Mat ü r kemik dokusu sabit postmitotik h ü credir ve • radyorezistand r. Y ü ksek dozlarda osteonekroz olabilir. B ü y ü me pla ğ , ö zellikle iki ya ş alt nda, ö nemli bir • hedeftir, a ç k b ü y ü me pla ğ olan gen ç ki şide kal c geli şim duraklamas ve deformiteye neden olur. Eri şkinde osteonekroz ve k r k yapabilir. • Kemik ve K k rdak 48 B ö brek ve Mesane B ö brek radyasyon hasar na orta derecede • duyarl d r. Peritubuler fibrozis, vask ü ler hasar ve glomer ü l • hyalinizasyonu geli şir ve hipertansiyon ile atrofiye yol a ç ar. Mesane radyasyon hasar na duyarl d r ve akut • epitel nekrozunu submukozal fibrozis, kanama ve ü lser takip eder. 49 Akci ğ er Akci ğ erler radyasyon hasar na ç ok duyarl d r ve • akut akci ğ er hasar veya geciken radyasyon pn ö monisi yapar. Geciken hasar dispne, kronik ö ks ü r ü k ve azalan • akci ğ er fonksiyonu yapar. Bu durum intraalveolar ve interstisyel fibrozise ba ğ l d r. İ nternal ve eksternal radyasyon akci ğ er kanseri • s kl ğ n art r r.50 Santral Sinir Sistemi SSS eri şkinde olduk ç a radyorezistan kabul edilir • Geli şimin devam etti ğ i 12 ya ş ö ncesinde tam beyin – dozu, geli şimi yava şlatabilir bu nedenle ç o ç uklarda genellikle radyoterapiden ka ç n lmal d r Beyinde fokal nekroz ve beyaz cevherde • demyelinizasyon olabilir. Spinal kord radyasyonu k üçü k kan damar • hasar na ba ğ l nekroz, demyelinizasyon ve parapleji yapar. Bu olay transvers myelit ad n al r. 51 Meme Adolesan d ö neminde • tan sal dozda iyonizan radyasyon, 15-20 sene sonra meme kanseri s kl ğ n art r r. Meme kanseri i ç in • radyoterapi a ş r epitel h ü cre pleomorfizmi ile birlikte olan dens, fibrotik reaksiyon yapar.