Enfeksiyon Sepsis Sendromu Sepsis Sendromu Prof.Dr.Fehmi Tabak Cerrahpa ş a T p Fak ü ltesi Enfeksiyon Hastal klar Anabilim DalBakteri say ı s ı İ mmun sistemBakteri say ı s ı İ mmun sistemTANIMLAMALAR American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine 1992 Sistemik İ nflamatuvar Yan t Sendromu 2 veya daha fazlas Ate ş > 38°C veya < 36°C • Kalp h z > 90 / dk. • Solunum h z > 20 / dk.veya P CO 2 <32 mmHg • L ö kosit say s > 12.000/mm 3 , < 4000/mm 3 veya • ç omak > %10S İ YS Enfeksiyon Ç o ğ ul travma Hemorajik ş ok Pankreatit İ skemiSEPS İ S S İ YS + Klinik veya Mikrobiyolojik olarak d ö k ü mante enfeksiyon C İ DD İ SEPS İ S Organ disfonksiyonu, Hipoperf ü zyon anormaliteleri veya Hipotansiyon ile birlikte olan sepsis. Laktik asidoz Olig ü ri Bilin ç de ğ i ş iklikleri ARDS, D İ K, RY SKB < 90 mm Hg Ba ş lang ç SKB’nda >40 mmHg d üş meSEPT İ K Ş OK Yeterli s v ya kar ş n (>500 ml) sepsise ba ğ l hipotansiyon (> 1 saat) + Hipoperf ü zyon anormaliteleriMortalite %10 %90 • Etkin fakt ö rler • Altta yatan hastal k – Etken mikroorganizma – Enfeksiyona kona ğ n immun – yan t Ak lc antimikrobiyal plan – Tan da septik ş ok varl ğ –Epidemiyoloji Her ge ç en g ü n daha fazla kar ş la ş lmakta • ~150.000 / y l • Mortalite : ~%35 • En s k ö l ü me yol a ç an 13. hastal k (US) • Olgular n yar s ndan GN ç omaklar sorumlu • GN bakteremilerin %50-60’ , GP bakteremilerin • ve fungemilerin %5-10’ undan septik ş ok geli ş ir.Risk fakt ö rleri Ba ğ ş kl k sistemi bask lanm ş konaklar • İ nvazif giri ş imler • Protez • Ya ş am deste ğ i sa ğ layan teknolojideki ilerlemeler • Antibiyotik diren ç li bakterilerdeki art ş • Ya ş am n u ç lar ndaki hasta say s nda art ş •Etyoloji Her bakteri sepsise yol a ç abilir. E.coli (En s k) • Klebsiella • Enterobacter • Proteus • P.aeruginosa (Mortalitesi en y ü ksek bakteri) •Etyoloji Bacteroides fragilis • (anaerobik sepsislerin en s k nedeni) S.aureus (Toksik ş ok sendromu) • S.pneumoniae • Pediatrik sepsis (E.coli, S.agalactia) • Vir ü s, mantar, protozoon (nadir) • Ciddi sepsis ve septik ş okta etkenler G N B 4 2 % D i ğ e r 5 % M a n t a r 5 % M i k s t 1 4 % G P B 3 4 % Bochud P-Y, Intensive care Med, 2001 1988-98 y llar , 8988 hasta Ciddi sepsis ve septik ş okta etkenler G N B 5 7 % M a n t a r 1 1 % M i k s t 8 % G P B 2 4 % Kurt C, Cerrahpa ş a Enfeksiyon Hastal klar ABD Verileri, 2004 2004, 65 hasta-77 atakBAKTEREM İ ETKENLER İ NDE TAR İ HSEL DE Ğİ Ş İ M Streptokoklar 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 Stafilokoklar Gram-negatif ç omaklar KNS MRSA Enterokok Candida Enfeksiyon yerleri K a n 2 0 % A k c i ğ e r 3 6 % K a r n 1 9 % Ü r i n e r s i s t e m 1 3 % D e r i / Y D 7 % D i ğ e r 5 % Bochud P-Y, Intensive care Med, 2001Sepsis Oda ğ 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 Ü r i n e r S o l u n u m G İ S % 46 % 24 % 4 Friedman ND, et al. Ann Intern Med 2002;137:791-797.Enfeksiyon yerleri-Toplumdan edinilmi ş Ü r i n e r s i s t e m 3 6 % A k c i ğ e r 2 2 % K a r n 1 0 % D e r i / Y D 1 0 % D i ğ e r 2 2 % Kurt C, Cerrahpa ş a Enfeksiyon Hastal klar ABD Verileri, 2004Enfeksiyon yerleri-Hastaneden edinilmi ş K a r n 3 9 % K a t e t e r 2 2 % A k c i ğ e r 1 7 % Ü r i n e r s i s t e m 1 1 % D i ğ e r 1 1 % Kurt C, Tez ç al ş mas , 2004 ALTTA YATAN HASTALIK VE ETKEN İ L İ Ş K İ S İ Splenektomi • S.pneumoniae H.influenzae N.meningitidis Siroz • Gram-negatif enterik basiller Kaps ü ll ü bakteriler Vibrio sp. Yersinia sp. Salmonella sp. Alkolizm • Klebsiella spp. S.pneumoniae DM • P. aeruginosa Mucor spp. Steroid kullan m • M.tuberculosis Mantarlar HSV N ö tropeni • P.aeruginosa Enterik gram negatif basiller Staphylococcus spp. Candida spp. Aspergillus spp. T h ü cre bozuklu ğu • Listeria spp. Salmonella spp. Mycobacteria spp. HV grubu ( HSV,VZV,CMV) ALTTA YATAN HASTALIK VE ETKEN İ L İ Ş K İ S İPatogenez Sepsise bakterilere ait de ğ i ş ik maddeler taraf ndan uyar lan konak h ü crelerinin (makrofaj) salg lad ğ sitokinler yol a ç maktad r.Bakteriyal yap lar Gram negatif bakteriler • LPS (Lipid A) – Gram pozitif bakteriler • Peptidoglikan – Teikoik asid –Patogenez Sepsise bakterilere ait de ğ i ş ik maddeler taraf ndan uyar lan konak h ü crelerinin (makrofaj) salg lad ğ sitokinler yol a ç maktad r.Bakteriyal yap lar Gram negatif bakteriler • LPS (Lipid A) – Gram pozitif bakteriler • Peptidoglikan – Teikoik asid – S ü perantijenler – Pirojenik ekzotoksin • T Ş ST-1 •LPS + LBP LPS-LPS CD14 Makrofaj TNF IL-1 IL-6 IL-8 PAF Koag ü lasyon PG & LK Komplement ARDS D İ K Endotel zarar MODS NOTNF, IL-1, IFN, LT, IL-2, IL-8, IL- 12, IL-18, LTB4, PAF, Kininler,NO, GM- CSF,MIF IL-1ra, sTNFR, sIL-1R, TGF, IL- 4,6, IL-10, IL-11, IL-13, PGE, G- CSF, antioksidanlar Pro-inflamatuvar Anti-inflamatuvarSepsiste mediat ö rler Trombosit agregasyonu, n ö trofil adezyonu, kapiler s z nt , miyokard kontraktilitesinde azalma LT, Tromboxan Hipotansiyon Endorfinler N ö trofil kemotaksisi, agregasyonu, kapiler s z nt Komplement Koag ü lasyon, fibrinoliz FXII, TF, FX Hipotansiyon, Kapiler s zma, Miyokard kontraktilitesinde azalma, KC-akut faz proteinlerinin sentezi, L ö kosit kemotaksisi IL-2,4,6,8 Ate ş , Endoteliyal prokoag ü lan aktivite, Endotel h ü creleri ve l ö kositlerde artm ş adezyon IL-1 Sepsis sendromu, N ö trofil, lenfosit ve monosit aktivasyonu TNFSepsiste mediat ö rler Hipotansiyon NO VK ( Ö zellikle b ö breklerde) Endotelin 1 Miyokard kontraktilitesinde azalma Miyokard Depresan Fakt ö r Endotel h ü cre zarar , kapiler s z nt , Fagosit ü r ü nleri Hipotansiyon, kapiler s z nt , trombosit agregasyonu, l ö kosit aktivasyonu, miyokard kontraktilitesinde azalma PAF Hipotansiyon, kapiler s z nt Bradikinin Hipotansiyon, endotele n ö trofil adezyonu, ate ş , kas a ğr lar , kas proteolizi Prostaglandinler (E2 ve I2)Ciddi Sepsis 1.FAZ VD • Sistemik damar direnci ? – Nab z h z ? – Kardiak output ? – SICAK Ş OK 2.FAZ • Hiperdinamik faz • İ nflamatuvar • mediat ö rlere ba ğl Kapiler s z nt – IV vol ü m ? – Kan bas nc ? – Kardiak output ? – SO Ğ UK Ş OK Ç O Ğ UL ORGAN YETERS İ ZL İĞ İKL İ N İ K PR İ MER Ate ş • Titreme • Hiperventilasyon • Hipotermi • Deri lezyonlar • Bilin ç de ği ş iklikleri • KOMPL İ KASYONLAR Hipotansiyon • Kanamalar • Organ disfonksiyonu • Akci ğer: Siyanoz,asidoz ? B ö brek:Olig ü ri,an ü ri ? Karaci ğer: Sar l k ? Kalp : KKY ?A ğ r Sepsiste Tan Koydurucu olarak: Akut Organ Fonksiyon Bozuklu ğu Ta ş ikardi Hipotansiyon ? CVP ? PAOP Sar l k ? Enzimler ? Albumin ? PT Bilin ç sizlik Konf ü zyon Pisikoz Takipne PaO 2 <70 mm Hg SaO 2 <90% PaO 2 /FiO 2 ? 300 Olig ü ri An ü ri ? Kreatinin ? Trombositler ? PT/APTT ? Protein C ? D-dimerLaboratuvar Ö rneklerin mikrobiyolojik incelenmesi • Gram boyas – K ü lt ü r – Kan say m (L ö kositoz? L ö kopeni?) • Kan gazlar (Erken: Solunumsal alkaloz • Ge ç : Laktik asidoz) Ü re, kreatinin ve KCFT • İ drar tetkiki • CRP • D İ K: PZ, aPtt, TT, FDP, d-dimer … • Radyolojik incelemeler •Tedavi Antimikrobiyal tedavi • Destek tedavisi • Yeni tedavi yakla ş mlar •ANT İ M İ KROB İ YAL TEDAV İ SE Ç İ MDE Ö NEML İ NOKTALAR Altta yatan hastal k • Nozokomiyal veya toplumdan edinilme • Enfeksiyon kayna ğ • Etken mikroorganizmalar • Mikroorganizmalar n diren ç paternleri • Antimikrobiyallerin farmakolojisi ve yan • etkileri Antibiyotik tedavisi Ciddi sepsiste IV antibiyotik tedavisi • uygun k ü lt ü rler elde edildikten sonra ~ 1 saat i ç inde ba ş lat lmal d r. Crit Care Med, 2004Antibiyotik tedavisi Ba ş lang ç empirik antimikrobiyal tedavi • olas etkenlere kar ş etkin olan ve enfeksiyon oda ğ na penetre olabilecek 1 veya 2 ila ç i ç ermelidir. Toplum ve hastanedeki bakterilerin duyarl l k kal plar rehber al narak se ç im yap lmal d r. Crit Care Med, 2004Etken biliniyorsa kombinasyon tedavisi monoterapiye ü st ü n de ğildir.Antibiyotik tedavisi Antibiyotik rejimleri 48-72 saatte bir • mikrobiyolojik ve klinik bilgiler temelinde de ğerlendirilmelidir. Diren ç geli ş imini ö nlemek i ç in – Toksisiteyi azaltmak i ç in – Maliyeti azaltmak i ç in – Crit Care Med, 2004Antibiyotik tedavisi Klinik tabloyu a ç klayacak enfeksiyon • d ş bir neden bulunursa antimikrobiyal tedavi derhal kesilmelidir. Crit Care Med, 2004 Empirik Tedavi Erken tedavi • Geni ş spektrum • Bakterisidal antibiyotik • İ ntraven ö z kullan m • Yeterli doz • İ yi doku penetrasyonu • Bodi M, et al. CMI 2001;7:32-33. Sandiumenge A, et al. Intensive Care Med 2003;29:876-883.Kaynak kontrolu Divertik ü lit i ç in sigmoid rezeksiyonu • Gangren ö z kolesistit i ç in kolesistektomi • Klostridial myonekroz i ç in amputasyon • Son kontrol Enfekte vask ü ler kateter • Ü riner kateter • Kolonize endotrakeal t ü p • Enfekte R İ A • Ayg t alma Nekrotizan fassiit • Enfekte nekrotik pankreatit • İ ntestinal infarkt • Mediastinit • Debritman Kar n-i ç i apseler • Torasik ampiyem • Septik artrit • Pyelonefrit, kolanjit • DrenajDestek tedavi S v replasman • Sempatomimetik aminler • Kortikosteroidler • Antikoag ü lasyon • YB Ü deste ğ i •S v ve sempatomimetiklerle bir saat i ç inde d ü zeltilemeyen hipotansiyon ve / veya bozulmu ş oksijenasyon (PaO 2 < 60 mmHg) varl ğ nda hastan n takip yeri : YB ÜYENY TEDAVY YÖNTEMLERY YENY TEDAVY YÖNTEMLERY Endotoksin ve di?er bakteri ürünleri • Sekonder inflamatuvar mediatörlerin salymy • Koagülasyon aktivasyonu • Komplement sisteminin aktivasyonu Hipotansiyon Doku zarary Konak hücre aktivasyonunu önleme Sekonder mediatörlerin inhibisyonu Organ zararyny synyrlama +ARA?TIRMACI YIL YLAÇ MORTALYTE (%) Kontrol Grubu Çaly?ma Grubu Fisher et al. 1994 IL-1reseptör antagonisti % 34 % 30 Opal et al. 1997 IL-1reseptör antagonisti % 36 % 34 Rodell et al. 1995 Anti-bradikinin % 29 % 37 Fein et al. 1997 Anti-bradikinin % 41 % 40 Dhainaut et al. 1994 Anti-PAF % 51 % 42 Dhainaut et al. 1995 Anti-PAF % 49 % 47 Abraham et al. 1995 Anti-TNF % 33 % 30 Cohen et al. 1996 Anti-TNF % 40 % 37 Fisher et al. 1996 Soluble TNF reseptörleri % 30 % 45 Bernard et al. 1997 Anti-Prostaglandin % 40 % 37 TÜM ÇALIªMALAR % 39 % 36 *Zeni'den de?i?tirilerek alynmy?tyr. Yeni tedavi yakla ş mlar ?Antiendotoksin tedavi • Kor epitoplar na ve Lipid A ’ ya Kar ş Poliklonal Antikorlar: J5 – Kor epitoplar na ve Lipid A ’ ya Kar ş Monoklonal Antikorlar: J5 ve HA- – 1A Antisitokin tedavi • Anti-TNF antikorlar – IL-1 resept ö r antagonistleri – N ö trofillere y ö nelik tedavi yakla ş mlar • Monoklonal l ö kosit adezyon kompleks (CD11\18) antikorlar – Gran ü losit Koloni Stim ü le Edici Fakt ö r (G-CSF) – Nitrik Oksit molek ü l ü ne y ö nelik tedavi yakla ş mlar • NO sentez inhibit ö rleri – YEN İ TEDAV İ YÖNTEMLER İ SEPS İ S VE SEPT İ K Ş OKTA Y Ü KSEK DOZ GLUKORT İ KO İ DLER İ LE YAPILAN Ç ALI Ş MALAR ARA Ş TIRICI YIL İ LA Ç K Ç Luce et al. 1988 MPD % 54 % 58 Ç al.grubu 1987 MPD % 22 % 21 Bone et al. 1987 MPD % 25 % 34 Sprung et al. 1984 MPD ; DXM % 69 % 76 Klastersky 1971 Betametazon % 56 % 52 T Ü M Ç ALI Ş MALAR % 35 % 39 ETK İ S İ Z , KULLANILMAMALIAktif Protein C Rekombinant Human Aktif Protein C (rhAPC-drotrecogin • alfa) Etkinli ği ispatlanm ş ilk anti-inflamatuvar • Ö l ü m riskini %6 azaltm ş t r • FVa ve FVIIIa ’ y inaktive ederek trombin olu ş umunu • ö nler Protein C ’ nin ayr ca anti-inflamatuvar ö zellikleri de • vard r. Sitokin ü retimini ve h ü cre adezyonunun bloke eder • Ciddi sepsis ve MODS ’ da kullan lmal (FDA ö nerisi) • Major yan etki kanamad r. • Maliyet :10.000 USD • SONU Ç Sepsis sendromundaki patogenezi • anlamam zdaki art ş a kar ş n ilave tedaviler mortaliteyi d ü zeltmemi ş tir. En ak lc tedavi yakla ş m erken ak lc • antibiyotik kullan m ve destek tedavisidir. Endikasyon koyuldu ğunda AC İ LEN “Yo ğun • Bak m Ü nitesi” nde takibe al nmal d r.