1 - İç Hastalıkları Sistemik Lupus Eritematoz Sistemik Lupus Eritematoz Dr. Bülent Tokgöz SLE Nasıl Bir Hastalık? • Kronik • İnflamatuar • Birçok sistem veya organı etkileyen • Sebebi bilinmeyen • Remisyon ve alevlenmelerle seyreden • İmmünolojik bozukluklarla birlikte SLE • Etkilenen bölgeler: – Deri – Eklemler – Böbrekler – Akciğerler – Sinir sistemi – Seröz membranlar – Diğer organlar, vücudun her yeri… • Otoimmünite – Lupus’ta yaygın bir otoimmünite var • Genetik Faktörler – Monozigotik ikizlerde %25 konkordans – Lupus hastalarının sağlıklı akrabalarında da otoantikorlar tespit edilebilmekte • Diğer Etkenler – Bazı ilaçlara bağlı gelişebilir (hidralazin, prokainamid) Etiyoloji Lupus’ta Otoimmünite • Otoantikorlar • Lenfosit Bozuklukları: – Poliklonal B lenfosit hiperaktivasyonu – T lenfosit otoregülasyonunda bozukluklar Lupus’ta Otoimmünite Hedef Neresi? • Hedef hücre çekirdeği... • Nükleer komponentler hedef alınır : – Nükleus (çekirdek) ökaryot hücrelerde bulunur. – Nükleus’ta kromozomlar bulunur: • Kromozomlar genetik bilgiyi içerir. Nucleic acids are complex molecules produced by living cells and are essential to all living organisms. These acids govern the body’s development and specific characteristics by providing hereditary information and triggering the production of proteins within the body. This computer-generated model shows two strands of deoxyribonucleic acid (DNA) and the double-helical structure typical of this class of nucleic acids. DNA Strands Lupus’ta Otoimmünite Otoantikorlar • Otoantikorlar, hücre içi transkripsiyon ve translasyon mekanizmasını hedef alır. • Ana hedefler: – Nükleozomlar (DNA-histon) – Kromatinin kendi antijenik proteinleri: • Küçük nükleer ribonükleoproteinler (snRNP) • Küçük sitoplazmik ribonükleoproteinler (scRNP) Lupus’ta Otoimmünite Lenfosit Bozuklukları • Olasılıklar: – Poliklonal B lenfosit hiperaktivasyonu – T lenfosit otoregülasyonunda bozukluklar • Hipotezler: – Otoreaktif T lenfositler timik delesyondan kurtulmuş fakat supresyon altında olabilir. – T lenfositler self-antijenlerden birini (mesela histon kökenli bir peptid) immün sisteme sunabilir ve böylece otoantikor sentezi başlayabilir: • “Antijen Benzerliği” olabilir: Viral veya bakteriyel peptidler nativ antijenlere çok benzer dizilimde olup otoantikor sentezine yol açabilir. – Nonspesifik poliklonal B lenfosit stimülasyonu (Süperantijenlere bağlı olarak): • B lenfosit repertuarında bulunan patojenik otoantikorların supresyonunda zaaf ortaya çıkar. SLE Tanı Nasıl Konur? 1. Klinik özellikler 2. Destekleyici laboratuar bulguları • Nonspesifik semptomlar: ateş, halsizlik, kilo kaybı veya anemi • Fotosensitif deri döküntüsü • Artralji veya artrit • Raynaud fenomeni • Serözit (plörit, perikardit, peritonit) • Nefritik veya nefrotik sendrom • Nörolojik bulgular (konvülzyon veya psikoz) • Alopesi • Filebit • Rekürren abortus • Seyrek durumlar: – Purpura, ciltte kolay morarma, diffüz lenfadenopati, hepatosplenomegali, periferik nöropati, endokardit, miyokardit, interstisyel pnömönit, aseptik menenjit… SLE Klinik Özellikler • Tam kan sayımı • Serum kreatinin • Serum albümin • Sifiliz testi • İdrar muayenesi • Otoantikorlar – Anti nükleer antikorlar (ANA) – Anti-fosfolipid antikorlar (AFA) – Anti-dsDNA – Anti Smith (Sm) antikorlar • Kompleman düzeyleri • Radyoloji (gerektiğinde yapılmalıdır) – X-ray (eklem ağrısıyla gelen hastada eklem grafisi) – USG (böbrek boyutlarını araştırmak için) – BT (karın ağrısı varlığında pankreatiti araştırmak için) – MR (fokal nörolojik defisit veya kognitif disfonksiyon) SLE Laboratuar Bulguları SLE Kriterleri - ACR 1982 / 1987 1. Malar döküntü 2. Diskoid döküntü 3. Fotosensivite 4. Oral ülserler 5. Artrit 6. Serozit 7. Böbrek tutulumu 8. Nörolojik bozukluk 9. Hematolojik bozukluk 10. İmmünolojik bozukluk 11. ANA SLE Kriterleri - ACR 1982 / 1987 1. Malar döküntü (kelebek şeklinde döküntü) Yanaklarda düz veya kabarık sabit eritem. Nazolabial oluklar korunmuştur. 2. Diskoid döküntü Keratotik skarlar ve folliküler tıkaçlar içerebilen deriden kabarık eritemli plaklar. 3. Fotosensitivite Güneş ışığına reaksiyon olarak gelişen döküntü. 4. Oral ülserler Oral veya nazofarengeal bölgede genellikle ağrısız ülserler. 5. Artrit Periferik eklem tutulumu. 2 veya daha fazla eklemde nonerozif artrit. Hassasiyet, şişlik veya efüzyonla birlikte. 6. Serozit Plörit VEYA perikardit: Plörit: Plöretik ağrı anamnezi veya frotman duyulması veya plevral effüzyon izlenmesi. Perikardit: Frotman ile veya EKG/EKO bulgularıyla kendini belli eder. 7. Böbrek tutulumu Proteinüri: Persiste eden ve günde 0.5 gramı aşan proteinüri VEYA Hücre içeren slendirler: Eritrosit, hemoglobin, granüler veya mikst slendirler. 8. Nörolojik bozukluk Konvülzyonlar veya psikoz. 9. Hematolojik bozukluk Hemolitik anemi (retikülositoz ile birlikte) VEYA Lökopeni (<4000/mm3) VEYA Lenfopeni (1500/mm3) VEYA Trombositopeni (100000/mm3) 10. İmmünolojik bozukluk Pozitif AFA VEYA Pozitif Anti-DNA VEYA Pozitif Anti-Sm VEYA Yalancı pozitif sifiliz testi (VDRL pozitif / TPHA negatif, 6 hafta süreyle). 11. ANA Antinükleer antikor titresinin yüksek bulunması (ilaca bağlı lupus’a yol açabilecek ilaçlar kullanılmadıkça). Malar Döküntü • Yanaklarda düz veya kabarık sabit eritem. • Nazolabial oluklar korunmuştur. • ‘Kelebek’ şeklinde olabilir. Diskoid Döküntü • Keratotik skarlar ve folliküler tıkaçlar içerebilen deriden kabarık eritemli plaklar. Fotosensitivite • Güneş ışığına reaksiyon olarak döküntü gelişmesi. • Lupus nefritiyle birlikteliği yüksektir. Oral Ülserler • Oral veya nazofarengeal bölgede genellikle ağrısız ülserler • %10 hastada ilk başvuru şikayetidir. Artrit • Periferik eklem tutulumu. • 2 veya daha fazla eklemde nonerozif artrit. • Hassasiyet, şişlik veya efüzyonla birlikte. Serözit • Hastaların %40’ını etkiler. • Genellikle ağrılıdır. • Plörit VEYA perikardit: – Plörit: Plöretik ağrı anamnezi veya frotman duyulması veya plevral effüzyon izlenmesi. – Perikardit: Frotman ile veya EKG/EKO bulgularıyla kendini belli eder. SLE Böbrek Tutulumu • Lupus nefritinde erken tanı çok önemli • Böbrek tutulumu - erken işaretler: – İdrarın köpürmesi – Kahverengi veya kırmızı idrar – Noktüri – Hipertansiyon – Ödem • Böbrek tutulumu - bulgular: – Persistan proteinüri (>0.5 gr/gün) – İdrar mikroskopisinde patolojik slendirler (eritrosit, hemoglobin, granüler, tübüler veya mikst) SLE Böbrek Tutulumu • Lupus nefritinde erken tanı çok önemlidir • Böbrek tutulumunun erken işaretleri: – İdrarın köpürmesi – Kahverengi veya kırmızı idrar – Noktüri – Hipertansiyon – Ödem Lupus Nefriti Histopatolojik Sınıflandırma Sınıf Özellikler Class I Minimal mezangiyal lupus nefriti İdrar normal ya da mikroskopik hematüri var Class II Mezangiyal proliferatif lupus nefriti Mikroskopik hematüri ve/veya hafif proteinüri Class III Fokal proliferatif lupus nefriti Nefritik idrar sedimenti ve subnefrotik proteinüri Class IV Diffüz proliferatif lupus nefriti Nefritik ve/veya nefrotik sendrom, hipertansiyon, azotemi Class V Membranöz lupus nefriti Nefrotik sendrom Class VI Sklerozan hastalık Hipertansiyon ve böbrek yetmezliği Nörolojik Bozukluk • Konvülzyonlar veya psikoz. • Persistan başağrısı • Huy ve davranış değişiklikleri • Çocuklarda korea görülebilir • Kraniyal sinir felci görülebilir Hematolojik Bozukluk • Sitopeniler: – Anemi genellikle orta derecededir. • Anti-eritrosit antikorlar nadiren tespit edilebilir (Coombs testi +) – Lökopeni anti-lökosit antikorlara bağlıdır. – Trombositopeni • Antiplatelet antikorlara bağlıdır. • Ayrıca hızlanmış trombosit kullanımına da bağlı olabilir. • Bazı hastalar purpura ile başvurur: – Vaskülite değil trombositopeniye bağlıdır. • Tromboz varlığında AFA ve diğer prokoagülan bozukluklar araştırılmalıdır. – Unilateral veya bilateral renal ven trombozu • Lupus membranöz nefropatisi’nde sık görülür (WHO class V). • Lupus ve trombotik mikroanjiyopatinin karışımı gibi olan durumlarda ABY gelişebilir. İmmünolojik Bozukluk • Pozitif AFA VEYA • Pozitif Anti-DNA VEYA • Pozitif Anti-Sm VEYA • Yalancı pozitif sifiliz testi – VDRL pozitif / TPHA negatif, 6 hafta süreyle Antinükleer Antikorlar • Anti - dsDNA • Anti - ssDNA • Anti - Histon • Anti - Nükleoprotein • Anti - Sm • Anti - RNP • Anti - Ro (SS-A) • Anti - La (SS-B) • Anti - ribozomal P protein • Anti - RA33 LE Hücresi SLE Diğer Bulgular • Alopesi • Raynaud fenomeni • Endokardit: – Libman Sacks endokarditi AFA varlığıyla ilişkilidir. • Akciğer tutulumu – Pulmoner HT. • Multipl pulmoner embolilere bağlıdır ve AFA ile ilişkidir. • Raynaud fenomeniyle birlikteliği yüksektir ve bu durumda benzer vazospastik olaylar pulmoner damarlarda gelişmektedir. – Kronik fibrotik alveolit • Splenomegali ve lenfadenopati SLE Araştırırken 10 Soru? 1. Artrit • 3 ayı aşan süreyle bir eklem iltihabı ya da romatizma olarak adlandırılan bir rahatsızlık yaşadınız mı? 2. Raynaud fenomeni • Soğuk havada el parmaklarınızın soluklaştığı, ardından uyuştuğu ve rahatsızlık verdiği oluyor mu? 3. Oral aft • Ağzınızda 2 haftadan uzun süren yaralar çıktığını hatırlıyor musunuz? 4. Hematolojik anormallikler • Kan elemanlarınızdan herhangi birinin normalden düşük tespit edildiği oldu mu? (anemi, lökopeni, trombositopeni) 5. Malar döküntü • Hiç yanaklarınızda göze çarpan döküntü oldu mu? (1 ayı aşan süreyle) 6. Fotosensitivite • Güneş sonrası cildiniz soyulur mu? (güneş yanığı hariç) 7. Plörezi • Birkaç gün süreyle nefesinizi derinleştirmekte güçlük yaşadığınız bir dönem oldu mu? 8. Proteinüri • İdrarınızda protein tespit edildiği oldu mu? 9. Alopesi • Hızla saçlarınızın döküldüğü bir dönem yaşadınız mı? 10. Nörolojik bulgular • Bir havale, epilepsi nöbeti ya da konvülzyon atağı yaşadınız mı? SLE Araştırırken 10 Soru? • 3 veya daha fazla işaret varsa SLE şüphesi vardır ve ANA testi yapılmalıdır. • Vücut sıvılarında LE hücresine rastlanabilir. Ayırıcı Tanı • ACR kriterlerinden en az dördünün varlığında SLE tanısı konur. • Lupus ile karışabilecek durumlar: – Romatizmal ateş – Mikst konnektif doku hastalığı – Romatoid artrit – Henoch Schönlein purpurası SLE Tedavi • Hastalık aktivitesi ve şiddeti tedavi şeklini belirler. • Hastalık aktivitesi FM ve laboratuar bulgularıyla değerlendirebilir: – Aktif SLE’nin belirteçleri (özellikle Lupus nefriti): • Anti-dsDNA düzeyinde yükselme, • Kompleman düzeylerinde azalma (özellikle CH50, C3, C4) • Kompleman parçacıklarının düzeyinde artma – Serum kompleman C1q düzeylerinin sürekli düşük olması proliferatif glomerülonefritin devam ettiğini gösterir. – Artmış ESH ve CRP düzeyi SLE Tedavi • Amaçlar: – Önleyici tedbirler – İnflamasyonun durdurulması – Organ tutulumunun önlenmesi – Semptomların giderilmesi SLE Tedavi • Önleyici tedbirler – Güneş ışınlarından korunma: • 10.00-16.00 saatleri altında güneş altında kalmamalı. • Yüksek koruma faktörlü güneş kremleri önerilebilir. – Fiziksel aktivite • ağır egzersizden kaçınmalı • önerilen egzersizler: yürüme, yüzme – Sigaranın bırakılması – Diyet: Aşağıdaki durumlar gelişmedikçe özel bir diyet önerilmez • Böbrek hastalığı • Hipertansiyon • Erken ateroskleroz SLE Tedavi - İlaçlar • NSAİD: – Kas-iskelet sistemi şikayetlerinin giderilmesi – Hafif serozit • Antimalaryal ilaçlar : – Cilt bulgularının giderilmesi – NSAİD’lere cevap vermeyen kas-iskelet sistemi semptomlarının giderilmesi – Oküler toksisite açısından takip edilmelidir SLE Tedavi - İlaçlar • Sistemik glukokortikoidler: – Tek başlarına veya immünsüpresif ilaçlarla birlikte kullanılır. – Birçok belirti ve bulguyu hızla düzeltir. – Organ tutulumun olduğu olgularda kullanılmalıdır. – Tüm lupus nefriti olgularında uygulanır: • Yüksek doz oral kortikosteroid (60mg/gün) • ‘pulse’ metilprednizolon iv (0.5-1.0 g) – Bazı yan etkiler azalır (tipik yüz görünümü) – Bazı yan etkiler artar: » Santral venöz yolla verilirse kardiyak aritmiler, hatta kardiyak arrest gelişebilir » Akut HT » ‘Flushing’ – Uzamış steroid kullanımına bağlı yan etkiler: • İnfeksiyon • Osteoporoz, osteonekroz • Glukoz, lipid metabolizmasında bozulma • Hipertansiyon • Erken ateroskleroz • Hipotamaus-hipofiz-sürrenal aks supresyonu SLE Tedavi - İlaçlar • Sitotoksik ilaçlar: – Siklofosfamid • B hücrelerinin inhibitörüdür ve otoantikor resensentezini azaltır. • Şiddetli nefritte iv yüksek doz uygulanır • Yan etkileri: – Lökopeni – Gonadotoksisite – Mesane toksisitesi (hemorajik sistit) SLE Tedavi - İlaçlar • Azatiyoprin – Steroid dozunu azaltmak için kombinasyon tedavisinde – Siklofosfamidin kullanılmayacağı durumlarda • Mikofenolat Mofetil (MMF) • Klorambusil • Siklosporin • İV immünglobülin SLE Tedavi - İlaçlar • Diğer ilaçlar – Dapson – Thalidomid – Alfa-interferon – DHEA – Danazol • Plazmaferez SLE Prognozu Belirleyen Faktörler • Hasta sağkalımında düzelme elde edilmiştir: – 1950lerde 5 yıllık yaşam %50 – 1990larda 10 yıllık yaşam %90 • Kötü prognoz işaretleri: – Böbrek tutulumu (özellikle diffüz proliferatif glomerülonefrit) – Hipertansiyon – Erkek cinsiyet – Siyah ırk – AFA varlığı Soru - Cevap